Бортеро лиофил. д/р-ра д/ин. 3,5 мг фл. №1

діюча речовина: бортезоміб;

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421).

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізована маса або порошок.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби.

Код АТХ

L01Х ХЗ2.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Бортезоміб є оборотним високоселективним інгібітором активності протеасоми 26S та являє собою ефір манітолу і боронової кислоти. Протеасома 26S наявна в ядрі та цитозолі усіх еукаріотичних клітин і є ключовим компонентом, що каталізує розщеплення основних білків, які беруть участь у регулюванні життєвого циклу клітин. Бортезоміб пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми, спричиняє гальмування протеолізу і призводить до апоптозу. Мієломні клітини (in vitro) майже у тисячу разів чутливіші до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні плазматичні клітини. Основним фактором, що пояснює здатність інгібітора протеасоми бортезомібу знищувати клітини мієломи, є його здатність блокувати активацію NF-κB. У нормальних клітинах NF-κB (у вигляді димеру р 50-р 65) зв'язаний з інгібуючим білком LκB, що утримує його у неактивній формі у цитозолі. Деякі пухлини містять активовані форми NF-κB, і протеасома відіграє важливу роль у його активації, бо вона каталізує протеолітичну генерацію підгрупи NF-κB р 50 із неактивного попередника р150 та руйнування інгібуючого білка LkB. Активований NF-кB потрапляє в ядро, допомагає клітині вижити та проліферувати. Інгібуючи протеасому і, таким чином, гальмуючи активацію NF-κB, бортезоміб сприяє зменшенню кількості антиапоптозних факторів, запальних молекул, молекул клітинної адгезії (що дозволяють сполучним клітинам приєднуватись до клітин кісткового мозку) та цитокінів (що стимулюють ріст клітин мієломи). In vivo бортезоміб уповільнює ріст багатьох експериментальних людських пухлин, множинної мієломи включно.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою та значенням кліренсу креатиніну понад 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу в плазмі крові становив 57 та 112 нг/мл відповідно. Після застосування наступних доз середній максимум концентрації бортезомібу в плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл при дозі 1,0 мг/м2 та від 89 до 120 нг/мл при дозі 1,3 мг/м2.

Розподіл. Середній об’єм розподілу бортезомібу знаходиться в межах від 1659 літрів до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 0,1 мг/м2 або 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою в периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01–1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 82,9%. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми, не була залежною від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro бортезоміб метаболізувався, в основному, ферментами цитохрому Р 450, 3A4, 2C19 та 1А 2. Метаболізм бортезомібу ферментами CYP 2D6 і 2С 9 незначний. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох деборованих метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Бортезоміб та деборовані метаболіти інактивуються як 26S-інгібітори протеасоми.

Виведення. Середній період напіввиведення (Т1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози, порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно і перебував у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год після застосування наступних доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно.

Особливі категорії хворих.

Печінкова недостатність. Дослідження серед пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю не проводились. За відсутності даних БОРТЕРО протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність. Фармакокінетичні дослідження проводились серед пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності. Функцію нирок було класифіковано за кліренсом креатиніну (CrCL): нормальна (CrCL≥60 мл/хв/1,73 м2, n=12), порушення легкого ступеня (CrCL=40-59 мл/хв/1,73 м2, n=10), помірне порушення (CrCL=20- 39 мл/хв/1,73 м2, n=9) та тяжке порушення (CrCL<20 мл/хв/1,73 м2, n=3). Пацієнти, що перебували на діалізі – отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n=8). Пацієнтам внутрішньовенно вводилася доза бортезомібу 0,7-1,3 мг/м2 двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та Cmax) була порівнянною серед усіх груп.

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном у пацієнтів, яким не можна проводити хіміотерапію з трансплантованим кістковим мозком (терапія першої лінії).

Лікування множинної мієломи у пацієнтів, які отримували щонайменше одну лінію терапії або яким для хіміотерапія з трансплантованим кістковим мозком (терапія другої лінії) не підходять.

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якого з допоміжних компонентів препарату.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

Особливі заходи безпеки

Загальні застереження.

Бортезоміб – це цитотоксичний препарат. Тому слід дотримуватися обережності при його приготуванні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактам зі шкірою.

Слід суворо дотримуватися відповідних методів асептики при поводженні з БОРТЕРО, оскільки препарат не містить консервантів.

Були летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення препарату бортезомібу. БОРТЕРО слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно.

НЕ ЗАСТОСОВУЙТЕ БОРТЕРО ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Інструкція щодо приготування розчину. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Для внутрішньовенного введення перед застосуванням вміст флакона розчинити у 3,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення ліофілізованого порошку відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4-7. Приготований розчин слід перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Для підшкірного введення перед застосуванням вміст кожного флакона розчинити в 1,4 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4-7. Приготований розчин слід перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Процедура належної утилізації. Лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат або залишок утилізують відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У дослідженнях in vitro бортезоміб виявляв слабкі властивості інгібітора ізоферментів цитохрому Р 450 1А 2, 2С 9, 2С 19, 2D6 та ЗА 4. Виходячи з незначної ролі CYP2D6 в метаболізмі бортезомібу (7%), у людей з низькою активністю цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження взаємодій оцінки впливу кетоконазолу, сильного інгібітора CYP3A, показали середній приріст 35% AUC бортезамібу. Тому пацієнти мають перебувати під наглядом під час прийому бортезомібу у комбінації з сильними інгібіторами CYP3A (кетоконазолом, ритонавіром).

Оцінка впливу омепразолу, сильного інгібітора CYP2C19, не показала значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати при застосуванні бортезомібу у комбінації з інгібіторами CYP2C19 (наприклад, флуоксетином).

За відсутності досліджень лікарської взаємодії, що вивчали б вплив індукторів CYРЗА 4 на фармакокінетику бортезомібу, пацієнтів слід ретельно моніторувати при застосуванні бортезомібу у комбінації з сильними індукторами (наприклад, рифампіцином).

Оцінка впливу мелфалану-преднізону на БОРТЕРО показали 17% збільшення AUC бортезамібу.

У хворих на цукровий діабет, які застосовували перероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, що приймають пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування БОРТЕРО повинні контролювати рівень глюкози крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

Особливості застосування

Лікування препаратом слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії.

Шлунково-кишкові ускладнення.

Лікування БОРТЕРО може спричинити шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Спостерігались випадки непрохідності кишечнику, тому за пацієнтами із запором необхідно спостерігати.

Гематологічні ускладнення.

Частіше за все при терапії БОРТЕРО спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Найчастіша гематологічна токсичність – минуща тромбоцитопенія. При цьому найменша кількість тромбоцитів, як правило, спостерігається на 11-й день циклу. Середня виміряна кількість тромбоцитів становила майже 40% вихідного рівня. У пацієнтів з прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при вихідному рівні кількості тромбоцитів <75 000/мкл 90% з 21 пацієнта мали кількість ≤25 000/мкл під час досліджень, включаючи 14% <10 000/мкл; порівняно з вихідним рівнем кількості тромбоцитів >75,000/мкл, тільки 14% із 309 пацієнтів мали кількість тромбоцитів ≤25×102/л під час дослідження. Кількість тромбоцитів слід перевіряти перед введенням кожної дози БОРТЕРО. У разі зниження кількості тромбоцитів <25×109/л терапію БОРТЕРО необхідно зупинити. При відновленні кількості тромбоцитів лікування слід продовжити зменшеними дозами, ретельно зваживши можливі переваги та ризики лікування.

Під час терапії препаратом необхідно робити повний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів.

Периферична нейропатія.

Лікування БОРТЕРО спричиняє периферичну нейропатію, яка є особливо відчутною. Однак були відмічені випадки гострої рухової нейропатії із сенсорною периферичною нейропатією або безтакої. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму у 5-му циклі лікування БОРТЕРО.

Рекомендується ретельно контролювати стан пацієнтів для виявлення симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість. При виявленні нових або посиленні вже наявних симптомів периферичної нейропатії може потребуватися зниження дози та зміна режиму введення БОРТЕРО.

Крім периферичної нейропатії, можлива вегетативна нейропатія, яка модже бути пов’язана з деякими небажаними реакціями, такими як постуральна гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії обмежена.

Судоми.

У пацієнтів із судомами або епілепсією в анамнезі спостерігалися нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Артеріальна гіпотензія.

Терапія БОРТЕРО часто супроводжується поступальною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкої або середньої тяжкості та спостерігається протягом всього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні БОРТЕРО, не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням препаратом. Деякі пацієнти потребували лікування ортостатичної гіпотензії. Менша кількість пацієнтів з ортостатичною гіпотензією мали випадки знепритомнення. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була пов’язана з болюсною інфузією БОРТЕРО. Механізм розвитку ортостатичної гіпотензії невідомий. Можливо, він пов’язаний з вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана з бортезомібом, також бортезоміб може погіршувати основний стан, зокрема посилювати діабетичну або амілоїдну нейропатію. Терапію пацієнтів, які мають в анамнезі знепритомнення, діабетичну нейропатію, застосовують гіпотензивні препарати, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання необхідно проводити з обережністю. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; за необхідності слід знизити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтам необхідно звертатися до лікаря у разі виникнення запаморочення, відчуття запаморочення або знепритомнення.

Оборотний лейкоенцефалопатичний синдром з ураженням задніх відділів мозку (RPLS). Повідомлялось про захворювання на RPLSу пацієнтів, які лікуються препаратом. RPLS є рідкісним оборотним неврологічним порушенням, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення та порушення з боку органів зору. Для підтвердження діагнозу проводять сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі RPLS лікування препаратом потрібно припинити. Безпека повторного застосування препарату пацієнтам, у яких раніше був RPLS, невідома.

Серцева недостатність.

При застосуванні бортезомібу спостерігалося виникнення або посилення вже наявної гострої застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка.

Пацієнти з факторами ризику та пацієнти, які мають захворювання серця, повинні перебувати під спостереженням.

Дослідження ЕКГ.

Спостерігались окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях; причина не була встановлена.

Порушення функції легень.

Спостерігалися поодинокі випадки гострих дифузних інфільтративних легеневих захворювань невідомої етіології, такі як пневмоніт, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків були летальними. Рекомендується робити рентген для визначення потреби додаткових діагностичних заходів. У разі виникнення нових або посилення вже наявних легеневих симптомів (наприклад, кашель, диспное) потрібно провести швидку діагностичну оцінку та відповідне лікування пацієнта. Слід розглянути переваги/ризики перед тривалим лікуванням БОРТЕРО.

Специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м2 на день) неперервною інфузією протягом 24 годин не рекомендується.

Порушення функції нирок.

У пацієнтів з множинною мієломою часто спостерігаються розлади нирок. За станом таких пацієнтів потрібно ретельно стежити.

Порушення функції печінки.

Терапію пацієнтів з порушеннями функції печінки слід проводити з обережністю, також варто розглянути можливість корекції дози.

Реакції з боку печінки.

Відомі випадки проявів гострої печінкової недостатності у пацієнтів, яким одночасно з бортезомібом призначали ще декілька лікарських засобів, та у пацієнтів із тяжкими станами. Також повідомлялося про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу.

Синдром лізису пухлини.

Через те, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, який може швидко знищувати пухлинні плазматичні клітини, виникає імовірність розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику, в першу чергу, входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. За станом таких пацієнтів потрібно ретельно спостерігати, вживати необхідних заходів.

Амілоїдоз.

Під час терапії бортезомібом пацієнтів з амілоїдозом слід проявляти обережність, оскільки не відомий вплив пригнічення активності протеасом при захворюваннях, що супроводжуються збільшенням вмісту білків.

Застереження щодо одночасного застосування ліків.

Пацієнти мають перебувати під пильним наглядом при комбінації бортезомібу із сильними CYP3A4-інгібіторами. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з CYP3A4- або CYP2С 9-субстратами.

Якщо пацієнти застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби, слід застосовувати бортезоміб дотримуючись обережності, за умови нормальної функції печінки.

Потенційні імунокомплексно-опосередковані реакції.

Потенційні імунокомплексно-опосередковані реакції, такі як реакція сироваткової хвороби, поліартрит з висипаннями і проліферативним гломерулонефритом, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку тяжких реакцій.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. 

БОРТЕРО впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами. Слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів.

Монотерапія.

Рекомендовані дози.

Рекомендована початкова доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла два рази на тиждень протягом двох тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з наступною 10-денною перервою (12–21-й день). Цикл лікування – 21 день. Між уведеннями наступних доз препарату БОРТЕРО має минути не менше 72 годин.

Після досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування. При досягненні часткової відповіді рекомендується продовження терапії БОРТЕРО, але не більше 8 циклів. На сьогодні дані щодо повторного лікування цим препаратом обмежені.

Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення БОРТЕРО.

У разі розвитку будь-якого не гематологічного токсичного ефекту 3-го ступеня або гематологічної токсичності 4-го ступеня, за винятком нейропатій, лікування БОРТЕРО необхідно припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування препаратом можна відновити в дозі, що знижена на 25% (дозу 1,3 мг/м2 знижують до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 знижують до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при мінімальній дозі, то варто розглянути можливість відміни БОРТЕРО.

При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату змінюють відповідно до таблиці 1. Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі БОРТЕРО потрібно застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/переваги.

Таблиця 1. Рекомендована зміна дози при розвитку спричиненого БОРТЕРО невропатичного болю та/або периферичної сенсорної нейропатії.

Тяжкість периферичної нейропатії	Зміна дози та частоти введення
І ступінь (парестезія, слабкість та/або згасання рефлексів) без болю або втрати функцій	Доза та режим введення не потребують корекції
І ступінь з болем або ІІ ступінь (порушення функцій, але не повсякденної активності)	Знизити дозу до 1 мг/м2
ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (порушення повсякденної активності)	Призупинити застосування БОРТЕРО до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м2 та зменшивши частоту введення до 1 разу на тиждень.
ІV ступінь (стійка втрата чутливості, що порушує функцію) та/або тяжка вегетативна нейропатія	Припинити застосування БОРТЕРО

Спосіб застосування.

Розчин безпосередньо після приготування вводять шляхом 3-5 секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції промивають 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій.

Не застосовуйте препарат інтратекально!

Пацієнти літнього віку.

На цей час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років.

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м2), тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м2). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після діалізу.

Пацієнти з порушеннями функції печінки.

Пацієнтам з легким порушенням функції печінки кореляція дози не потрібна. Пацієнтам із середнім та тяжким порушенням функції печінки слід розпочинати лікування препаратом з дози 0,7 мг/м2 протягом першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м2 або зменшенням дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату пацієнтом.

Таблиця 2. Рекомендації щодо зміни початкової дози препарату для пацієнтів з порушенням функції печінки

Ступінь порушення функції печінки*	Рівень білірубіну	Рівні АСТ	Зміна початкової дози
Легкий	≤1,0 ? ВМН	>ВМН	Не потрібна
	>1,0 – 1,5 ? ВМН	Будь-які	Не потрібна
Середній	>1,5 – 3 ? ВМН	Будь-які	Зменшення дози препарату до 0,7 мг/м2 у першому циклі лікування. Подальше збільшення дози до 1,0 мг/м2 або зменшення дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату пацієнтом
Тяжкий	>3 ? ВМН	Будь-які

АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.

*На основі класифікації ступенів тяжкості порушення функції печінки (помірний, середній та тяжкий), розробленої Робочою групою з дисфункції органів Національного інституту раку.

Комбінована терапія.

Рекомендовані дози.

БОРТЕРО вводять внутрішньовенно струминно протягом 3-5 секунд у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном протягом дев’яти 6-тижневих циклів лікування (Таблиця 3). У циклах 1-4 БОРТЕРО вводять двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5-9 БОРТЕРО вводять 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні).

Мелфалан та преднізон слід застосовувати перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

Таблиця 3. Рекомендований дозовий режим БОРТЕРО при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном для пацієнтів з множинною мієломою, яку не лікували раніше.

БОРТЕРО двічі на тиждень (1-4 цикли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Vc  (1,3 мг/м2)

1 день

__

__

4 день

8 день

11 день

Перерва

22 день

25 день

29 день

32 день

Перерва

m (9 мг/м2) p (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4 день

__

__

Перерва

__

__

__

__

Перерва

Vc = БОРТЕРО, m = мелфалан, p = преднізон.

БОРТЕЗОМІБ 1 раз на тиждень (5-9 цикли)
Тиждень	1				2	3	4	5	6
Vc (1,3 мг/м2)	1 день	__	__		8 день	Перерва	22 день	29 день	Перерва
m (9 мг/м2) p (60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день	4 день	__	Перерва	__	__	Перерва

Рекомендації щодо дозування для комбінованої терапії

Зміна доз та відновлення терапії при комбінованому застосуванні БОРТЕРО з мелфаланом та преднізоном.

Перед початком нового циклу лікування:

• Кількість тромбоцитів має бути ≥ 70×109/л та ANC має бути ≥ 1,0×109/л.
• Негематологічна токсичність повертається до 1-го ступеня або початкового рівня.

Таблиця 4. Зміна дози під час наступних циклів

Токсичність	Зміна дози або припинення терапії
Гематологічна токсичність під час циклу: Якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія, або тромбоцитопенія з кровотечею IV ступеня розвинулась у попередньому циклі	Розглядають зменшення дози мелфалану на 25% у наступному циклі
Якщо кількість тромбоцитів ≤ 30 ? 109/літр або ANC ≤ 0,75 ? 109/літр у день прийому БОРТЕРО (крім 1-го дня)	Дозу БОРТЕРО слід пропустити
Якщо кілька доз БОРТЕРО у циклі пропущено (≥ 3 дози під час введення двічі на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)	Дозу БОРТЕРО слід зменшити до дози 1-го рівня (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2до 0,7 мг/м2)
Ступінь ≥ 3 негематологічної токсичності	Лікування препаратом БОРТЕРО слід припинити до послаблення симптомів до І ступеня або до початкового рівня. Потім БОРТЕРО можна знову вводити зі зменшенням до дози 1-го рівня (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). У разі появи невропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу БОРТЕРО, як зазначено у Таблиці 1.

Діти.

БОРТЕРО не призначений для застосування дітям через недостатність даних відносно його безпеки та ефективності.

У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії:

дуже часто – Herpes zoster (включаючи дисемінований);

часто – пневмонія, бронхіт, синусит, назофарингіт, Herpes simplex;

нечасто – сепсис, бактеріємія, пневмококова пневмонія, бронхопневмонія, інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, катетеропов’язані інфекції, плевральна інфекція, інфекції, спричинені haemophilus, цитомегаловірусна інфекція, грип, інфекційний мононуклеоз, вітряна віспа, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит, кандидозна інфекція, грибкова інфекція, постгерпетична невралгія, оральний кандидоз, блефарит, септичний шок, герпесний менінгоенцефаліт прогресуюча мультифокальна енцефалопатія.

Доброякісні новоутворення, злоякісні та новоутворення невстановленого характеру:

нечасто – синдром лізису пухлини.

З боку кровотворення та лімфатичної системи:

дуже часто – тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія;

часто – лейкопенія, лімфопенія;

нечасто – панцитопенія, фебрильна нейтропенія, гемолітична анемія, тромбоцитопенічна пурпура, лімфаденопатія.

З боку імунної системи:

нечасто – гіперчутливість, імунокомплексна проміжна гіперчутливість, реакції, пов’язані з утворенням імунних комплексів, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативним гломерулонефритом, дисемінована внутрішньосудинна коагуляція, ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи:

нечасто – порушення секреції антидіуретичного гормона (АДГ).

Метаболічні порушення:

дуже часто – зниження апетиту;

часто – зневоднення, гіпокаліємія, гіперглікемія;

нечасто – гіперкаліємія, кахексія, гіперкальціємія, гіпокальціємія, гіпернатріємія, гіпонатріємія, гіпоглікемія, гіперурикемія, нестача вітаміну В12, підвищення апетиту, гіпомагніємія, гіпофосфатемія.

Психічні розлади:

часто – сплутаність свідомості, депресія, безсоння, стурбованість;

нечасто – збудження, делірій, галюцинації, відчуття втоми, порушення настрою, зміни ментального стану, порушення сну, дратівливість, анормальні сновидіння.

З боку нервової системи:

дуже часто – периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, парестезія, головний біль;

часто – полінейропатія, гостра периферична нейропатія, запаморочення (крім вертиго), порушення смаку, дизестезія, гіпестезія, тремор;

нечасто – параплегія, внутрішньочерепна кровотеча, субарахноїдальна конвульсивна кровотеча, периферична моторна нейропатія, синкопе, парези, розлади уваги, підвищена активність, агевзія (втрата смакової чутливості), сонливість, мігрень, когнітивні розлади, невпевнені рухи, постуральне запаморочення, ішіас, мононейропатія, розлади мови, синдром «втомлених ніг», вегетативна нейропатія, оборотний лейкоенцефалопатичний синдром.

З боку органів зору:

часто – зниження різкості зору, біль в очах;

нечасто – очні кровотечі, порушення зорового сприйняття, сухість очей, кон’юнктивіт, виділення з очей, фотофобія, подразнення, сльозотеча, кон’юнктивальна гіперемія, припухлість очей, очний Herpes zoster, зорова нейропатія, сліпота.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату:

часто – запаморочення (вертиго);

нечасто – глухота, тиніт, гіпоакузія, послаблення слуху.

З боку серця:

нечасто – зупинка серця, кардіогенний шок, інфаркт міокарда, стенокардія, нестабільна стенокардія, розвиток або загострення застійної серцевої недостатності, серцева недостатність, вентрикулярна гіпокінезія, набряк легень та гострий набряк легень, зупинка синусного вузла, повна атріовентрикулярна блокада, тахікардія, синусова тахікардія, суправентрикулярна тахікардія, аритмія, фібриляція передсердя, посилене серцебиття;

рідко – зменшення об’єму викиду лівого шлуночка, перикардит, шлуночкові аритмія.

З боку судинної системи:

часто – артеріальна гіпотензія, ортостатична та постуральна гіпотензія, флебіт, гематома, артеріальна гіпертензія;

нечасто – церебральні крововиливи, васкуліти, інсульт, легенева гіпертензія, петехії, екхімози, пурпура, знебарвлення судин, розширення судин, ранові кровотечі, припливи крові.

З боку дихальної системи:

дуже часто – задишка;

часто – задишка під час навантажень, носові кровотечі, кашель, ринорея;

нечасто – зупинка дихання, гіпоксія, закупорка легень, плевральний випіт, астма, респіраторний алкалоз, тахіпное, хрипи, закладеність носа, риніт, гіпервентиляція, ортопное, біль у грудях, синусовий біль, відчуття стиснення горла, продуктивний кашель, гострий респіраторний дистрес-синдром, периферична емболія, легенева гіпертензія, гостра дифузна інфільтративна легенева хвороба.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто – нудота, блювання, діарея, запор;

часто – черевний біль, стоматит, диспепсія, рідкі випорожнення, біль у верхній частині черева, метеоризм, здуття живота, гикавка, виразки у роті, фаринголарингеальний біль, сухість у роті;

нечасто – гострий панкреатит, паралітичний ілеус, антибіотикоасоційований коліт, коліт, блювання з кров’ю, геморагічна діарея, гастроінтестинальні кровотечі, ректальні кровотечі, ентерит, дисфагія, дискомфорт у черевній ділянці, відрижка, порушення моторики шлунково-кишкового тракту, біль у роті, блювання, зміни моторики кишечнику, біль у селезінці, езофагіт, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, шлунково-кишковий біль, кровотечі з ясен, біль ясен, грижа стравохідного отвору діафрагми, синдром подразнення кишечнику, петехія слизової рота, гіперсекреція слини, обкладення язика, зміна кольору язика, непрохідність кишечнику.

З боку гепатобіліарної системи:

нечасто – гепатит, печінкова кровотеча, гіпопротеїнемія, гіпербілірубінемія.

З боку шкіри та шкірних придатків:

дуже часто – шкірні висипання;

часто – набряк навколо очей, кропив’янка, свербіж, в тому числі шкірний, еритема, підвищення потовиділення, сухість шкіри, екзема;

нечасто – еритематозні висипання, реакції фоточутливості, забиття, генералізований свербіж, макулярні висипання, папульозні висипання, псоріаз, генералізовані висипання, набряклість повік, набряклість обличчя, дерматит, алопеція, порушення росту нігтів, зміни кольору шкіри, атопічний дерматит, порушення текстури волосся, пітниця, нічне потовиділення, пролежні, іхтіоз, утворення вузлів на шкірі, токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухового апарату:

дуже часто – міалгія;

часто – м’язова слабкість, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, м’язові судоми, артралгія, біль у кістках, біль у попереку, периферичні набряки;

нечасто – м’язові спазми, відчуття важкості у м’язах, скутість м’язів, скутість суглобів, біль у сідницях, набряклість суглобів, посмикування м’язів, припухлість та біль у щелепі.

З боку нирок та сечовивідих шляхів:

часто – порушення функції нирок, дизурія;

нечасто – гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, олігурія, ниркова коліка, гематурія, протеїнурія, затримка сечі, часте сечовипускання, труднощі при сечовипусканні, біль у попереку, енурез, раптова необхідність сечовипускання.

З боку репродуктивної системи:

нечасто – біль у яєчках, порушення еректильної функції.

Загальні ускладнення та стан місця введення:

дуже часто – слабкість, підвищення температури тіла;

часто – астенія, підвищена втомлюваність, летаргія, озноб, нездужання, грипозний стан, периферичний набряк, біль у грудях, біль, набряк;

нечасто – падіння, кровотечі слизових оболонок, запалення слизових оболонок, невралгія, постін’єкційний флебіт, екстравазаційні запалення, постін’єкційна еритема, відчуття холоду, відчуття тиску у грудині, дискомфорт у грудях, паховий біль, відчуття стиснення у грудині.

Зміни лабораторних показників:

часто – зниження маси тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази крові;

нечасто – підвищення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, білірубіну, лужної фосфатази крові, креатиніну крові, сечовини крові, гамма-глутамілтрансферази, амілази крові, анормальні результати печінкової проби, зниження кількості червоних кров’яних тілець, зниження кількості лейкоцитів, зниження рівня бікарбонатів крові, нерегулярний серцевий ритм, підвищення рівня С-реактивного білка, зниження рівня фосфатів крові, збільшення маси тіла.

Процедурні ускладнення:

нечасто – ускладнення, пов’язані із встановленням катетерів: післяпроцедурний біль, кровотечі; хімічні опіки препаратом.

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більше ніж удвічі супроводжувалося гострим падінням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Лікування. Специфічний антидот до препарату БОРТЕРО невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні препарати) і температуру тіла. Терапія симптоматична та підтримувальна.

Немає клінічних даних щодо застосування БОРТЕРО вагітним. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені. БОРТЕРО не рекомендується застосовувати під час вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки передбачає лікування БОРТЕРО.

Контрацепція у жінок тпа чоловіків.

Пацієнти повинні знати про необхідність використання ефективної контрацепції під час лікування і протягом 3 місяців після терапії БОРТЕРО. Якщо БОРТЕРО застосовується під час вагітності, пацієнти мають бути поінформовані про можливу небезпеку для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко, але з метою запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини не рекомендується годувати груддю під час лікування БОРТЕРО.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 1 флакону вкладають у картонну коробку.

Категорія відпуску

За рецептом.

Производитель: Гетеро Лабз Лтд, Індія

Фарм. группа: Антинеопластические средства.

Регистрация: UA/15089/01/01

МНН: Бортезоміб

Код АТХ:

(L) Противоопухолевые лекарственные средства и иммуномодуляторы

(L01) Противоопухолевые препараты

(L01X) Другие противоопухолевые препараты

(L01XX) Другие противоопухолевые препараты

(L01XX32) Бортезомиб