Фламмегіс ліофіл. д/р-ну д/інф 100 мг фл. №1

Наявність в анамнезі реакцій підвищеної чутливості до інфліксимабу, до інших мишиних білків або до будь-яких допоміжних компонентів препарату.

Пацієнти з тяжкими інфекціями (туберкульоз, сепсис, абсцеси та опортуністичні інфекції), із серцевою недостатністю середнього та тяжкого ступеня тяжкості (NYHA III/IV).

Особливості щодо застосування

Побічні реакції на інфузію та гіперчутливість.

Під час застосування інфліксимабу спостерігалися гострі побічні реакції, пов’язані з інфузією, у тому числі анафілактичний шок, а також реакції гіперчутливості уповільненого типу (див. розділ «Побічна дія»).

Гострі побічні реакції на інфузію, у тому числі анафілактичні реакції, можуть розвинутися під час інфузії (протягом декількох секунд) або через декілька годин після інфузії. У разі виникнення гострої реакції на інфузію останню слід негайно припинити.

Засоби невідкладної допомоги, такі як адреналін, антигістамінні препарати, кортикостероїди та повітровід, мають бути безпосередньо доступними. Пацієнтам можна попередньо вводити деякі засоби, наприклад антигістамін, кортикостероїд та/або жаро понижуючі засоби, для запобігання появі слабких та короткочасних побічних ефектів.

В організмах пацієнтів можуть продукуватися антитіла до інфліксимабу, поява яких пов’язана із підвищеною частотою реакцій на інфузію. Невеликою частиною реакцій на інфузію були серйозні алергічні реакції. До того ж спостерігався зв’язок між виробленням антитіл до інфліксимабу та зменшеною тривалістю реакції. У разі одночасного введення імуномодуляторів була зафіксована зменшена частота появи антитіл проти інфліксимабу, а також частота реакцій на інфузію. Вплив одночасного лікування імуномодуляторами був більш вираженим для пацієнтів, які застосовувати епізодичне лікування, аніж для пацієнтів, які застосовували підтримуюче лікування. Ризик продукування зазначених антитіл є підвищеним для пацієнтів, які припиняють застосування імунодепресантів до або під час лікування інфліксимабом. Антитіла до інфліксимабуне завжди можна виявити у зразках сироватки. У разі виникнення серйозних реакцій слід застосовувати симптоматичне лікування і припинити інфузії препарату Фламмегіс^® (див. розділ «Побічна дія»).

У клінічних дослідженнях спостерігалися реакції гіперчутливості уповільненого типу. Наявні дані свідчать про підвищення ризику розвитку реакції гіперчутливості уповільненого типу у разі подовження проміжку між інфузіями препарату Фламмегіс^®. Пацієнтам слід рекомендувати негайно звертатися до лікаря за консультацією у разі виникнення у них будь-якої відстроченої небажаної реакції (див. розділ «Побічна дія»). У разі відновлення курсу лікування після тривалого проміжку слід ретельно контролювати стан пацієнтів, звертаючи увагу на ознаки та симптоми гіперчутливості уповільненого типу.

Інфекції

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів з метою виявлення інфекцій, у тому числі туберкульозу, до, протягом і після лікування інфліксимабом. Оскільки виведення інфліксимабу може тривати до шести місяців, контроль слід продовжувати протягом цього періоду. Лікування препаратом Фламмегіс^® не слід продовжувати у разі розвитку у пацієнта серйозної реакції або сепсису.

Слід із обережністю зважувати доцільність застосування препарату Фламмегіс^®, у тому числі одночасне використання імунодепресантів, для лікування пацієнтів із хронічними інфекціями або рецидивами інфекцій в історії хвороби. Пацієнтам слід порекомендувати уникати впливу потенційних факторів ризику розвитку інфекцій, наскільки це можливо.

Фактор некрозу пухлин альфа (TNFα) опосередковує запалення та модулює клітинні імунні реакції. Експериментальні дані свідчать про те, що TNFα має велике значення для виведення внутрішньоклітинних інфекцій з організму. Клінічний досвід вказує на те, що захист організму хазяїна від інфекції виявляється порушеним у деяких пацієнтів, які застосовували інфліксимаб.

Слід відзначити, що пригнічення TNFα здатне маскувати симптоми інфекції, такі як лихоманка. Розпізнавання атипових клінічних проявів серйозних інфекцій та типових клінічних проявів рідкісних та незвичайних інфекцій на ранніх етапах має критичне значення для мінімізації затримок у діагностиці та лікуванні. Пацієнти, які застосовують блокатори TNF, є більш чутливими до серйозних інфекцій.

У пацієнтів, які використовували інфліксимаб, спостерігалися туберкульоз, бактеріальні інфекції, у тому числі сепсис та пневмонія, інвазивні грибкові, вірусні інфекції, а також інші інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами. Деякі з цих інфекцій мали летальні наслідки; найбільш часто зареєстрованими інфекціями, спричиненими умовно-патогенними мікроорганізмами, з частотою летальних наслідків >5 % були пневмоцитоз, кандидоз, лістеріоз та аспергільоз.

Слід ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких виникає нове інфекційне захворювання під час лікування препаратом Фламмегіс^®, та проводити їх повне діагностичне обстеження. Застосування препарату Фламмегіс^® слід припинити у разі розвитку у пацієнта нової серйозної реакції або сепсису, а також розпочати належний курс лікування антимікробними або антигрибковими засобами до досягнення контролю над інфекцією.

Туберкульоз

Надходили повідомлення про випадки активного туберкульозу у пацієнтів, які застосовували інфліксимаб. Слід відзначити, що у більшості цих випадків туберкульоз був позалегеневим і мав ознаки локалізованого або розсіяного ураження.

До початку лікування препаратом Фламмегіс^® необхідно перевіряти усіх пацієнтів на наявність активного та неактивного («латентного») туберкульозу. Ця перевірка передбачає детальний аналіз історії хвороби пацієнтів із визначенням наявності захворювання на туберкульоз або можливих попередніх контактів із хворими на туберкульоз, а також застосування імунодепресантів у минулому або у теперішньому. Усім пацієнтам необхідно проводити відповідні відбірні аналізи, зокрема шкірну туберкулінову пробу та рентгенівське дослідження грудної клітки (можуть застосовуватися місцеві рекомендації). Бажано реєструвати проведення цих аналізів у картці пацієнта. Нагадуємо лікарям про ризик хибно-негативних результатів шкірної туберкулінової проби, особливо у тяжкохворих пацієнтів або пацієнтів із послабленим імунітетом.

У разі діагностики активного туберкульозу лікування препаратом Фламмегіс^® не слід розпочинати (див. розділ «Протипоказання»).

Якщо існує підозра на наявність латентного туберкульозу, слід проконсультуватися із спеціалістом, який має досвід у лікуванні туберкульозу. В описаних нижче ситуаціях баланс переваг/ризиків лікування препаратом Фламмегіс^® слід дуже ретельно зважувати.

У разі діагностики неактивного («латентного») туберкульозу необхідно розпочати лікування латентного туберкульозу протитуберкульозними засобами до початку лікування препаратом Фламмегіс^® згідно з місцевими рекомендаціями.

У пацієнтів з численними або значними факторами ризику розвитку туберкульозу та негативним результатом тесту на латентний туберкульоз слід зважити доцільність застосування протитуберкульозної терапії до початку введення інфліксимабу. Застосування протитуберкульозної терапії також слід розглянути до початку введення препарату Фламмегіс^® пацієнтам з наявністю латентного або активного туберкульозу у минулому, для яких неможливо підтвердити проведення адекватного курсу лікування.

Усіх пацієнтів слід поінформувати про необхідність звертатися за консультацією лікаря у разі появи ознак/симптомів, що вказують на туберкульоз (наприклад, персистуючий кашель, виснаження/втрата ваги, субфебрильна температура), які виявляються під час або після лікування препаратом Фламмегіс^®.

Інвазивні грибкові інфекції

У пацієнтів, які застосовують препарат Фламмегіс^®, із ознаками тяжкого системного захворювання слід підозрювати наявність інвазивного грибкового захворювання, такого як аспергільоз, кандидоз, пневмоцитоз, гістоплазмоз, кокцидіоідомікоз або бластомікоз, і на ранніх стадіях аналізу стану цих пацієнтів необхідно консультуватися з лікарем, що має досвід у діагностиці та лікуванні інвазивних грибкових інфекцій. Інвазивні грибкові інфекції можуть мати форму скоріше розсіяної, аніж локалізованої хвороби, причому результати аналізів антигенів та антитіл можуть бути негативними у деяких пацієнтів із активною інфекцією. Слід розглянути доцільність застосування відповідної емпіричної протигрибкової терапії під час проведення точної діагностики; при цьому необхідно брати до уваги як ризик тяжкої грибкової інфекції, так і ризики протигрибкового лікування.

Для пацієнтів, які проживають або подорожують у регіони, де інвазивні грибкові інфекції, такі як гістоплазмоз, кокцидіоідомікоз або бластомікоз, є ендемічними, слід ретельно зважити переваги та ризики лікування препаратом Фламмегіс^® до початку курсу лікування інфліксимабом.

Хвороба Крона із утворенням фістул

Пацієнти, які страждають на хворобу Крона з активними гнійними фістулами, не повинні розпочинати лікування препаратом Фламмегіс^® до видалення джерела можливої інфекції, особливо абсцесу.

Реактивація гепатиту B (HBV)

Реактивація гепатиту B спостерігалася у пацієнтів, що є хронічними носіями цього вірусу, які одержували лікування TNF-антагоністом, у тому числі інфліксимабом. Деякі з цих випадків мали летальні наслідки.

До початку лікування препаратом Фламмегіс^® пацієнти мають пройти аналіз на наявність інфекції HBV. Пацієнтам, результат аналізу яких виявиться позитивним на інфекцію HBV, рекомендована консультація із лікарем, що має досвід лікування гепатиту В.

Носіям HBV, які потребують лікування інфліксимабом, необхідний ретельний контроль ознак та симптомів активної інфекції HBV протягом курсу лікування та декількох місяців після завершення курсу лікування. Надійні дані лікування пацієнтів, що є носіями HBV, противірусними засобами у поєднанні із TNF-антагоністами з метою профілактики реактивації HBV відсутні. Якщо у пацієнта спостерігається реактивація HBV, застосування препарату Фламмегіс^® слід припинити і розпочати відповідне підтримуюче лікування.

Розлади гепатобіліарної системи

Під час післяреєстраційного застосування інфліксимабу спостерігалися дуже рідкісні випадки жовтяниці та неінфекційного гепатиту, деякі з яких мали риси аутоімунного гепатиту. Були зафіксовані окремі випадки печінкової недостатності, що вимагали трансплантації печінки або мали летальні наслідки. Стан пацієнтів з симптомами або ознаками дисфункції печінки необхідно оцінювати з метою визначення ознак ушкодження печінки. У разі появи жовтяниці та/або підвищення рівнів АЛТ (аналінамінотрансферази) у ≥ 5 разів порівняно з нормою слід припинити лікування препаратом Фламмегіс^® та провести ретельне дослідження цієї аномалії.

Одночасне застосування інгібіторів TNFα та анакінри

У клінічних дослідженнях із одночасним застосуванням анакінри та іншого блокатора TNFα – етанерсепту – спостерігалися серйозні прояви інфекційних захворювань та нейтропенія, а будь-які додаткові клінічні переваги порівняно із застосуванням лише етанерсепту були відсутні. Враховуючи природу небажаних явищ, які спостерігалися при застосуванні комбінації етанерсепту та анакінри, подібна токсичність може бути спричинена також застосуванням поєднання анакінри та інших блокаторів TNFα. Таким чином, поєднання інфліксимабу та анакінри не рекомендується.

Одночасне застосування інгібіторів TNFα та абатасепту

У клінічних дослідженнях одночасне застосування антагоністів TNF та абатасепту було пов’язане із підвищеним ризиком інфекцій, у тому числі серйозних, порівняно із застосуванням виключно антагоністів TNF, без збільшення клінічних переваг. Поєднання інфліксимабу та абатасепту не рекомендується.

Перехід з одного біологічного засобу DMARD на інший

При переході з одного біологічного засобу на інший необхідно продовжувати контроль стану пацієнтів з метою виявлення ознак інфекції.

Вакцинації

Відсутні дані щодо реакції пацієнтів на вакцинацію живими вакцинами або вторинне поширення інфекції через живі вакцини у пацієнтів, які одержують лікування засобами анти-TNF. Рекомендується не застосовувати живі вакцини під час курсу лікування препаратом.

Аутоімунні процеси

Відносний дефіцит TNFα, спричинений лікуванням анти-TNF, може призвести до розвитку аутоімунного процесу.У разі появи у пацієнта симптомів, які можуть вказувати на вовчаковий синдром, після лікування інфліксимабом, а також наявності позитивних результатів аналізу на антитіла проти дволанцюгової ДНК, подальше лікування препаратом Фламмегіс^® не слід застосовувати.

Неврологічні захворювання

Застосування блокаторів TNF, у тому числі інфліксимабу, було пов’язане із випадками появи або загострення клінічних симптомів та/або радіологічних ознак демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи, у тому числі розсіяного склерозу, та периферійних демієлінізуючих захворювань, у тому числі синдрому Гійєна-Барре. Для пацієнтів, у яких попередньо існували або нещодавно з’явилися демієлінізуючізахворювання, слід ретельно зважити переваги і ризики застосування засобів анти-TNF до початку лікування препаратом Фламмегіс^®. У разі розвитку цих захворювань розглядають можливість припинення курсу лікування препаратом Фламмегіс^®.

Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні захворювання

У контрольованих клінічних дослідженнях блокаторів TNF спостерігалася підвищена кількість злоякісних новоутворень, у тому числі лімфом, серед пацієнтів, які застосовували блокатори TNF, порівняно з контрольною групою пацієнтів. Під час клінічних досліджень інфліксимабу за усіма ухваленими показаннями частота розвитку лімфом серед пацієнтів, які використовували інфліксимаб, була підвищеною порівняно із очікуваною частотою для популяції в цілому, проте власне поширеність лімфом була низькою. В ході післяреєстраційного застосування надходили повідомлення про випадки лейкемії у пацієнтів, які використовували антагоністи TNF. Для пацієнтів із ревматоїдним артритом та довгостроковим високоактивним запальним захворюванням існує підвищений фоновий ризик лімфом та лейкемій, що ускладнює оцінку ризиків.

Під час пошукового клінічного дослідження, в якому оцінювали застосування інфліксимабу для лікування пацієнтів із помірним або тяжким хронічним обструктивним захворюванням легенів (ХОЗЛ), серед пацієнтів, які застосовували інфліксимаб, спостерігалося більше випадків злоякісних новоутворень, ніж у контрольній групі пацієнтів. Усі пацієнти в минулому були запеклими курцями. Слід ретельно зважувати доцільність лікування для пацієнтів з підвищеним ризиком злоякісних новоутворень через схильність до активного куріння.

Виходячи з наявної на сьогоднішній день інформації, ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень у пацієнтів, які застосовують блокатори TNF, не може бути виключений. Слід із обережністю призначати лікування блокаторами TNF пацієнтам із наявністю злоякісних новоутворень у минулому та розглядати доцільність продовження лікування пацієнтів, у яких з’явилося зазначене новоутворення.

Слід також із обережністю призначати препарат пацієнтам, які страждають на псоріаз, а також пацієнтам, які в минулому застосовували лікування високими дозами імунодепресантів або тривале лікування псораленом у поєднанні із опроміненням УФ-променями довгохвильового спектра(PUVA).

Випадки появи злоякісних новоутворень, деякі з яких мали летальні наслідки, були зафіксовані серед дітей, підлітків та молодих дорослих осіб (віком до 22 років), які застосовували блокатори TNF (які розпочинали лікування у віці ≤ 18 років), у тому числі інфліксимаб, у післяреєстраційних умовах. Приблизно у половині випадків зазначені утворення були лімфомами. Інші випадки були представлені різними новоутвореннями і включали рідкісні злоякісні новоутворення, як правило, пов’язані із застосуванням імунодепресантів. Не можна виключити ризик розвитку злоякісних новоутворень у дітей та підлітків, які застосовують блокатори TNF.

У ході післяреєстраційного застосування препарату були зафіксовані рідкісні випадки Т-клітинної лімфоми печінки та селезінки у пацієнтів, які використовували блокатори TNF, у тому числі інфліксимаб. Цей рідкісний тип Т-клітинної лімфоми характеризується дуже агресивним ходом захворювання та, як правило, має летальні наслідки. Усі відповідні випадки, пов’язані із застосуванням інфліксимабу, спостерігалися у пацієнтів з хворобою Крона або виразковим колітом, причому більшість з них виникали у підлітків або молодих дорослих осіб чоловічої статі. Усі ці пацієнти застосовували лікування азатіоприном (AZA) або 6-меркаптопурином (6-MP) одночасно із інфліксимабом або безпосередньо перед курсом інфліксимабу. Слід ретельно зважити потенційний ризик застосування поєднання азатіоприну або 6-меркаптопурину із інфліксимабом. Не можна виключити ризик розвитку Т-клітинної лімфоми печінки та селезінки у пацієнтів, які застосовують препарат Фламмегіс^®.

Усі пацієнти з виразковим колітом, що мають підвищений ризик розвитку дисплазії або раку товстої кишки (наприклад, пацієнти із застарілим виразковим колітом або первинним склерозуючим холангітом), а також пацієнти з наявністю дисплазії або раку товстої кишки в історії хвороби, повинні проходити аналіз на дисплазію через регулярні проміжки часу до початку лікування та протягом ходу захворювання. Цей аналіз включає колоноскопію та ряд біопсій згідно з місцевими рекомендаціями. Виходячи з наявних на сьогоднішній день даних, невідомо, чи впливає лікування інфліксимабом на ризик розвитку дисплазії чи раку товстої кишки.

Оскільки можливість підвищення ризику розвитку раку у пацієнтів з нещодавно діагностованою дисплазією, які застосовують лікування інфліксимабом, не встановлена, ризики та переваги для окремих пацієнтів мають бути ретельно зважити, і необхідно розглядати можливість припинення лікування.

Серцева недостатність

Препарат Фламмегіс^® слід із обережністю застосовувати для лікування пацієнтів із слабкою серцевою недостатністю (клас I/II за класифікацією NYHA). Необхідний ретельний контроль стану пацієнтів; лікування препаратом Фламмегіс^® не слід продовжувати у разі появи у пацієнтів нових або загострення попередніх симптомів серцевої недостатності.

Гематологічні реакції

Серед пацієнтів, які використовують блокатори TNF, у тому числі інфліксимаб, спостерігалися випадки панцитопенії, лейкопенії, нейтропенії та тромбоцитопенії. Усім пацієнтам слід рекомендувати негайно звертатися по медичну допомогу у разі появи ознак та симптомів, які свідчать про дискразію крові, тобто стійкі патологічні зміни клітинного складу крові (наприклад, персистуюча пропасниця, поява синців, кровотечі, блідість). Для пацієнтів з підтвердженими значними гематологічними аномаліями слід зважити доцільність припинення лікування препаратом Фламмегіс^®.

Інші захворювання

Існує обмежений досвід безпеки застосування препарату інфліксимаб для лікування пацієнтів, які пройшли певні хірургічні процедури, у тому числі артропластику. У разі планування хірургічної процедури необхідно брати до уваги тривалий період напіввиведення інфліксимабу. Слід ретельно наглядати за станом пацієнтів, які використовують препарат Фламмегіс^® та потребують операції, реєструючи наявність інфекції, та вживати відповідних дій.

Відсутність реакції на лікування у пацієнтів із хворобою Крона може свідчити про наявність стійкої фіброзної стриктури, що може потребувати хірургічного лікування. Наявні дані свідчать про те, що інфліксимаб не погіршує стану пацієнтів з такими відхиленнями та не спричиняє стриктур.

Особливі популяції

Пацієнти похилого віку (≥65 років)

Поширеність серйозних інфекцій серед пацієнтів, які застосовували інфліксимаб, віком 65 років та старше була вищою, ніж для пацієнтів молодше 65-ти років. Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. У разі лікування пацієнтів похилого віку слід звертати особливу увагу на підвищений ризик інфекцій.

Дитяча популяція

Інфекції

У клінічних дослідженнях інфекції спостерігалися серед більшої частини популяції пацієнтів-дітей порівняно з дорослими пацієнтами.

Вакцинації

Рекомендується здійснення дітям-пацієнтам з хворобою Крона, якщо це можливо, усіх необхідних вакцинацій згідно з місцевою діючою нормативно-правовою базою щодо вакцинацій до початку лікування препаратом Фламмегіс^®.

Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні захворювання

Випадки появи злоякісних новоутворень, деякі з яких мали летальні наслідки, були зафіксовані серед дітей, підлітків та молодих дорослих осіб (віком до 22 років), які застосовували блокатори TNF (які розпочинали лікування у віці ≤ 18 років), у тому числі інфліксимаб, у післяреєстраційних умовах. Приблизно у половині випадків зазначені утворення були лімфомами. Інші випадки були представлені різними новоутвореннями і включали рідкісні злоякісні новоутворення, як правило, пов’язані із застосуванням імунодепресантів. Не можна виключити ризик розвитку злоякісних новоутворень у дітей та підлітків, які застосовують блокатори TNF.

У ході післяреєстраційного застосування препарату були зафіксовані рідкісні випадки Т-клітинної лімфоми печінки та селезінки у пацієнтів, які використовували блокатори TNF, у тому числі інфліксимаб. Цей рідкісний тип Т-клітинної лімфоми характеризується дуже агресивним ходом захворювання та, як правило, має летальні наслідки. Усі відповідні випадки, пов’язані із застосуванням інфліксимабу, спостерігалися у пацієнтів з хворобою Крона або виразковим колітом, причому більшість з них виникали у підлітків або молодих дорослих осіб чоловічої статі. Усі ці пацієнти застосовували лікування азатіоприном (AZA) або 6-меркаптопурином (6-MP) одночасно із інфліксимабом або безпосередньо перед курсом інфліксимабу. Слід ретельно зважити потенційний ризик застосування поєднання азатіоприну або 6-меркаптопурину із інфліксимабом. Не можна виключити ризик розвитку Т-клітинної лімфоми печінки та селезінки у пацієнтів, які застосовують препарат Фламмегіс^®.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводились.

У хворих на ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит та хворобу Крона одночасне застосування метотрексату та інших імуномодуляторів знижує утворення антитіл до інфліксимабу. Однак результати є непереконливими, оскільки кортикостероїди не чинять значущий клінічний вплив на фармакокінетику інфліксимабу.

Кортикостироїди не спричиняють клінічно значущого впливу на фармакокінетику інфліксимабу.

Комбінація Фламмегіс^® та анакінри або абатасепту не рекомендоване. Також не рекомендується супутнє застосування Фламмегіс^® та проведення вакцинацій живими вакцинами.

Несумісність

Комбіноване застосування Фламмегіс^® та анакінри або абатацепту не рекомендується. При проведенні інфузій змішувати розчин Фламмегіс^® з іншими препаратами не дозволяється.

Діти

Препарат застосовують дітям старше 6 років при хворобі Крона. Даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату дітям з іншою патологією недостатньо, тому у інших випадках застосування Флеммегісудітям не рекомендовано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортомі складною технікою не проводилось. Пацієнтам необхідно утримуватися від керування транспортом та іншими механізмами, якщо під час лікування Фламмегіс^® відчувають втому.

Лікування препаратом Фламмегіс^® має розпочинатися та проводитися під наглядом кваліфікованих лікарів, що мають досвід у діагностиці та лікуванні ревматоїдного артриту, запального захворювання кишечника, анкілозуючого спондиліту, псоріатичного артриту або псоріазу. Препарат Фламмегіс^® має вводитися внутрішньовенно.

Інфузії препарату Фламмегіс^® мають здійснюватися кваліфікованими медичними працівниками сфери охорони здоров’я, що володіють навиками виявлення будь-яких ускладненнь, пов’язаних з інфузією.

Протягом курсу препарату Фламмегіс^® необхідно оптимізувати дози інших препаратів, які застосовуються одночасно, наприклад кортикостероїдів та імунодепресантів.

Дорослі (віком від 18 років)

Ревматоїдний артрит

3 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії із застосуванням додаткових доз 3 мг/кг, які вводяться через 2 і 6 тижнів після першої інфузії, а також кожні 8 тижнів після цього.

Препарат Фламмегіс^® слід застосовувати у поєднанні із метотрексатом.

Наявні дані свідчать про те, що клінічна реакція у пацієнтів, як правило, досягається протягом 12-ти тижнів лікування. Якщо у пацієнта виявляється неналежна реакція або після закінчення зазначеного періоду реакція зникає, слід врахувати можливість поступового підвищення дози приблизно на 1,5 мг/кг до максимальної дози 7,5 мг/кг кожні 8 тижнів. Альтернативним шляхом, який доцільно розглянути, може бути введення 3 мг/кг кожні 4 тижні. Якщо досягнуто належної реакції, слід продовжувати застосування обраної дози чи частоти введення дози.

Доцільність продовження лікування має бути ретельно переглянута для пацієнтів з відсутніми ознаками терапевтичної користі протягом перших 12-ти тижнів лікування або після корекції дози.

Активна форма хвороби Крона середнього-тяжкого ступеню

5 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії із застосуванням додаткових інфузій у дозі 5 мг/кг через 2 тижні після першої інфузії. Якщо після введення 2-х доз реакція у пацієнта відсутня, не слід продовжувати лікування інфліксимабом. Наявні клінічні дані не свідчать про доцільність продовження застосування інфліксимабу пацієнтами з відсутньою терапевтичною відповіддю на лікування протягом 6-ти тижнів з моменту початкової інфузії.

У пацієнтів, що досягли належної реакції на лікування, альтернативними стратегіями продовження лікування є:

• Підтримуюча терапія: додаткові інфузії препарату у дозі 5 мг/кг через 6 тижнів після початкової інфузії з наступними інфузіями кожні 8 тижнів або
• Повторне введення: Інфузія 5 мг/кг у разі рецидиву ознак та симптомів захворювання (див. розділ «Повторне застосування»).

Не дивлячись на відсутність порівняльних даних, обмежені дані для пацієнтів, у яких було досягнуто початкову клінічну реакцію на дозу 5 мг/кг, але потім втрачено клінічну реакцію, свідчать про те, що у деяких пацієнтів терапевтичну відповідь може бути відновлено у разі підвищення дози. Доцільність продовження лікування слід зважено переглядати для пацієнтів з відсутніми ознаками терапевтичної користі після корекції дози.

Хвороба Крона в активній формі з утворенням фістул

5 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії із застосуванням додаткових інфузій у дозі 5 мг/кг через 2 і 6 тижнів після першої інфузії. Якщо після 3-х доз клінічна реакція у пацієнта відсутня, додаткове лікування інфліксимабом не слід застосовувати.

У пацієнтів, що досягли терапевтичної відповіді на лікування, альтернативними стратегіями продовження лікування є:

• Підтримуюча терапія: додаткові інфузії препарату у дозі 5 мг/кг через 8 тижнів або
• Повторне введення: інфузія 5 мг/кг у разі рецидиву ознак та симптомів захворювання, із наступним введенням 5 мг/кг кожні 8 тижнів (див. розділ «Повторне застосування»).

Не дивлячись на відсутність порівняльних даних, обмежені дані для пацієнтів, у яких було досягнуто початкову клінічну реакцію на дозу 5 мг/кг, але потім втрачено клінічну реакцію, свідчать про те, що у деяких пацієнтів терапевтичну відповідь може бути відновлено у разі підвищення дози. Доцільність продовження лікування слід зважено переглядати для пацієнтів з відсутніми ознаками терапевтичної користі після корекції дози.

Досвід повторного застосування препарату у пацієнтів з хворобою Крона у разі рецидиву ознак та симптомів захворювання є обмеженим, а порівняльні дані щодо переваг/ризиків альтернативних стратегій у разі продовження лікування відсутні.

Виразковий коліт

5 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії із застосуванням додаткових інфузій у дозі 5 мг/кг через 2 і 6 тижнів після першої інфузії, а потім кожні 8 тижнів.

Наявні дані свідчать про те, що клінічна реакція у пацієнтів, як правило, досягається протягом 14-ти тижнів лікування, тобто після 4-х доз. Доцільність продовження лікування має бути ретельно переглянута для пацієнтів з відсутніми ознаками терапевтичної користі протягом цього періоду.

Анкілозуючий спондиліт

5 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії із застосуванням додаткових інфузій у дозі 5 мг/кг через 2 і 6 тижнів після першої інфузії, а потім кожні 6-8 тижнів. Якщо через 6 тижнів (тобто після 3-х доз) реакція на лікування у пацієнта відсутня, не слід продовжувати лікування інфліксимабом.

Псоріатичний артрит

5 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії із застосуванням додаткових інфузій у дозі 5 мг/кг через 2 і 6 тижнів після першої інфузії, а потім кожні 8 тижнів.

Псоріаз

5 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії із застосуванням додаткових інфузій у дозі 5 мг/кг через 2 і 6 тижнів після першої інфузії, а потім кожні 8 тижнів. Якщо через 14 тижнів (тобто після 4-х доз) реакція на лікування у пацієнта відсутня, не слід продовжувати лікування інфліксимабом.

Повторне застосування для лікування хвороби Крона та ревматоїдного артриту

У разі рецидиву ознак та симптомів захворювання інфліксимаб може бути введений повторно через 16 тижнів після останньої інфузії. У клінічних дослідженнях реакції гіперчутливості уповільненого типу були нечастими і спостерігалися після проміжків у прийомі інфліксимабу протягом менш ніж 1-го року.

Безпека та ефективність повторного введення препарату після проміжку у прийомі інфліксимабу протягом більш ніж 16-ти тижнів не встановлена. Цей факт стосується як пацієнтів із хворобою Крона, так і пацієнтів із ревматоїдним артритом.

Повторне застосування для лікування виразкового коліту

Безпека та ефективність повторного введення препарату у іншому режимі, аніж кожні 8 тижнів, не встановлена.

Повторне застосування для лікування анкілозуючого спондиліту

Безпека та ефективність повторного введення препарату у іншому режимі, аніж кожні 6-8 тижнів, не встановлена.

Повторне застосування для лікування псоріатичного артриту

Безпека та ефективність повторного введення препарату у іншому режимі, аніж кожні 8 тижнів, не встановлена.

Повторне застосування для лікування псоріазу

Обмежений досвід повторного застосування однієї дози інфліксимабу для лікування псоріазу через інтервал у 20 тижнів свідчить про знижену ефективність та підвищену частоту слабких або помірних побічних реакцій на інфузію порівняно з вихідним індукційним режимом.

Обмежений досвід повторного застосування препарату після спалаху захворювання у режимі повторної індукції свідчить про підвищену частоту побічних реакцій на інфузію, у тому числі тяжких, порівняно із 8-тижневим підтримуючим лікуванням.

Повторне застосування для різних показань

У разі припинення застосування підтримуючого лікування і необхідності у поновленні курсу лікування застосування режиму повторної індукції не рекомендується. У такій ситуації застосування препарату Фламмегіс^® необхідно розпочати з однократної дози, а потім дотримуватися рекомендацій щодо підтримуючих доз, описаних вище.

Пацієнти похилого віку (≥65 років)

Спеціальні дослідження препарату Фламмегіс^® на пацієнтах похилого віку не проводилися. У клінічних дослідженнях не спостерігалося значних відмінностей, пов’язаних із віком, за такими показниками, як кліренс або об’єм розподілу, тому необхідність у корекції дози відсутня.

Дитяча популяція

Хвороба Крона (пацієнти-діти віком від 6-ти до 17-ти років)

5 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії із застосуванням додаткових інфузій у дозі 5 мг/кг через 2 і 6 тижнів після першої інфузії, а потім кожні 8 тижнів. Деяким пацієнтам для підтримки клінічної користі може знадобитися коротший інтервал між введеннями препарату, а для інших і довший інтервал між введеннями може бути достатнім. Наявні дані не свідчать на користь продовження лікування інфліксимабом пацієнтів-дітей, у яких не досягнуто реакції на лікування протягом перших 10-ти тижнів курсу лікування.

Дослідження препарату Фламмегіс^® у пацієнтів із хворобою Крона молодше 6-ти років не проводилися.

Виразковий коліт, псоріаз, ювенільний ідіопатичний артрит, псоріатичний артрит та анкілозуючий спондиліт

Безпека та ефективність препарату Фламмегіс^® для дітей та підлітків молодше 18-ти років для лікування за показаннями «виразковий коліт», «псоріаз», «ювенільний ідіопатичний артрит, псоріатичний артрит та анкілозуючий спондиліт» не встановлені. Дані відсутні.

Ювенільний ревматоїдний артрит

Безпека та ефективність препарату Фламмегіс^® для дітей та підлітків молодше 18-ти років для лікування за показанням «ювенільний ревматоїдний артрит» не встановлені. Дані, наявні на сьогодні, описані у розділі «Побічна дія», проте жодних рекомендацій щодо дозування не може бути зроблено.

Ниркова та/або печінкова недостатність

Дослідження препарату Фламмегіс^® на відповідних популяціях пацієнтів не проводилися. Рекомендації щодо доз препарату не можуть бути надані.

Спосіб введення

Препарат Фламмегіс^® слід вводити внутрішньовенно у вигляді інфузій протягом 2-годинного періоду. За станом усіх пацієнтів, яким вводили препарат Фламмегіс^®, слід спостерігати принаймні 1-2 години після інфузії для виявлення гострих реакцій, пов’язаних з інфузією.

Засоби невідкладної допомоги, такі як адреналін, антигістамінні препарати та повітровід для забезпечення вільної прохідності дихальних шляхів, мають бути безпосередньо доступними. Пацієнтам можна попередньо вводити деякі засоби, наприклад антигістамінні препарати, кортикостероїд та/або парацетамол, а також уповільнити швидкість інфузії з метою зменшення ризику виникнення побічних реакцій, пов’язаних з інфузією, особливо якщо такі реакції виникали у пацієнта раніше.

Скорочений час інфузій для дорослих осіб із певними показаннями

Для ретельно відібраних дорослих пацієнтів, які добре перенесли принаймні 3 попередні 2-годинні інфузії препарату Фламмегіс^® (фаза індукції) та одержують підтримуюче лікування, можна розглянути доцільність здійснення наступних інфузій протягом періоду не менше 1-ї години. Якщо у разі скороченої інфузії виникає реакція на інфузію, доцільно розглянути можливість застосування більш повільної інфузії, якщо лікування необхідно продовжити. Введення доз > 6 мг/кг у режимі скорочених інфузій не досліджували.

Приготування інфузійного розчину.

1. Необхідно обчислювати необхідні дозу та кількість флаконів з препаратом Фламмегіс^®. Кожен флакон препарату Фламмегіс^® містить 100 мг інфліксимабу. Має бути обчислений необхідний загальний об’єм розчиненого препарату Фламмегіс^®.

2. Кожен флакон препарату Фламмегіс^® має бути розведений в асептичних умовах 10 мл води для ін’єкцій за допомогою шприца із голкою 21-го калібру (0,8 мм) або меншою. Необхідно зняти відламну частину кришечки флакону і протерти верх флакону тампоном, змоченим у 70% спирті. Необхідно ввести голку шприца у флакон через центр гумової пробки і спрямувати потік води для ін’єкцій на скляну стінку флакона. Не слід використовувати флакон у разі відсутності вакууму. Розчин необхідно обережно перемішати, обертаючи флакон, щоб розчинити ліофілізований порошок.Тривалого або інтенсивного перемішування слід уникати. НЕ МОЖНА СТРУШУВАТИ ФЛАКОН. Піноутворення у розчині під час розчинення не є незвичайним явищем. Одержаний розчин має відстоятися протягом 5-ти хвилин. Розчин має бути безбарвним або блідо-жовтим та опалесцентним. У розчині може міститися декілька дрібних напівпрозорих частинок, оскільки інфліксимаб є білком. Не слід використовувати розчин у разі наявності у ньому непрозорих частинок або інших чужорідних частинок, а також зміни кольору розчину.

3. Загальний об’єм розчиненого препарату Фламмегіс^® має бути розведений до 250 мл інфузійним розчином натрію хлориду концентрацією 9 мг/мл (0,9%). Цей процес можна здійснити шляхом відбору об’єму інфузійного розчину натрію хлориду концентрацією 9 мг/мл (0,9%) зі скляного флакону або інфузійного мішка місткістю 250 мл, що дорівнює об’єму розчиненого препарату Фламмегіс^®. Загальний об’єм розчиненого препарату Фламмегіс^® слід повільно перенести у скляний флакон або інфузійний мішок місткістю 250 мл та обережно перемішати.

4. Розчин для інфузій має вводитися протягом періоду не менше рекомендованого часу інфузії (див. розділ «Спосіб застосування і дози»). Необхідно використовувати лише інфузійний набір, обладнаний вбудованим стерильним непірогенним фільтром для зв’язування білків з низькою молекулярною масою (розмір пор 1,2 мікрометрів або менше). Через відсутність консерванту рекомендується розпочинати введення розчину для інфузії якомога скоріше, не пізніше 3-х годин після розчинення та розведення. У разі проведення розчинення та розведення у гарантовано асептичних умовах інфузійний розчин Фламмегіс^® може бути використаний впродовж 24-х годин за умови його зберігання при температурі від 2 до 8°C. Не слід зберігати будь-які невикористані порції інфузійного розчину для повторного використання.

5. Фізичні та біохімічні дослідження сумісності з метою оцінки одночасного введення препарату Фламмегіс^® з іншими засобами не проводилися. Не можна одночасно здійснювати інфузію препарату Фламмегіс^® з іншими засобами із застосуванням однієї і тієї самої лінії для внутрішньовенного введення.

6. Перед застосуванням препарату Фламмегіс^® слід візуально перевірити наявність у ньому твердих часток або зміни його кольору. У разі виявлення помітних непрозорих часток, зміни кольору або чужорідних часток, препарат Фламмегіс^® не слід використовувати.

7. Будь-які невикористані залишки лікарського засобу або відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Побічні ефекти, що зустрічаються, залежать від дози препарату. У ході тривалої терапії під час клінічних досліджень препарат Фламмегіс^® вводили 621-му пацієнту із ревматоїдним артритом та 250-ти пацієнтам із анкілозуючим спондилітом. Профіль безпеки препарату Фламмегіс^®, який спостерігався у цих клінічних дослідженнях, відповідав попередньо зафіксованому для оригінального препарату, що використовувався у цих дослідженнях. У попередніх клінічних дослідженнях із застосуванням оригінального препарату найбільш поширеною небажаною реакцією на лікарський засіб (ADR) була інфекція верхніх дихальних шляхів – вона виникала у 25,3% пацієнтів, які застосовували інфліксимаб, порівняно із 16,5% пацієнтів контрольної групи, що приймали препарат порівняння.

Найбільш серйозні реакції ADR, пов’язані із застосуванням блокаторів TNF, що спостерігалися у разі застосування інфліксимабу, включали реактивацію вірусу гепатиту В (HBV), застійну серцеву недостатність (CHF), тяжкі інфекції (у тому числі сепсис, інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами, та туберкульоз), сироваткову хворобу (реакції гіперчутливості уповільненого типу), гематологічні реакції, системний еритематозний вовчак / вовчаковий синдром, демієлінізуючі захворювання, гепатобіліарні розлади, лімфоми, Т-клітинну лімфому печінки та селезінки (HSTCL), кишковий або перианальний абсцес (у пацієнтів з хворобою Крона) та інші серйозні реакції на інфузію.

У Таблиці 1 перелічені небажані реакції, які спостерігалися у ході застосування препарату під час клінічних досліджень, а також небажані реакції, деякі з яких мали летальні наслідки, зареєстровані під час післяреєстраційного застосування оригінального препарату.

У межах системно-органних класів небажані реакції перелічені під визначенням, що характеризують частоту, із застосуванням таких категорій: дуже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100 - <1/10); нечасті (≥ 1/1000 - <1/100); рідкісні (≥ 1/10000 -< 1/1000);

дуже рідкісні (< 1/10000), із невідомою частотою (частоту неможливо визначити, виходячи з наявних даних).

Оскільки звіти про побічні дії, які спостерігаються під час післяреєстраційного періоду, подаються на добровільних засадах популяцією невідомого розміру, частоту відповідних побічних реакцій оцінити неможливо. Тому частота таких побічних реакцій класифікується як «невідома».

 Таблиця 1

Прояви побічної дії, які спостерігалися у клінічних дослідженнях та під час післяреєстраційного застосування препарату.

Реакції, пов’язані з інфузією. Реакція, пов’язана з інфузією, у клінічних дослідженнях визначалася як будь-яке небажане явище, що виникало під час інфузії або впродовж 1-ї години після інфузії. У ході клінічних досліджень фази ІІІ реакції, пов’язані з інфузією, спостерігалися у 18% пацієнтів, які застосовували інфліксимаб, порівняно із 5% пацієнтів, які застосовували плацебо. В цілому, реакції, пов’язані з інфузією, виникали у більшої частини пацієнтів, які використовували монотерапію інфліксимабом, порівняно із пацієнтами, які застосовували інфліксимаб у комплексі з імуномодуляторами. Приблизно 3% пацієнтів припиняли лікування у зв’язку із виникненням реакцій на інфузії, і зазначені реакції зникали в усіх пацієнтів із застосуванням спеціального медикаментозного лікування або без нього. Серед пацієнтів, які застосовували інфліксимаб, у яких спостерігалася реакція на інфузію під час періоду індукції до 6-го тижня, у 27% реакція на інфузію виникала повторно протягом періоду підтримуючого лікування – з 7-го по 54-й тиждень. Серед пацієнтів, реакції на інфузію у яких були відсутні протягом періоду індукції, у 9% реакція на інфузію виникала протягом періоду підтримуючого лікування.

У ході клінічного дослідження пацієнтів з ревматоїдним артритом (ASPIRE) кожну з перших 3-х інфузій необхідно було вводити протягом 2-х годин. Тривалість наступних інфузій можна було скоротити до періоду, що не перевищував 40-а хвилин, для пацієнтів, у яких не виникало серйозних реакцій на інфузію.У цьому випробуванні 60%-мпацієнтів (686 з 1040) було зроблено принаймні одну скорочену інфузію тривалістю 90 хвилин або менше, і 44%-м пацієнтів (454 з 1040) було зроблено принаймні одну скорочену інфузію тривалістю 60 хвилин або менше. Серед пацієнтів, які застосовували інфліксимаб та одержали принаймні одну скорочену інфузію, реакції на інфузію виникали у 15% пацієнтів, а серйозні реакції на інфузію – у 0,4% пацієнтів.

Під час клінічного дослідження пацієнтів з хворобою Крона (SONIC) реакції, пов’язані з інфузіями, спостерігались у 16,6% (27/163) пацієнтів, які одержували монотерапію інфліксимабом, у 5% (9/179) пацієнтів, які одержували інфліксимаб у поєднанні із AZA, і у 5,6% (9/161) пацієнтів, які одержували монотерапію AZA. Одна серйозна реакція на інфузію(<1%) виникла у пацієнта, який застосовував монотерапію інфліксимабом.

У ході післяреєстраційного застосування із введенням інфліксимабу були пов’язані реакції, подібні до анафілактичних, у тому числі набряк гортані / глотки та тяжкий бронхоспазм, а також судоми. До того ж надходили повідомлення про надзвичайно рідкісні реакції тимчасової втрати зору та міокардіальної ішемії / інфаркту, що виникали протягом інфузії інфліксимабу або впродовж 2-х годин після неї.

Реакції на інфузію після повторного введення інфліксимабу. Клінічне дослідження за участю пацієнтів із помірним або тяжким псоріазом було сплановане таким чином, щоб оцінити ефективність та безпеку довгострокового підтримуючого лікування порівняно з повторним індукційним режимом введення інфліксимабу (максимум 4 інфузії через 0, 2, 6 та 14 тижнів) після спалаху захворювання. Пацієнти не одержували будь-якого супутнього лікування імунодепресантами. У групі повторного курсу лікування серйозна реакція на інфузію виникла у 4% (8/219) пацієнтів порівняно із <1% (1/222) пацієнтів, які застосовували підтримуюче лікування. Більшість серйозних реакцій на інфузію спостерігалися під час другої інфузії на 2-му тижні. Проміжок часу між останньою дозою підтримуючого лікування та першою дозою повторного індукційного лікування варіювався у діапазоні 35-231 днів. Симптоми зазначених реакцій включали, але не обмежувалися диспное, кропивницею, набряком обличчя та гіпотонією. В усіх випадках лікування інфліксимабом припиняли та/або розпочинали лікування іншим засобом, що дозволяло повністю позбавитися ознак та симптомів реакції.

Реакції гіперчутливості уповільненого типу. У клінічних дослідженнях реакції гіперчутливості уповільненого типу були нечастими та виникали після проміжків у застосуванні інфліксимабу протягом менш ніж 1 рік. Під час досліджень псоріазу реакції гіперчутливості уповільненого типу спостерігалися на початку курсу лікування. Їх ознаки та симптоми включали міалгію та/або артралгію з пропасницею та/або шкірним висипом, а у деяких пацієнтів виникали свербіж, набряк обличчя, рук або губ, дисфагія, кропивниця, біль у горлі та головний біль.

Існує недостатня кількість даних щодо поширеності реакцій гіперчутливості уповільненого типу після проміжків у застосуванні препарату протягом більш ніж 1-го року, проте обмежені дані клінічних досліджень свідчать про підвищений ризик реакцій гіперчутливості уповільненого типу зі збільшенням інтервалу між курсами інфліксимабу (див. розділ «Особливості застосування»).

У ході 1-річного клінічного дослідження із повторними інфузіями препарату пацієнтам із хворобою Крона (дослідження ACCENT I) поширеність реакцій, подібних до сироваткової хвороби, становила 2,4%.

Імуногенність.

У клінічних дослідженнях, у яких порівнювали препарат Фламмегіс^® із оригінальним препаратом, кількість пацієнтів, в організмі яких продукувалися антитіла до інфліксимабу, була аналогічною для обох груп пацієнтів у кожен момент дослідження. У дослідженні пацієнтів із анкілозуючим спондилітом антитіла до інфліксимабу були зафіксовані у 30-ти пацієнтів (23,4%) групи Фламмегіс^® порівняно із 25-ма пацієнтами (20,5%) групи, що застосовувала еталонний препарат, на 30-му тижні лікування. У дослідженні за участю пацієнтів із ревматоїдним артритом антитіла до інфліксимабу детектувалися у 121-го пацієнта (40,2%) групи, що застосовувала препарат Фламмегіс^®, порівняно із 120-ма пацієнтами (39,9%) групи еталонного препарату на 30-му тижні лікування.

Порівняння цих даних щодо імуногенності із історичними даними, описаними для зазначеного нижче еталонного препарату, є обмеженою, враховуючи відмінності у використовуваних методах.

За результатами попередніх досліджень еталонного препарату було повідомлено, що пацієнти, у яких продукувалися антитіла до інфліксимабу, були більш схильними (приблизно у 2-3 рази) до прояву реакцій, пов’язаних з інфузією. Застосування імунодепресантів, як виявилося, зменшує частоту реакцій, пов’язаних із інфузією.

У попередніх клінічних дослідженнях, у яких застосовували однократне та багатократне введення еталонного препарату у дозах від 1 до 20 мг/кг, антитіла до інфліксимабу виявлялися у 14% пацієнтів, які використовували імунодепресанти будь-якого типу, та у

24% пацієнтів, що не використовували будь-які імунодепресанти. Серед пацієнтів з ревматоїдним артритом, які одержували рекомендовані повторні дози препарату у поєднанні з метотрексатом, у 8% пацієнтів утворювалися антитіла до інфліксимабу. Серед пацієнтів, які страждали на псоріатичний артрит, що одержували препарат у дозах 5 мг/кг у поєднанні з метотрексатом або без нього, антитіла утворювалися в цілому у 15% пацієнтів (на початку дослідження антитіла виникали у 4% пацієнтів, які одержували метотрексат, та у 26% пацієнтів, які не одержували метотрексат). У пацієнтів з хворобою Крона, які застосовували підтримуюче лікування, антитіла до інфліксимабу утворювалися загалом у 3,3% пацієнтів, які одержували імунодепресанти, та у 13,3% пацієнтів, які не одержували імунодепресанти. Частота утворення антитіл була у 2-3 рази підвищеною для пацієнтів, які лікувалися епізодично. Через обмеженість методик негативний результат відповідного аналізу не виключав можливості наявності антитіл проти інфліксимабу. У деяких пацієнтів, у яких спостерігалися високі титри антитіл до інфліксимабу, були зафіксовані прояви зменшеної ефективності препарату. Серед пацієнтів з псоріазом, які застосовували інфліксимаб у режимі підтримуючого лікування без одночасного застосування імуномодуляторів, приблизно у 28% продукувалися антитіла до інфліксимабу (див. розділ «Особливості застосування»).

Інфекції. У пацієнтів, які застосовували інфліксимаб, спостерігались випадки туберкульозу, бактеріальних інфекцій, у тому числі сепсису та пневмонії, інвазивних грибкових, вірусних та інших інфекцій, спричинених умовно-патогенними мікроорганізмами. Деякі з цих інфекцій мали летальні наслідки; найбільш поширеними інфекціями, спричиненими умовно-патогенними мікроорганізмами, із рівнем смертності >5% були пневмоцитоз, кандидоз, лістеріоз та аспергильоз.

У клінічних дослідженнях 36% пацієнтів, які застосовували інфліксимаб, потребували лікування інфекцій, порівняно із 25% пацієнтів, які застосовували плацебо.

У клінічних дослідженнях ревматоїдного артриту частота серйозних інфекцій, у тому числі пневмонії, була підвищеною у групі пацієнтів, що застосовували інфліксимаб плюс метотрексат, на відміну від пацієнтів, які застосовували виключно метотрексат, особливо у разі використання доз 6 мг/кг або вище.

Згідно з даними спонтанних звітів, які надходили протягом післяреєстраційного періоду, найбільш поширеною серйозною небажаною реакцією були інфекції. Деякі випадки мали летальні наслідки. Приблизно 50% смертельних випадків, зазначених у звітах, були пов’язані з інфекцією.

Надходили повідомлення про випадки туберкульозу, іноді із летальними наслідками, у тому числі міліарного туберкульозу та туберкульозу із позалегеневою локалізацією.

Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні захворювання. У клінічних дослідженнях інфліксимабу, у яких взяли участь 5 780 пацієнтів, що відповідає 5 494 пацієнто-рокам, було зафіксовано 5 випадків лімфом та 26 випадків злоякісних новоутворень, що не були лімфомами, порівняно із відсутністю лімфом та 1 випадком злоякісного новоутворення, що не було лімфомою, серед 1600 пацієнтів, які застосовували плацебо, що відповідає 941 пацієнто-року.

В ході довгострокового спостереження за пацієнтами-учасниками клінічних досліджень інфліксимабу протягом періоду до 5 років, що відповідало 6 234 пацієнто-рокам (3210 пацієнтів), було відмічено 5 випадків лімфоми та 38 випадків злоякісних новоутворень, що не були лімфомами.

Випадки злоякісних новоутворень, у тому числі лімфом, також були відмічені протягом післяреєстраційного застосування інфліксимабу.

Під час пошукового клінічного дослідження за участю пацієнтів із помірним або тяжким захворюванням ХОЗЛ зі звичкою до паління у теперішньому або минулому, 157 дорослих пацієнтів застосовували інфліксимаб у дозах, аналогічних використовуваним для лікування ревматоїдного артриту та хвороби Крона. У 9-ти з цих пацієнтів виникли злоякісні новоутворення, у тому числі 1 лімфома. Середня тривалість періоду спостереження становила 0,8 років (частота 5,7% [95% довірчий інтервал (CI) 2,65% - 10,6%]. Серед 77-ми пацієнтів контрольної групи був зафіксований лише один випадок злоякісного новоутворення (середня тривалість періоду спостереження становила 0,8 років; частота дорівнювала 1,3% [95% CI 0,03% - 7,0%]). Більшість злоякісних новоутворень виникали у легенях, в області голови та шиї.

До того ж у пацієнтів з хворобою Крона та виразковим колітом, більшість з яких була підлітками або молодими дорослими чоловіками, що застосовували лікування інфліксимабом, протягом післяреєстраційного періоду спостерігалися рідкісні випадки Т-клітинної лімфоми печінки та селезінки.

Серцева недостатність. Під час дослідження фази II, метою якого була оцінка ефективності інфліксимабу у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю (CHF), підвищена частота летальних наслідків через загострення серцевої недостатності спостерігалася у пацієнтів, які застосовували інфліксимаб, особливо у пацієнтів, яким вводили підвищену дозу препарату 10 мг/кг (тобто подвоєну максимальну ухвалену дозу). У цьому дослідженні 150-ти пацієнтам із застійною серцевою недостатністю класів III-IV за класифікацією NYHA (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 35%) вводили по 3 інфузії інфліксимабу у дозі 5 мг/кг, 10 мг/кг або плацебо протягом 6-ти тижнів. Через 38 тижнів 9 зі 101 пацієнта, які використовували інфліксимаб (2 пацієнти групи з дозою препарату 5 мг/кг і 7 пацієнтів групи з дозою препарату 10 мг/кг), померли, тоді як у групі плацебо серед 49-ти пацієнтів був зафіксований лише один летальний випадок.

Протягом післяреєстраційного періоду надходили звіти про загострення серцевої недостатності (в умовах наявності або відсутності провокуючих факторів) у пацієнтів, які застосовували інфліксимаб. До того ж надходили звіти про рідкісні випадки появи симптомів серцевої недостатності, у тому числі у пацієнтів без попередньо діагностованих серцево-судинних захворювань. Деякі з цих пацієнтів віком були молодше 50-ти років.

Розлади гепатобіліарної системи. Під час клінічних досліджень у пацієнтів, які застосовували інфліксимаб, спостерігалися випадки слабкого або помірного підвищення рівнів ALT та AST без прогресування до тяжкого ураження печінки. Спостерігалося збільшення рівня ALT≥5 верхньої межі норми (ULN). Підвищення рівня трансаміназ було зафіксовано (причому частіше ALT, ніж AST) у більшої частини пацієнтів, що одержували інфліксимаб, аніж серед пацієнтів контрольної групи, причому незалежно від того, чи застосовувався інфліксимаб у вигляді монотерапії чи у поєднанні з іншими імунодепресантами. Більшість відхилень рівнів трансаміназ були короткочасними; у невеликої кількості пацієнтів підвищення цих рівнів були більш тривалими. В цілому, у пацієнтів з підвищеними рівнями ALT та AST не спостерігалося будь-яких додаткових симптомів, і зазначені відхилення зменшувалися або нормалізувалися за умов як продовження, так і припинення застосування інфліксимабу або модифікації супутнього лікування. Під час післяреєстраційного спостереження у пацієнтів, які застосовували інфліксимаб, були зафіксовані дуже рідкісні випадки жовтяниці та гепатиту, деякі з яких мали риси аутоімунного гепатиту.

Антинуклеарні антитіла (ANA)/антитіла проти дволанцюгової ДНК (длДНК):

Приблизно половина пацієнтів, які застосовували інфліксимаб у клінічних дослідженнях, що мали негативний результат аналізу на ANA на початку дослідження, виявили позитивний результат аналізу на ANA протягом дослідження, порівняно із приблизно 1/5 пацієнтів групи плацебо. Антитіла проти длДНК були вперше діагностовані у приблизно 17% пацієнтів групи інфліксимабу порівняно із 0% пацієнтів групи плацебо. Під час останньої перевірки 57% пацієнтів групи інфліксимабу зберігали позитивний результат аналізу на антитіла проти длДНК. Повідомлення про вовчак та вовчаковий синдром, тим не менш, залишалися нечастими.

Додаткова інформація щодо особливих популяцій

Пацієнти похилого віку (≥65 років)

У клінічних дослідженнях ревматоїдного артриту частота серйозних інфекцій була підвищеною у пацієнтів, які застосовували інфліксимаб плюс метотрексат, віком 65 років і старше (11,3%), ніж у пацієнтів віком молодше 65-ти років (4,6%). У пацієнтів, які застосовували лише метотрексат, частота серйозних інфекцій становила 5,2% серед пацієнтів віком 65 років і старше, порівняно із 2,7% серед пацієнтів молодше 65-ти років.

Діти

Побічні реакції у дітей із ювенільним ревматоїдним артритом (ЮРА).

Інфліксимаб вивчали у клінічному дослідженні за участю 120 пацієнтів (віковий діапазон: 4-17 років) з ювенільним ревматоїдним артритом, який залишався активним, незважаючи на застосування метотрексату. Пацієнти одержували 3 або 6 мг/кг інфліксимабу під час 3-дозового режиму індукції (тижні 0, 2, 6 або тижні 14, 16, 20, відповідно), з наступним підтримуючим лікуванням кожні 8 тижнів у поєднанні із метотрексатом.

Реакції на інфузію. Реакції на інфузію виникали у 35% пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом, які одержували 3 мг/кг препарату, порівняно із 17,5% пацієнтів, яким вводили дозу 6 мг/кг. У групі застосування інфліксимабу у дозі 3 мг/кг у 4-х з 60-ти пацієнтів спостерігалася серйозна реакція на інфузію, а 3 пацієнти повідомили про можливу анафілактичну реакцію (2 з яких були серйозними реакціями на інфузію). У групі застосування інфліксимабу у дозі 6 мг/кг у 2-х з 57-ми пацієнтів спостерігалася серйозна реакція на інфузію, причому в одному випадку, ймовірно, мала місце анафілактична реакція (див. розділ «Особливості застосування»).

Імуногенність. Антитіла до інфліксимабу утворювалися у 38% пацієнтів, що одержували дозу інфліксимабу 3 мг/кг, порівняно із 12% пацієнтів, які одержували дозу 6 мг/кг. Титри антитіл були помітно вищими для групи 3 мг/кг порівняно із групою 6 мг/кг.

Інфекції. Інфекції спостерігалися у 68% (41/60) дітей, які одержували дозу інфліксимабу 3 мг/кг протягом 52-х тижнів, у 65% (37/57) дітей, які одержували дозу інфліксимабу 6 мг/кг протягом 38-ми тижнів, та у 47% (28/60) дітей, які одержували плацебо протягом 14-ти тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти-діти з хворобою Крона.

Нижчеперелічені небажані явища частіше спостерігалися у пацієнтів-дітей з хворобою Крона у дослідженні REACH (див. розділ «Імунологічні і біологічні властивості»), аніж у дорослих з хворобою Крона: анемія (10,7%), наявність крові у випорожненнях (9,7%), лейкопенія (8,7%), почервоніння обличчя (8,7%), вірусна інфекція (7,8%), нейтропенія (6,8%), переломи кісток (6,8%), бактеріальна інфекція (5,8%) та алергічна реакція дихальних шляхів (5,8%).

Реакції, пов’язані з інфузією. Під час дослідження REACH у 17,5% рандомізованих пацієнтів спостерігалася 1 або більше реакцій на інфузію. Серйозних реакцій на інфузію не було, а у 2-х учасників дослідження REACH мали місце несерйозні анафілактичні реакції.

Імуногенність. Антитіла до інфліксимабу були зареєстровані у 3-х (2,9%) пацієнтів-дітей.

Інфекції. У дослідженні REACH інфекції були зафіксовані у 56,3% рандомізованих учасників дослідження, які застосовували інфліксимаб.Інфекції частіше спостерігалися у учасників дослідження, які одержували інфузії кожні 8 тижнів, а не кожні 12 тижнів (73,6% та 38,0%, відповідно), причому серйозні інфекції були відмічені у 3-х пацієнтів, які одержували інфузіїкожні 8 тижнів, і у 4-х пацієнтів, які одержували інфузії кожні 12 тижнів (група підтримуючого лікування).

Інфекціями, найбільш часто зазначеними у звітах, бути інфекції верхніх дихальних шляхів та фарингіт, а найбільш поширеною серйозною інфекцією був абсцес. Надійшли повідомлення про 3 випадки пневмонії (1 серйозний) і 2 випадки оперізуючого лишаю (обидва з яких були несерйозними).

Серйозні небажані реакції, зазначені у спонтанних звітах, одержаних протягом післяреєстраційного періоду застосування інфліксимабу дитячою популяцією, включали появу злоякісних новоутворень, у тому числі Т-клітинних лімфом печінки та селезінки, тимчасове відхилення від норми рівнів печінкових ферментів, вовчаковий синдром та позитивний результат аналізу на аутоантитіла.

Одноразові дози до 20 мг/кг маси тіла безпосередньо не виявляли токсичного ефекту.

Лікування: у разі передозування рекомендується спостереження за пацієнтом з метою виявлення симптомів побічних реакцій, при яких необхідно негайно призначати відповідну симптоматичну терапію.

Жінки дітородного віку.

Жінки, здатні до народження дітей, повинні застосовувати належні заходи контрацепції для запобігання вагітності і продовжувати використовувати зазначені засоби протягом принаймні 6-ти місяців після останньої інфузії препарату Фламмегіс^®.

Вагітність

Інформація щодо помірної кількості (приблизно 450) вагітностей, під час яких пацієнтки застосовували інфліксимаб, із проспективно зібраними даними та відомими наслідками, у тому числі обмежена кількість (приблизно 230) вагітностей із застосуванням інфліксимабу під час першого триместру, не свідчить про неочікувані ефекти на результат вагітності. Завдяки пригніченню TNFα інфліксимаб, введений під час вагітності, здатен впливати на нормальні імунні реакції у новонароджених. В ході дослідження ембріофетотоксичності, проведеного на мишах, із застосуванням аналогічного антитіла, здатного селективно пригнічувати функціональну активність мишачого TNFα, не було зафіксовано ознак токсичності для матері, ембріотоксичності або тератогенності.

Наявний клінічний досвід є надто обмеженим, щоб виключити ризики, тому застосування інфліксимабу під час вагітності не рекомендується.

Інфліксимаб проходить крізь плаценту та виявлявся протягом періоду до 6-ти місяців у сироватці немовлят, народжених від матерів, які застосовували інфліксимаб під час вагітності. Відповідно, ризик розвитку інфекцій може бути підвищеним для цих немовлят. Введення живих вакцин немовлятам, які піддавалися впливу інфліксимабу у материнській утробі, не рекомендується протягом 6-ти місяців з моменту останньої інфузії інфліксимабу матері під час вагітності.

Невідомо, чи може Фламмегіс^® завдати шкоди плоду, але оскільки препарат інгібує TNFa, він може вплинути на розвиток нормальної імунної реакції у плода, тому не рекомендується призначати Фламмегіс^® вагітним. Слід уникати вагітності, використовуючи при цьому відповідні засоби контрацепції, протягом лікування та не менше 6 місяців після останньої інфузії препарату.

Подібно до інших антитіл IgG, які проникають через плаценту, препарат виявляється до 6 місяців у сироватці немовляти. Зважуючи на високий ризик виникнення інфекційних захворювань, використання живих вакцин у таких немовлят має бути дуже обережним. 

Невідомо, чи екскретується інфліксимаб у молоко людини. Тому рекомендовано припинити годування груддю під час та після лікування препаратом Фламмегіс^®. Годування груддю дозволяється не раніше ніж через 6 місяців після закінчення лікування (враховуючи важливість терапії для матері).

Фертильність

Зібрано недостатню кількість доклінічних даних, щоб робити висновки щодо впливу інфліксимабу на фертильність та загальну репродуктивну функцію.