Атотекс табл. п / плен. оболочкой 10 мг банка №30

діюча речовина:atorvastatin;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить аторвастатину кальцію пропіленгліколю сольвату 11 мг, 22 мг, 44 мг або 88 мг, що еквівалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг або 80 мг;

допоміжні речовини:кальцію ацетат, натрію кроскармелоза, натрію карбонат безводний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь 8000, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 10 мгтаблеткибілого кольору, овальної форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «АРО» з одного боку та «А10» з іншого;

таблеткипо 20 мг:таблеткибілого кольору, овальної форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «АРО» з одного боку та «АTV20» з іншого;

таблеткипо 40 мг:таблеткибілого кольору, овальної форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «АРО» з одного боку та «АTV40» з іншого;

таблеткипо 80 мг: таблеткибілого кольору, овальної форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «АРО» з одного боку та «АTV80» з іншого.

Фармакотерапевтична група

Ліпідомодифікаційні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Аторвастатин. Код АТС C10A A05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Аторвастатин – селективний, конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, що обмежує швидкість ферменту, який відповідає за перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму А в мевалонат, прекурсор стеринів, включаючи холестерин. Тригліцериди та холестерин у печінці поєднуються в ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і вивільняються в плазму для доставки у периферичні тканини. Ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) утворюються з ЛПДНЩ і катаболізуються первинно через рецептор з високим ступенем афінності до ЛПНЩ (рецептор ЛПНЩ).

Аторвастатин знижує концентрації холестерину в плазмі крові та ліпопротеїнів у сироватці крові, інгібуючи ГМГ-КоА-редуктазу, а потім біосинтез холестерину в печінці, а також підвищує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на клітинній поверхні для посиленого захоплення та катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує продукцію ЛПНЩ і кількість часток ЛПНЩ. Аторвастатин призводить до повного та стійкого підвищення активності рецептора ЛПНЩ разом з переважною зміною в якості циркуляційних часток ЛПНЩ. Аторвастатин ефективний у зниженні рівня Х-ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, в яких лікування гіполіпідемічними засобами було неефективним.

Аторвастатин продемонстрував зниження концентрацій загального холестерину (30-46%), Х-ЛПНЩ (41-61%), аполіпопротеїну B (34-50%) і тригліцеридів (14-33%), незважаючи на те, що він призводив до нестійкого підвищення рівнів Х-ЛПВЩ та аполіпопротеїну А1 у дослідженні доза-відповідь. Ці результати відповідають результатам, що були отримані у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом.

Було доведено, що зниження рівнів загального холестерину, Х-ЛПНЩ та аполіпопротеїну B скорочує ризик розвитку і смертність від серцево-судинних захворювань.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому аторвастатин швидко абсорбується; максимальні концентрації в плазмі крові (Cmax) досягаються протягом 1-2 годин. Ступінь абсорбції підвищується пропорційно дозі аторвастатину. Біодоступність аторвастатину в формі таблеток в порівнянні з розчином становить 95 та 99 % відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 14 %, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30 %. Низька системна біодоступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлункового тракту та біотрансформацією під час первинного проходження через печінку. Прийом їжі зменшує швидкість та ступінь всмоктування препарату приблизно на 25 % та 9 % відповідно, що підтверджується рівнем максимальної концентрації та AUC, зниження рівня Х-ЛПНЩ не залежить від часу застосування. Концентрація аторвастатину в плазмі крові після прийому препарату ввечері нижче, ніж після прийому вранці (перевищує максимальну концентрацію та рівень AUC приблизно на 30 %). Незважаючи на це, зниження рівня Х-ЛПНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл

Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв’язування аторвастатину з білками плазми крові становить ³ 98 %. Якщо значення співвідношення еритроцити/плазма крові становить приблизно 0,25, це вказує на низький рівень пенетрації препарату в еритроцити. На підставі спостережень у щурів вважається, що аторвастатин здатний проникати у жіноче грудне молоко (див. розділи «Протипоказання», «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Особливості застосування»).

Метаболізм

Аторвастатин метаболізується за участі цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) до орто- та парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окиснення. В умовах in vitro інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- і парагідроксильованими метаболітами еквівалентно інгібуванню аторвастатином. Приблизно 70 % інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази відбувається за рахунок циркулюючих активних метаболітів.

Екскреція

Аторвастатин в основному елімінується з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Однак лікарський засіб не піддається значній ентерогепатичній рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові у людей становить приблизно 14 годин. Період напівжиття інгібуючої активності у відношенні ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 20-30 годин через участь активних метаболітів.Після перорального прийому препарату з сечею виділяється менше ніж 2 % дози.

Популяції пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Концентрація аторвастатину у здорових добровольців літнього віку були вище, ніж у досліджуваних добровольців молодого віку. Наявнідані свідчать про більший ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими людьми (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Відомості про фармакокінетику аторвастатину у дітей відсутні.

Стать. Концентрації аторвастатину у жінок відрізняються від цих показників у чоловіків (жінки: Cmaxприблизно на 20 % вище, а AUC приблизно на 10 % нижче). Однак, немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину.

Порушення функції нирок.Захворювання нирок не мають впливу на концентрації аторвастатину у плазмі крові або зниження Х-ЛПНЩ, а, отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушеннями функції нирок не потрібне (див. розділи«Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Гемодіаліз.Не зважаючи на те, що у пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок дослідження не проводились, вважається, що гемодіаліз не підвищує значущим чином кліренс аторвастатину, оскільки препарат інтенсивно зв'язується з білками плазми крові.

Печінкова недостатність.Концентрації аторвастатину у плазмі помітно підвищені у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників Cmax та AUC у 4 рази вищі у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлд-П'ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлд-П'ю значення показників Cmax та AUC підвищуються приблизно в 16 разів та 11 разів відповідно (див. розділ«Протипоказання»).

Запобігання серцево-судинним захворюванням

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, Атотекс показаний для:

• зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;
• зменшення ризику виникнення інсульту;
• зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат Атотекс показаний для:

• зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;
• зменшення ризику виникнення інсульту.

Для пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Атотекс показаний для:

• зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;
• зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;
• зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;
• зменшення ризику госпіталізації у зв'язку із застійною серцевою недостатністю;
• зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

• Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).
• Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці (тип IV за класифікацією Фредріксона).
• Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона), у тих випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.
• Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ), або якщо такі методи лікування недоступні.
• Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у хлопчиків та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ³ 190 мг/дл або

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160 мг/дл та:

• у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або
• два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні у пацієнта дитячого віку.

• Гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату.
• Захворювання печінки в гострій фазі або стійке підвищення (невідомого генезу) рівнів трансаміназ у сироватці крові в три чи більше разів.

Препарат протипоказаний під час вагітності, годування груддю та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні методи контрацепції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій

Вплив на аторвастатин лікарських засобів, які приймають одночасно

Аторвастатин метаболізується за допомогою CYP3A4 та є субстратом для транспортних білків, наприклад печінкового переносника OATP1B1. Одночасний прийом лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортними білками, може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та до збільшення ризику міопатії.Цей ризик також може зрости при одночасному прийомі аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть спричинити міопатію, такими як циклоспорин, фібрати, нікотинова кислота або інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, азольні протигрибкові препарати).

Інгібітори CYP3A4

Відомо, що потужні інгібітори CYP3A4 призводять до значного підвищення концентрації аторвастатину (див. таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Слід за можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром тощо). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флюконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові (див. таблицю 1). Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону чи верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо, що аміодарон та верапамил пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути доцільність призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта, після початку лікування інгібітором або після корекції його дози.

Індуктори CYP3A4

Одночасний прийом аторвастатину зі стимуляторами CYP3A4 (наприклад з ефавірензом, рифампіном, звіробоєм) може призвести до нестійкого зниження концентрацій аторвастатину в плазмі крові. Завдяки механізму подвійної взаємодії рифампіну (стимулювання CYP3A4 та інгібування печінкового переносника OATP1B1) одночасний прийом аторвастатину та рифампіну рекомендований, оскільки застосування аторвастатину через великий проміжок часу після рифампіну пов’язується зі значним зниженням концентрацій аторвастатину в плазмі крові. Однак вплив рифампіну на концентрації аторвастатину у клітинах печінки невідомий, і за неможливості уникнути одночасного прийому слід уважно спостерігати за ефективністю лікування пацієнта.

Інгібітори перенесення

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) можуть збільшувати системний вплив аторвастатину (див. таблицю 1).Ефект інгібування печінкових переносників на концентрації аторвастатину у клітинах печінки невідомий.Якщо неможливо уникнути одночасного прийому, рекомендується знизити дозу та вести клінічне спостереження ефективності лікування (див. таблицю 1).

Гемфіброзил/похідні фіброєвої кислоти

Іноді ускладнення з боку м’язів, включаючи рабдоміоліз пов’язують із монотерапією фібратами. Ризик виникнення цих явищ збільшується при одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти та аторвастатину. Якщо не можна уникнути одночасного прийому, слід застосовувати найнижчі дози аторвастатину, які дають можливість досягти терапевтичних цілей, а за пацієнтом необхідно уважно спостерігати.

Езетиміб

Монотерапію езетимібом пов’язують з ускладненнями з боку м’язів, включаючи рабдоміоліз. Тому ризик виникнення цих явищ може збільшуватися при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину. Рекомендоване належне клінічне спостереження таких пацієнтів.

Колестипол

Концентрації в плазмі крові аторвастатину та його активних метаболітів були меншими (прибл. на 25 %), коли колестипол приймали одночасно з аторвастатином. Однак ліпідні ефекти були більшими, коли аторвастатин та колестипол приймали одночасно, ніж тоді, коли один з лікарських засобів приймали окремо.

Фузидова кислота

Дослідження взаємодії з аторвастатином та фузидовою кислотою не проводилися. Як і у випадках з іншими статинами, під час післяреєстраційного одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти спостерігалися про ускладнення з боку м’язів, включаючи рабдоміоліз. Механізм цієї взаємодії невідомий. За пацієнтами слід уважно спостерігати, і може виявитися доцільним тимчасове припинення прийому аторвастатину.

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, які приймають одночасно

Дигоксин

При одночасному тривалому застосуванні дигоксину та 10 мг аторвастатину, трохи зростають значення плато концентрації дигоксину. Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні знаходитися під відповідним спостереженням.

Пероральні контрацептиви

Одночасний прийом аторвастатину та пероральних контрацептивів призводив до збільшення концентрації в плазмі норетиндрону та етинілестрадіолу. Це слід брати до уваги при виборі перорального контрацептиву для жінок, які приймають Атотекс.

Варфарин

Аторвастатин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час у пацієнтів, які проходили довготривале лікування варфарином.

Вплив лікарських засобів, які приймають одночасно, на фармакокінетику аторвастатину.

Таблиця 1.

Лікарський засіб, який приймають одночасно, та режим дозування	Аторвастатин
	Доза (мг)	Зміна AUC*	Клінічні рекомендації
Типранавір 500 мг 2 рази на день/ ритонавір 200 мг 2 рази на день, 8 днів (від 14 до 21 дня)	40 мг у 1-й день, 10 мг на 20-й день	↑ 9,4 разів	У випадках, коли одночасний прийом з аторвастатином необхідний, не перевищувати дози 10 мг аторвастатину щоденно. Рекомендоване клінічне спостереження цих пацієнтів.
Циклоспорин 5,2 мг/кг на день, стабільна доза	10 мг 1 раз на день протягом 28 днів	↑ 8,7 разів
Лопінавір 400 мг 2 рази на день/ ритонавір 100 мг 2 рази на день, 14 днів	20 мг 1 раз на день протягом 4 днів	↑ 5,9 разів	У випадках, коли одночасний прийом з аторвастатином необхідний, рекомендовані нижчі підтримувальні дози аторвастатину. При дозах аторвастатину, що перевищують 20 мг, рекомендоване клінічне спостереження пацієнтів
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на день, 9 днів	80 мг 1 раз на день протягом 8 днів	↑ 4,4 разів
Саквінавір 400 мг 2 рази на день/ ритонавір 300 мг 2 рази на день, від 5 до 7 днів, на 8 день збільшити до 400 мг 2 рази на день, від 5 до 18 днів, приймати через 30 хв після прийому аторвастатину	40 мг 1 раз на день протягом 4 днів	↑ 3,9 разів	У випадках, коли одночасний прийом з аторвастатином необхідний, рекомендовані нижчі підтримувальні дози аторвастатину. При дозах аторвастатину, що перевищують 40 мг, рекомендоване клінічне спостереження пацієнтів
Дарунавір 300 мг 2 рази на день/ ритонавір 100 мг 2 рази на день, 9 днів	10 мг 1 раз на день протягом 4 днів	↑ 3,3 разів
Ітраконазол 200 мг 1 раз на день, 4 дні	40 мг, одноразова доза	↑ 3,3 разів
Фосампренавір 700 мг 2 рази на день/ ритонавір 100 мг 2 рази на день, 14 днів	10 мг 1 раз на день протягом 4 днів	↑ 2,5 разів
Фосампренавір 1400 мг 2 рази на день, 14 днів	10 мг 1 раз на день протягом 4 днів	↑ 2,3 разів
Нелфінавір 1250 мг 2 рази на день, 14 днів	10 мг 1 раз на день протягом 28 днів	↑ 1,7 разів^	Специфічних рекомендацій немає.
Грейпфрутовий сік, 240 мл 1 раз на день**	40 мг, одноразова доза	↑ 37 %	Одночасне вживання великої кількості грейпфрутового соку та аторвастатину не рекомендується.
Дилтіазем 240 мг 1 раз на день, 28 днів	40 мг, одноразова доза	↑ 51 %	Після початку прийому або корекції дози дилтіазему рекомендоване відповідне клінічне спостереження пацієнтів.
Еритроміцин 500 мг 4 рази на день, 7 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 33 %^	Рекомендована нижча максимальна доза та клінічне спостереження пацієнтів.
Амлодипін 10 мг, одноразова доза	80 мг, одноразова доза	↑ 18 %	Специфічних рекомендацій немає.
Циметидин 300 мг 4 рази на день, 2 тижні	10 мг 1 раз на день протягом 4 тижнів	↓ менше 1 %^	Специфічних рекомендацій немає.
Антацидна суспензія гідроксидів магнію та алюмінію 30 мл 4 рази на день, 2 тижні	10 мг 1 раз на день протягом 4 тижнів	↓ 35 %^	Специфічних рекомендацій немає.
Ефавіренц 600 мг 1 раз на день, 14 днів	10 мг протягом 3 днів	↓ 41 %	Специфічних рекомендацій немає.
Рифампін 600 мг 1 раз на день, 7 днів (одночасний прийом)	40 мг, одноразова доза	↑ 30 %	Якщо одночасного прийому не можна уникнути, рекомендується одночасний прийом аторвастатину та рифампіну при клінічному спостереженні.
Рифампін 600 мг 1 раз на день, 5 днів (роздільний прийом)	40 мг, одноразова доза	↓ 80 %
Гемфіброзил 600 мг 2 рази на день, 7 днів	40 мг, одноразова доза	↑ 35 %	Рекомендована нижча початкова доза та клінічне спостереження пацієнтів.
Фенофібрати 160 мг 1 раз на день, 7 днів	40 мг, одноразова доза	↑ 3 %	Рекомендована нижча початкова доза та клінічне спостереження пацієнтів.

* AUC - площа під фармакокінетичною кривою. Дані, подані як кратна зміна, являють собою просте відношення показників для одночасного прийому та прийому лише аторвастатину (тобто, 1-разовий = без змін). Дані, подані як зміна в %, являють собою відсоткову різницю відносно прийому лише аторвастатину (тобто 0 % = без змін).

** Містить один чи більше компонентів, які є інгібіторами CYP3A4 і можуть підвищити концентрації в плазмі лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. Споживання 240 мл грейпфрутового соку також призводить до зменшення AUC активного ортогідроксиметаболіту на 20,4 %. Велика кількість грейпфрутового соку (більше 1,2 л щоденно протягом 5 днів) збільшувала AUC аторвастатину у 2,5 рази, а також AUC активних речовин (аторвастатин та метаболіти).

^ Загальна еквівалентна активність аторвастатину.

Підвищення позначено як “↑”, зниження – як “↓”.

Таблиця 2.

Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, які приймають одночасно

Аторвастатин та режим дозування	Лікарський засіб, який приймають одночасно
	Лікарський засіб/доза (мг)	Зміна AUC*	Клінічні рекомендації
80 мг 1 раз на день протягом 10 днів	Дигоксин 0,25 мг 1 раз на день, 20 днів	↑ 15 %	Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні знаходитися під відповідним спостереженням.
40 мг 1 раз на день протягом 22 днів	Пероральний контрацептив 1 раз на день, 2 місяці: норетиндрон 1 мг етинілестрадіол 35 мкг	↑ 28 %   ↑ 19 %	Специфічних рекомендацій немає.
80 мг 1 раз на день протягом 15 днів	Феназон 600 мг, одноразова доза**	↑ 3 %	Специфічних рекомендацій немає.

* AUC – площа під фармакокінетичною кривою. Дані, подані як зміна в %, являють собою відсоткову різницю відносно прийому лише аторвастатину (тобто 0 % = без змін).

** Одночасний прийом багаторазових доз аторвастатину та феназону дав невеликий або такий, що не визначається, вплив на кліренс феназону.

Підвищення позначено як “↑”, зниження – як “↓”.

Особливості застосування

Вплив на печінку. Під час лікування Атотексом може спостерігатись підвищення активності ферментів печінки. Таке підвищення буває у більшості випадків незначним і не має клінічного значення, проте рекомендується контролювати активність ферментів печінки перед початком лікування і регулярно протягом лікування. Якщо спостерігається перевищення нормальних рівнів АСТ і/або АЛТ більше ніж у 3 рази, лікування аторвастатином слід припинити. Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування аторвастатину слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.

Атотекс слід з обережністю призначати пацієнтам, які вживають значні кількості алкоголю та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Застосування пацієнтам з нещодавніми випадками інсульту або транзиторної ішемічної атаки. У ході ретроспективного аналізу підтипів інсульту серед пацієнтів, які не страждали на ішемічну хворобу серця (ІХС) та пережили нещодавно інсульт або транзиторне порушення мозкового кровообігу (ТПМК), було більше випадків геморагічного інсульту у пацієнтів, які почали приймати аторвастатин в дозі 80 мг, порівняно з тими, хто отримував плацебо. Підвищений ризик мали пацієнти, у яких уже був геморагічний інсульт або лакунарний інфаркт на початку участі у дослідженні. Для пацієнтів з геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом в анамнезі співвідношення ризиків та користі від прийому аторвастатину в дозі 80 мг не визначене, тому, перш ніж почати лікування, слід уважно розглянути потенційний ризик геморагічного інсульту.

Вплив на ендокринну систему. Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі аторвастатину. Статини впливають на синтез холестерину і теоретично можуть сповільнити вироблення наднирковими залозами статевого стероїдного гормону. Слід дотримуватись обережності, якщо статини призначають одночасно з препаратами, які можуть зменшувати рівень або активність ендогенних стероїдних гормонів, таких як кетоконазол, спіронолактон і циметидин.

Вплив на скелетні м’язи. Надходили рідкісні повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських препаратів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику для розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м’язів.

Аторвастатин, як і інші препарати групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що визначається як болі у м’язах або слабкість м’язів у поєднанні з підвищенням показників КФК в понад 10 разів вище верхньої межі норми.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується наступними ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень КФК у сироватці, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка. Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями, болісністю або слабкістю м’язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м’язах, болісності або слабкості м’язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури, або якщо ознаки та симптоми захворювання м’язів зберігаються після припинення прийому аторвастатину. Лікування препаратом слід припинити у випадку значного підвищення рівня КФК, діагностування або підозри на міопатію.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, в тому числі саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір та фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотиків групи азолів. У випадку необхідності застосування комбінованої терапії аторвастатину з вищенаведеними препаратами необхідно ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно контролювати стан пацієнтів щодо будь-яких ознак або симптомів болю, болісності або слабкості у м’язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). У таких ситуаціях може розглядатись можливість періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії, в тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Терапію аторвастатином слід тимчасово припинити або повністю зупинити у будь-якого пацієнта з гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або за наявності фактору ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).

До початку лікування. Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КФК при:

• порушенні функції нирок;
• гіпофункції щитовидної залози;
• спадкових розладах м’язової системи у родинному або особистому анамнезі;
• перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;
• перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або вживанні великих кількостей алкоголю.

Для пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові, можливе, зокрема, у разі взаємодії та застосування особливим популяціям пацієнтів, у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КФК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.

Визначення рівня креатинфосфокінази. Рівень КФК не слід вимірювати після інтенсивного фізичного навантаження або за наявності іншої вірогідної причини підвищення рівня КФК, оскільки це ускладнює інтерпретацію результату. Якщо рівні КФК значно підвищені перед початком лікування (> 5 разів ВМН), аналіз слід повторити через 5-7 днів для підтвердження результатів.

Під час лікування. Пацієнти повинні негайно повідомляти про біль у м’язах, судоми або слабкість, особливо якщо одночасно з’являється нездужання або підвищення температури тіла.

• Якщо виникають такі симптоми під час лікування аторвастатином, слід визначити у пацієнта рівні КФК. Якщо виявиться, що ці рівні значно підвищені (> 5 разів ВМН), лікування слід припинити.
• Якщо симптоми м’язових розладів тяжкі і завдають щоденного дискомфорту, навіть якщо рівні КФК підвищені до значень ≤ 5 разів ВМН, слід розглянути питання про припинення лікування.
• Якщо симптоми зникають, а рівні КФК повертаються до норми, можна розглядати питання про відновлення прийому аторвастатину або альтернативного статину у найнижчій дозі та під ретельним спостереженням.
• Слід припинити прийом аторвастатину, якщо виникає клінічно значущий підйом рівнів КФК (> 10 разів ВМН) або якщо діагностується чи підозрюється рабдоміоліз.

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами. Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими препаратами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину в плазмі крові. Прикладами таких препаратів можуть виступати потужні інгібітори CYP3A4 чи транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фіброєвої кислоти, еритроміцином, ніацином та езетимібом також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики від одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у випадку застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Не рекомендується одночасно призначати аторвастатин та фузидову кислоту, тому варто тимчасово відмінити аторвастатин на період лікування фузидовою кислотою.

Інтерстиціальна хвороба легенів. Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.

Обмеження застосування. Аторвастатин досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Гіперліпідемія (гетерозиготна сімейна та несімейна) та змішана дисліпідемія (тип ІІа та ІІb за класифікацією Фредріксона).

Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, що потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45 %), терапія може бути розпочата із дозування 40 мг 1 раз на добу. Діапазон доз аторвастатину знаходиться у межах від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозою у будь-які години та незалежно від прийому їжі. Початкова та підтримуючі дози аторвастатину мають бути підібрані індивідуально, залежно від цілі лікування та відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози аторвастатину слід проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком 10-17 років). Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 мг 1 раз на добу; максимальна рекомендована доза – 20 мг 1 раз на добу (дози препарату, що перевищують 20 мг, у цій групі пацієнтів не досліджувалися). Дози препарату слід підбирати індивідуально відповідно до рекомендованої цілі лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія.

Доза Атотексу для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80 мг на добу. Аторвастатин слід використовувати в якості доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ), або якщо гіполіпідемічні методи лікування не доступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія.

Атотекс можна використовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом використовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок.

Захворювання нирок не впливає ні на концентрації в плазмі, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину; отже, коригування дози препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок непотрібне (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол або певні інгібітори протеаз.

Слід уникати лікування аторвастатином у пацієнтів, які приймають циклоспорин або інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), або інгібітор протеази вірусу гепатиту С (телапревір). Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ, що приймають лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. У пацієнтів, що приймають кларитроміцин, ітраконазол або у пацієнтів з ВІЛ, що приймають у комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, терапевтичну дозу аторвастатину слід обмежити дозою у 20 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози аторвастатину. У пацієнтів, що приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, лікування аторвастатином слід обмежити дозою до 40 мг, а також рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найменшої необхідної дози аторвастатину (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Діти.

За даними, які були отримані в дослідженнях за участі пацієнтів віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, що отримували аторвастатин в дозі не більше 20 мг, не було виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопців або на довжину менструального циклу у дівчат. Профіль небажаних реакцій був подібний до пацієнтів, що отримували плацебо (див. розділ «Побічні реакції»). Дівчат-підлітків слід проконсультувати щодо прийнятних методів контрацепції протягом періоду лікування Атотексом (див. підрозділ «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Застосування в окремих групах пацієнтів»).

Аторвастатин не досліджувався в контрольованих клінічних дослідженнях, які б включали пацієнтів препубертатного віку або пацієнтів молодше 10 років.

Клінічна ефективність препарату в дозах до 80 мг/добу протягом 1 року була оцінена в неконтрольованому дослідженні у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (див. підрозділ «Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія»).

Нижче зазначено побічні реакції, що були зареєстровані в клінічних дослідженнях та постмаркетингових спостереженнях.

Інфекції та інвазії: назофарингіт, інфекції сечовивідних шляхів.

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (в тому числі анафілактичний шок).

З боку метаболізму та харчування: гіперглікемія, гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

З боку психіки: безсоння, кошмарні сновидіння.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія, периферичні нейропатії.

З боку органів зору: нечіткість зору,порушення зору.

З боку органів слуху та рівноваги:дзвін та шум у вухах, втрата слуху.

З боку судин: збільшення частоти нелетального геморагічного інсульту.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння:біль у горлі та гортані, носова кровотеча.

З боку травної системи: запор, метеоризм, диспепсія, шлунково-кишковий дискомфорт, нудота, діарея, блювання, біль у верхній та нижній ділянках живота, відрижка, панкреатит.

Гепатобіліарні порушення: гепатит, холестаз, летальна та нелетальна печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин: кропив'янка, шкірні висипання, свербіж, алопеція, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит, включаючи ексудативну мультиформну еритему, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

З боку скелетно-м’язової системи:скелетно-м’язовий біль, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м’язові спазми, набряк суглобів, біль у спині, біль у шиї, слабкість м’язів, міопатія, міозит, рабдоміоліз, тендонопатія (інколи ускладнена розривом сухожилля), імунологічно опосередкована некротична міопатія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:гінекомастія.

Загальні порушення: нездужання, пірексія, астенія, біль у грудях, периферичні набряки, втомлюваність.

Лабораторні показники: відхилення функціональних проб печінки, підвищення рівня КФК в крові, наявність лейкоцитів у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин викликав підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх пацієнтів. У 2,5 % пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності КФК сироватки, що більш ніж у 3 рази перевищувала верхню межу норми. Це збігається зі спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази у ході клінічних досліджень. У 0,4 % пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігались рівні, що перевищували верхню межу норми більш ніж у 10 разів.

Діти (10-17 років)

У пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігались побічні реакції, подібні до тих, що спостерігались у пацієнтів, які отримували плацебо (див. підрозділ «Діти» розділу «Спосіб застосування та дози»).

З боку нервової системи: головний біль.

З боку травної системи: біль у животі.

Лабораторні показники: підвищений рівень лужної фосфатази, АЛТ та КФК в крові.

Під час застосування деяких статинів були описані такі небажані явища: розлад статевої функції; депресія; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо під час довгострокового лікування; когнітивні розлади (наприклад, втрата пам’яті, безпам’ятність, амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості); цукровий діабет (частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищення рівня тригліцеридів, гіпертензія в анамнезі)).

Специфічного лікування при передозуванні Атотексу не існує. У випадку передозування пацієнту слід проводити симптоматичне та підтримуюче лікування. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми не слід очікувати значного підсилення кліренсу препарату за допомогою гемодіалізу.

Жінки репродуктивного віку

Жінки репродуктивного віку під час курсу лікування повинні користуватися відповідними засобами контрацепції.

Вагітність

Аторвастатин протипоказаний для застосування під час вагітності. Безпека застосування препарату вагітним жінкам на цей час не встановлена. Контрольовані клінічні дослідження застосування аторвастатину за участю вагітних жінок не проводилися. Є повідомлення про рідкісні випадки вроджених аномалій після внутрішньоутробної експозиції інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Досліди на тваринах продемонстрували токсичну дію препарату на репродуктивну систему.

Прийом аторвастатину вагітною жінкою може знизити у плода рівні мевалонату, що є попередником біосинтезу холестерину. Атеросклероз – це хронічний процес, і зазвичай припинення застосування гіполіпідемічних лікарських засобів під час вагітності повинно незначно впливати на довгостроковий ризик, пов'язаний з розвитком первинної гіперхолестеринемії.

З цих причин аторвастатин не слід застосовувати вагітним жінкам або жінкам, які планують завагітніти. Лікування аторвастатином необхідно призупинити на період вагітності або до встановлення факту, що жінка не вагітна.

Період годування груддю

Невідомо, чи екскретується аторвастатин або його метаболіти в грудне молоко. Через можливий розвиток серйозних небажаних реакцій у немовлят жінки, які приймають аторвастатин, не повинні годувати дітей груддю. Аторвастатин протипоказаний до застосування під час лактації.

Фертильність

В дослідах на тваринах аторвастатин не впливав на фертильність самців або самок тварин.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Аторвастатин в незначній мірі впливає на здатність керувати транспортним засобом і працювати з механізмами.

Термін придатності

Для таблеток у блістері – 2 роки. Для таблеток у банці – 18 місяців.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25 °С.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері, по 3 або 6 блістерів у картонній коробці.

По 30, 60 або 100 таблеток у поліетиленовій банці з поліпропіленовою кришкою з осушувачем, по 1 банці у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Производитель: Апотекс Інк., Канада

Фарм. группа: Липидомодификационные средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин.

Регистрация: UA/13184/01/01

МНН: Аторвастатин

Код АТХ:

(C) Лекарственные средства для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы

(C10) Липид-модифицирующие препараты

(C10A) Липид-модифицирующие препараты, простые

(C10AA) Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (ГМГ КА редуктазы)

(C10AA05) Аторвастатин