Дакоген лиофил. д/п р-ра д/инф. 50 мг фл. №1

діюча речовина: decitabine;

1 флакон містить 50 мг децитабіну;

допоміжні речовини: калію дигідрофосфат, натрію гідроксид.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:

компактна або порошкоподібна маса білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.

Код АТХ L01B С08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Децитабін є аналогом деоксинуклеозиду цитидину, який у малих дозах селективно інгібує ДНК-метилтрансферази, в результаті чого відбувається гіпометилювання промоторної ділянки генів, що призводить до реактивації гена-супресора пухлин, індукції клітинної диференціації або старіння з подальшою запрограмованою загибеллю клітин. У високих концентраціях (>10^-4 М) децитабін є цитотоксичним.

Фармакокінетика.

Популяційні фармакокінетичні параметри децитабіну були зібрані з 3 клінічних досліджень з участю 45 пацієнтів з гострою мієлоїдною лейкемією (ГМЛ) або мієлодиспластичним синдромом (МДС) із застосуванням 5-денного режиму дозування. У кожному дослідженні фармакокінетичні показники оцінювалися на 5-й день кожного циклу лікування.

Розподіл.

Фармакокінетику децитабіну після внутрішньовенного застосування шляхом 1-годинної інфузії описували лінійною двокомпонентною моделлю, що характеризується швидким виведенням діючої речовини з центрального та відносно повільним розподілом з периферійного компоненту. Фармакокінетичні параметри типового пацієнта (маса тіла 70 кг/площа поверхні тіла 1,73 м²) згруповані у таблиці 1.

Таблиця 1

Параметра	Прогнозне значення	95 % довірчий інтервал
Cmax (нг/мл)	107	88,5-129
AUCcum (нг.год/мл)	580	480-695
t1/2 (min)	68,2	54,2-79,6
Vdss (л)	116	84,1-153
CL (л/год)	298	249-359

^а – загальна доза за цикл становила 100 мг/м².

У децитабіну лінійна фармакокінетика після внутрішньовенної інфузії та стан рівноважних концентрацій досягається впродовж півгодини. На підставі модельних розрахунків, фармакокінетичні параметри були незалежними від часу (не змінювалися від циклу до циклу), при цьому режимі дозування не спостерігалося кумуляції. Зв’язування децитабіну з білками плазми крові є незначним (? 1 %). Значення Vd_ss децитабіну є високим, що характеризує об’єм розподілу лікарського засобу в периферійні тканини. Не було виявлено залежності від віку, кліренсу креатиніну, загального білірубіну або захворювання.

Біотрансформація.

Внутрішньоклітинно децитабін активується шляхом послідовного фосфорилювання з участю фосфокінази до відповідного трифосфату, який потім інкорпорується полімеразою ДНК. Дослідження метаболізму in vitro та результати досліджень балансу мас у людей продемонстрували, що система цитохрому Р450 не бере участі у метаболізмі децитабіну. Первинний метаболізм відбувається шляхом дезамінування цитидин-деаміназою у печінці, нирках, епітелії кишечнику та крові. Результати досліджень балансу мас у людей показали, що рівень незміненого децитабіну в плазмі крові становить приблизно 2,4 % від вмісту загального радіоактивного матеріалу в плазмі крові. Вважається, що головні метаболіти не мають фармакологічної активності. Наявність цих метаболітів у сечі разом із високим загальним кліренсом та низьким виведенням активної речовини у незміненому вигляді разом із сечею

(~ 4 % від дози) вказує на те, що децитабін значно метаболізується in vivo. Дослідження in vitro вказують на те, що децитабін у концентраціях, вищих рівня максимальної терапевтичної концентрації у плазмі крові (C_max) у 20 разів, не пригнічує та не індукує ферменти CYP450. Таким чином, не очікується CYP-опосередкованих взаємодій з лікарськими засобами, які метаболізуються цими шляхами. Також дані досліджень in vitro демонструють, що децитабін є слабким субстратом Р-глікопротеїну.

Виведення.

Середній плазмовий кліренс після внутрішньовенного введення у пацієнтів з раком становив ? 200 л/г з помірною міжсуб’єктною варіабельністю (коефіцієнт варіабельності (CV) становить приблизно 50 %). Екскреція активної субстанції у незміненому вигляді відіграє незначну роль у виведенні децитабіну.

Результати досліджень балансу мас з радіоактивним ¹⁴С-міченим децитабіном у пацієнтів з раком показали, що 90 % дози децитабіну (4 % у незміненому вигляді) виводиться із сечею.

Особливі категорії пацієнтів.

Вплив ниркової або печінкової недостатності, статі, віку або раси на фармакокінетику децитабіну формально не досліджувався. Інформацію стосовно особливих категорій пацієнтів зібрали з фармакокінетичних даних, отриманих у ході трьох досліджень, а також з дослідження І фази пацієнтів з МДС (n=14).

Пацієнти літнього віку.

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетика децитабіну не залежить від віку (діапазон – 40-87 років, середній вік – 70 років).

Стать.

У популяційному фармакокінетичному аналізі не було виявлено клінічно важливої різниці між жінками та чоловіками.

Расова приналежність.

Більшість пацієнтів були представниками європеоїдної раси. Хоча популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив значного впливу на концентрацію децитабіну.

Печінкова недостатність.

Фармакокінетика децитабіну формально не досліджувалася у пацієнтів з печінковою недостатністю. Результати досліджень балансу мас та дослідження in vitro, зазначені вище, показали, що ферменти CYP не беруть участі у метаболізмі децитабіну. Також обмежені дані популяційного фармакокінетичного аналізу свідчать про те, що фармакокінетичні показники децитабіну не мають залежності від рівня загального білірубіну. Тому не очікується, що порушення функцій печінки впливатиме на концентрації децитабіну в плазмі крові.

Ниркова недостатність.

Фармакокінетика децитабіну формально не досліджувалася у пацієнтів з нирковою недостатністю. Популяційний фармакокінетичний аналіз на підставі обмежених даних не виявив значної залежності фармакокінетичних показників від кліренсу креатиніну, показника функцій нирок. Тому не очікується, що порушення функцій нирок впливатиме на концентрації децитабіну.

Мієлодиспластичний синдром (МДС), включаючи лікований і нелікований, рецидивуючий та вторинний МДС усіх підтипів.

Вперше діагностована або вторинна гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ) у пацієнтів віком від 65 років, які згідно з класифікацією ВООЗ не підлягають стандартній хіміотерапії.

Відома гіперчутливість до децитабіну або будь-якої з допоміжних речовин.

Вагітність.

Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки

Слід уникати контакту зі шкірою і вдягати рукавички. Слід дотримуватися стандартної процедури поводження з протипухлинними засобами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Не проводилося жодних формальних досліджень щодо взаємодії децитабіну з іншими лікарськими засобами.

Можливі взаємодії з іншими лікарськими засобами, які також активуються послідовним фосфорилюванням (за рахунок активності внутрішньоклітинної фосфокінази) та/або метаболізуються ферментами, задіяними в інактивації децитабіну (наприклад, цитидин-деаміназа). Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні лікарських засобів з Дакогеном.

Вплив на децитабін інших лікарських засобів

Розвитку метаболічних лікарських взаємодій, опосередкованих системою цитохрому CYP450, не очікується, оскільки метаболізм децитабіну не опосередкований цією системою, а відбувається за допомогою окислювального дезамінування.

Вплив децитабіну на інші лікарські засоби

Оскільки рівень зв’язування з білками плазми крові in vitro низький (<1 %), малоймовірно, що децитабін буде витісняти інші лікарські засоби з їх зв’язків з білками плазми. Децитабін виявився слабким інгібітором Р-gp-опосередкованого транспорту in vitro, отже, не очікується, що він буде впливати на Р-gp-опосередкований транспорт інших лікарських засобів (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Особливості застосування

Мієлосупресія

Мієлосупресія та ускладнення мієлосупресії, включаючи інфекції та кровотечі, які спостерігаються у пацієнтів з МДС та ГМЛ, можуть посилюватися під час лікування препаратом Дакоген. Тому існує підвищений ризик виникнення серйозних інфекцій (будь-якого патогенезу – бактеріального, грибкового або вірусного), з потенційним летальним наслідком. Слід спостерігати за симптомами інфекцій у пацієнтів та негайно розпочинати лікування.

В ході клінічних досліджень у більшості пацієнтів була початкова мієлосупресія 3/4 ступеня тяжкості. При наявності мієлосупресії 2 ступеня на початку лікування погіршення спостерігалося у більшості пацієнтів та частіше, ніж у пацієнтів з початковою мієлосупресією 1 або 0 ступеня. Мієлосупресія, спричинена децитабіном, є оборотною. Слід регулярно проводити повний аналіз крові та аналіз кількості тромбоцитів за клінічними показниками та перед кожним курсом лікування. При мієлосупресії або її ускладненнях терапію Дакогеном можна припинити, можна знизити дозу або розпочати підтримуюче лікування згідно з рекомендаціями (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Порушення функції печінки

Застосування препарату Дакоген пацієнтам з порушенням функції печінки не вивчалося. Слід бути обережними при застосуванні препарату Дакоген пацієнтам з порушенням функції печінки; за цими пацієнтами слід вести ретельне спостереження (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Застосування препарату Дакоген пацієнтам з тяжкими порушенням функції нирок не вивчалося. Слід бути обережними при введенні препарату Дакоген пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), за цими пацієнтами потрібно вести ретельне спостереження.

Захворювання серця

Пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю або клінічно нестабільною хворобою серця в анамнезі були виключені з клінічних випробувань, отже, безпечність та ефективність препарату Дакоген для цих пацієнтів не були встановлені.

Допоміжні речовини

Кількість калію у флаконі становить 0,5 ммоль. Після розведення розчин для внутрішньовенного введення містить близько 1-10 ммоль калію в розрахунку на 1 дозу, залежно від розчинника. Слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушеною функцією нирок або пацієнтам, які контролюють вживання калію.

Кількість натрію у флаконі становить 0,29 ммоль. Після розведення розчин для внутрішньовенного введення містить близько 0,6-6 ммоль натрію в розрахунку на 1 дозу, залежно від розчинника. Слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які контролюють вживання натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у жінок та чоловіків.

Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати засоби контрацепції та уникати настання вагітності в ході лікування препаратом Дакоген. Період часу, який має пройти після закінчення лікування Дакогеном для безпечного настання вагітності, невідомий. Чоловікам необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції та уникати зачаття дитини в ході лікування Дакогеном та впродовж 3 місяців після закінчення лікування. 

Одночасне застосування Дакогену та гормональних контрацептивів не досліджувалося.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дакоген може мати помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Пацієнтів слід проінформувати про те, що під час лікування у них можуть виникати побічні реакції, такі як анемія. Отже, необхідно рекомендувати дотримуватися заходів безпеки при керуванні автомобілем та роботі з іншими механізмами.

Несумісність

Даний лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком, що зазначений у розділі «Спосіб застосування та дози».

Дакоген слід вводити під наглядом лікаря з досвідом застосування хіміотерапевтичних засобів.

Дакоген вводять шляхом внутрішньовенної інфузії, необов’язково через центральний венозний катетер.

Рекомендовано наступні дозування препарату Дакоген: 3-денний чи 5-денний для лікування МДС. Рекомендована тривалість лікування складає мінімум 4 цикли, однак для досягнення відповіді може бути необхідне лікування тривалістю більше 4 циклів. При МДС медіана часу до отримання відповіді (ПР+ЧР) у дослідженнях другої фази по вивченню МДС при застосуванні 5-денного режиму дозування складала 3,5 цикли. У дослідженні 3 фази по вивченню МДС при застосуванні 3-денного режиму дозування медіана часу до отримання відповіді складала 3 цикли. Лікування може тривати стільки, скільки пацієнт буде відповідати на лікування (його стан продовжує покращуватись або перебіг хвороби залишається стабільним, тобто за відсутності явного прогресування хвороби).

Якщо після 4 курсів гематологічні показники (такі як, кількість тромбоцитів або абсолютна кількість нейтрофілів) не відновлюються до рівня перед лікуванням або якщо буде прогресувати хвороба (збільшення кількості бластних клітин периферичної крові або погіршення показників бластних клітин кісткового мозку) пацієнт може вважатись нечутливим до лікування і слід розглянути питання про проведення альтернативної терапії.

Премедикація з метою профілактики нудоти та блювання не рекомендована в якості рутинної процедури, але за необхідності може бути застосована.

Схема лікування при мієлодиспластичних синдромах

3-денний режим дозування при лікуванні МДС

У циклі лікування Дакоген вводиться 3 дні поспіль у фіксованій дозі 15 мг/м² площі поверхні тіла тривалістю 3 години або більше кожні 8 годин (всього 9 доз за цикл). Цей цикл повторюється кожні 6 тижнів в залежності від клінічної відповіді пацієнта та токсичності, що спостерігається. Загальна добова доза не повинна перевищувати 45 мг/м², а загальна доза за цикл не повинна перевищувати 135 мг/м². Якщо доза пропущена, лікування має бути відновлено якомога швидше.

5-денний режим дозування при лікуванні МДС

У циклі лікування Дакоген вводиться у дозі 20 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю більше 1 години протягом 5 послідовних днів (тобто загалом 5 доз у циклі). Загальна добова доза не має перевищувати 20 мг/м², а загальна доза за цикл не має перевищувати 100 мг/м². Цикл необхідно повторювати кожні 4 тижні, в залежності від клінічної відповіді пацієнта та токсичності, що спостерігається. У випадку пропускання чергової дози лікування має бути відновлено якомога швидше. Даний режим дозування за можна проводити в амбулаторних умовах.

Схема лікування при гострій мієлоїдній лейкемії

У циклі лікування Дакоген вводити у дозі 20 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 1 години впродовж 5 послідовних днів (тобто загалом 5 доз у циклі). Загальна добова доза не має перевищувати 20 мг/м², а загальна доза за цикл не має перевищувати 100 мг/м². У випадку пропускання чергової дози лікування має бути відновлено якомога швидше. Цикл необхідно повторювати кожні 4 тижні, залежно від клінічної відповіді пацієнта та токсичності, що спостерігається. Рекомендується проведення щонайменше 4 циклів лікування, однак, досягнення повної або часткової ремісії може потребувати більше часу. Лікування може бути продовжене до тих пір, доки у пацієнта спостерігається відповідь, продовжується покращення або стабільність стану, тобто за відсутності явного прогресування захворювання.

Якщо після 4 курсів гематологічні показники (кількість тромбоцитів або абсолютна кількість нейтрофілів) не відновлюються до рівня перед лікуванням або спостерігається прогресування хвороби (збільшення кількості бластних клітин периферичної крові або погіршення показників бластних клітин кісткового мозку), пацієнт може вважатись нечутливим до лікування і слід розглянути питання про проведення альтернативної терапії.

Премедикація для попередження нудоти та блювання не є рекомендованою, однак може застосовуватися у разі необхідності.

Лікування мієлосупресії та асоційованих ускладнень

Мієлосупресія та побічні ефекти, пов’язані з мієлосупресією (тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія та фебрильна нейтропенія) є частими як у лікованих раніше пацієнтів, так і у пацієнтів, які раніше не отримували лікування. Ускладнення мієлосупресії включають інфекції та кровотечу, а також стани, описані нижче:

• фебрильна нейтропенія (температура ≥ 38,5 °С, абсолютна кількість нейтрофілів <1 000/мкл);
• активна вірусна, бактеріальна або грибкова інфекція (наприклад, та, яка вимагає внутрішньовенного введення антибактеріальних засобів або системної підримувальної терапії);
• крововиливи (шлунково-кишкові, урогенітальні, легеневі з кількістю лейкоцитів < 25 000/мкл, або геморагічні ураження центральної нервової системи).

У пацієнтів, в яких розвивається мієлосупресія та асоційовані ускладнення, лікування може бути модифіковано так, як описано нижче.

При ГМЛ

У пацієнтів, в яких розвивається мієлосупресія та асоційовані ускладнення, лікування може бути відкладене за рішенням лікаря. Відновлення лікування слід розпочинати після покращання стану або стабілізації відповідним лікуванням (протиінфекційна терапія, гемотрансфузії або фактори росту). У клінічних дослідженнях приблизно одна третина пацієнтів, які отримували Дакоген, потребували відтермінування лікування. Зниження дози не рекомендоване.

При МДС

5-денний режим дозування

У цій клінічній ситуації для оптимізації користі лікування для пацієнта зниження дози не рекомендується; введення дози має бути відстрочене, як вказано нижче:

• ;модифікація режиму дозування протягом перших 3 циклів

Під час перших циклів лікування цитопенії 3 та 4 ступеня є типовими, і можуть не представляти собою прогресування МДС. Перебіг цитопеній, які мали місце до лікування, може не покращуватися до закінчення 3 циклу.

При проведенні перших 3-х циклів з метою оптимізації користі для пацієнта в умовах помірної нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл) повинні бути вжиті всі заходи для підтримання повнодозового лікування за стандартного інтервалу між лікувальними циклами. Супутня протимікробна профілактика, у відповідності до рекомендацій лікувального закладу, може бути застосована аж до відновлення кількості гранулоцитів вище 500/мкл. Лікарі мають також розглянути необхідність раннього застосування факторів росту протягом цього часу з метою профілактики або лікування інфекцій у пацієнтів з МДС.

Аналогічно, з метою оптимізації користі для пацієнта в умовах помірної тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 25000/мкл) повинні бути вжиті всі спроби для підтримання повнодозового лікування за стандартного інтервалу між лікувальними циклами з супутнім застосуванням трансфузій тромбоцитів у випадках розвитку кровотеч.

• ;Модифікація режиму дозування після циклу 3

Введення дози може бути відкладене у випадку розвитку наступних токсичних явищ, які розглядаються як такі, що можуть бути пов’язані з лікуванням:

• тяжкі ускладнення, асоційовані з мієлосупресією (інфекції, які не усуваються на фоні адекватного протиінфекційного лікування, кровотечі, що не зупиняються при адекватному лікуванні);
• тривала мієлосупресія, яка визначається як гіпоцелюлярний кістковий мозок (насиченість клітинами 5 % або менше), за відсутності доказів прогресування хвороби протягом 6 та більше тижнів після початку курсу терапії.

Якщо для відновлення (абсолютна кількість нейтрофілів > 1000/мкл, вміст тромбоцитів > 50000/мкл) потрібно більше 8 тижнів, то лікування препаратом припиняють і протягом 7 днів після закінчення 8 тижня необхідно провести обстеження хворого (шляхом аспірації кісткового мозку) для виявлення прогресування захворювання. Для пацієнтів, які отримали принаймні 6 циклів лікування і у них зберігається сприятливий клінічний вплив, то за відсутності прогресування, на розсуд лікаря, допускається відкладання чергового циклу більше ніж на 8 тижнів.

3-денний режим дозування

• ;модифікація режиму дозування протягом перших 3 циклів

Під час перших циклів лікування цитопенії 3 та 4 ступеня є типовими і можуть не являти собою прогресування МДС. Перебіг цитопеній, які мали місце до лікування, може не покращуватися аж до закінчення циклу 3.

При проведенні перших 3-х циклів з метою оптимізації користі для пацієнта в умовах помірної нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл) повинні бути вжиті всі заходи для підтримання повнодозового лікування за стандартного інтервалу між лікувальними циклами. Супутня протимікробна профілактика, у відповідності до рекомендацій лікувального закладу, може бути застосована аж до відновлення кількості гранулоцитів вище 500/мкл. Лікарі мають також розглянути необхідність раннього застосування факторів росту протягом цього часу з метою профілактики або лікування інфекцій у пацієнтів з МДС.

Аналогічно, з метою оптимізації користі для пацієнта в умовах помірної тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 25000/мкл) повинні бути вжиті всі заходи для підтримання повнодозового лікування за стандартного інтервалу між лікувальними циклами з супутнім застосуванням трансфузій тромбоцитів у випадках розвитку кровотеч.

• ;Модифікація режиму дозування після циклу 3

Якщо для відновлення гематологічних показників (абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) > 1000/мкл, тромбоцити > 50000/мкл) після попереднього циклу застосування Дакогену вимагається більше 6 тижнів, а персистуюча цитопенія пов’язана із застосуванням препарату, то початок наступного циклу відкладають і дозу знижують за алгоритмом, наведеним нижче. Будь-яке зниження дози має зберігатися до кінця хіміотерапії, не повинно бути повторного підвищення дози.

• Якщо для відновлення необхідно більше 6 тижнів, але менше 8 тижнів, то початок наступного циклу відкладають на термін до 2-х тижнів, а дозу в наступному циклі зменшують до 11 мг/м² кожні 8 годин (33 мг/м² на добу; 99 мг/м² на цикл) аж до повторного початку терапії.
• Якщо для відновлення необхідно більше 8 тижнів, але менше 10 тижнів, то початок наступного циклу відкладають ще максимум на 2 тижні, а дозу в наступному циклі знижують до 11 мг/м² кожні 8 годин (33 мг/м² на добу, 99 мг/м² на цикл) аж до повторного початку терапії. У подальших циклах дозу підтримують залежно від клінічних показань.
• Якщо для відновлення необхідно більше 10 тижнів, то застосування препарату припиняють і протягом 7 днів після закінчення 10-го тижня проводять обстеження пацієнта (за допомогою аспіратів кісткового мозку) для виявлення прогресування захворювання. Якщо хворий отримав принаймні 6 циклів лікування і у нього зберігається сприятливий клінічний вплив лікування, то за відсутності прогресування, на розсуд лікаря, допускається відстрочення чергового циклу більш ніж на 10 тижнів.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Дослідження за участю пацієнтів з печінковою недостатністю не проводились. Необхідність корекції дози для пацієнтів з печінковою недостатністю не встановлена. Якщо функція печінки погіршується, за пацієнтами слід ретельно наглядати.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Застосування Дакогену пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю не вивчалося. Необхідність корекції дози у пацієнтів з порушеннями функцій нирок не оцінювалася.

Приготування розчину.

Порошок в асептичних умовах розчиняють у 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Після розчинення 1 мл містить 5 мг децитабіну при рН 6,7-7,3. Впродовж 15 хвилин відновлений розчин слід розвести холодними (2-8 °С) інфузійними розчинами (9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози для ін’єкцій) до кінцевої концентрації 0,1-1 мг/мл.

Отриманий розведений розчин можна зберігати у холодильнику (при температурі 2-8 ° С) впродовж не більше 3 годин, після чого протягом не більше 1 години при кімнатній температурі (20-25 °С) перед введенням.

З мікробіологічної точки зору розчин необхідно застосувати впродовж часу, зазначеного вище. Слід керуватися рекомендаціями щодо часу зберігання розчину та забезпечувати приготування розчину в асептичних умовах.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені, тому препарат не рекомендується застосовувати даній категорії пацієнтів.

Профіль безпеки.

Найчастішими побічними реакціями, про які повідомляється протягом лікування Дакогеном (≥ 35 %), є пірексія, анемія та тромбоцитопенія.

Найчастішими побічними реакціями 3/4 ступеня тяжкості (≥ 20 %) були пневмонія, тромбоцитопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія та анемія.

У ході клінічних досліджень у 30 % пацієнтів, які отримували Дакоген, та у 25 % пацієнтів у групі порівняння були побічні реакції з летальним наслідком, які виникали впродовж лікування або протягом 30 днів після отримання останньої дози препарату.

У групі Дакогену спостерігалася вища частота переривання лікування через виникнення побічних реакцій у жінок (43 %) порівняно з чоловіками (32 %).

Резюме побічних реакцій у вигляді таблиці.

Безпечність препарату Дакоген була оцінена у 682 осіб, які брали участь у клінічних дослідженнях з ГМЛ та МДС (D-0007, DACO-016, DACO-017, DACO-020, EORTC-06011 та ID03-0180). У ході цих клінічних досліджень Дакоген застосовували у 5-денному та 3-денному режимах дозування. Небажані реакції, про які повідомлялося під час цих досліджень, узагальнені нижче в таблиці 2 та класифіковані таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (? 1/10 000).

Таблиця 2

Побічні реакції, виявлені при застосуванні препарату Дакоген
Системи органів	Частота (всі ступені)	Побічна реакція	Частота
			Всі ступеніa (%)	Ступені 3-4a (%)
Інфекції та інвазії	Дуже часто	пневмонія*	20	17
		інфекції сечовивідних шляхів*	10	4
		інші інфекції (вірусні, бактеріальні, грибкові)*, b, c	62	35
	Часто	септичний шок*	3	2
		сепсис*	8	7
		синусит	5	1
З боку системи крові та лімфатичної системи	Дуже часто	фебрильна нейтропенія*	29	27
		нейтропенія*	32	30
		тромбоцитопенія d*	35	33
		анемія	33	20
		лейкопенія	14	12
	Часто	панцитопенія*	1	1
З боку імунної системи	Часто	гіперчутливість, включаючи анафілактичу реакціюе	4	<1
З боку нервової системи	Дуже часто	головний біль	20	1
З боку дихальної системи	Дуже часто	носова кровотеча	15	2
З боку травної системи	Дуже часто	діарея	31	2
		блювання	19	1
		нудота	38	1
		стоматит	10	2
З боку шкіри та підшкірних тканин	Нечасто	гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа)	<1	<1
Загальні розлади та порушення в місці введення	Дуже часто	пірексія	40	6
a Загальна термінологія критеріїв для ступенів небажаних проявів Національного інституту злоякісних захворювань США. b За винятком пневмонії, інфекцій сечовивідних шляхів, сепсису, септичного шоку та синуситу. с Найчастішими «іншими інфекціями», про які повідомлялося у ході дослідження DACO-16, були герпес ротової порожнини, кандидоз ротової порожнини, фарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, целюліт, бронхіт, назофарингіт. d Включаючи кровотечу, асоційовану з тромбоцитопенією, в тому числі з летальним наслідком. e Включаючи гіперчутливість, гіперчутливість до діючої речовини, анафілактичну реакцію, анафілактичний шок, анафілактоїдну реакцію, анафілактоїдний шок. * Включаючи побічні реакції з летальним наслідком.

Опис вибіркових побічних реакцій

Гематологічні побічні реакції

Найбільш часті гематологічні небажані реакції, асоційовані з лікуванням препаратом Дакоген, про які повідомлялося, включали фебрильну нейтропенію, тромбоцитопенію, нейтропенію, анемію та лейкопенію.

У пацієнтів, які отримували Дакоген, повідомлялося про розвиток тяжких побічних реакцій, деяких з летальним наслідком, таких як крововилив у мозок (2 %) або шлунково-кишкова кровотеча (2 %), внаслідок тяжкої тромбоцитопенії.

Ведення гематологічних побічних реакцій потрібно здійснювати шляхом моніторингу кількісних показників повного аналізу крові та, за необхідності, раннього застосування підтримуючого лікування. Методи підтримуючого лікування включають профілактичне застосування антибіотиків та/або призначення факторів росту (зокрема гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора – Г-КСФ) при нейтропенії і гемотрансфузії при анемії або тромбоцитопенії згідно з прийнятими у лікувальному закладі рекомендаціями (інформацію про ситуації, в яких застосування децитабіну потрібно відкласти, див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Інфекції та інвазії

У пацієнтів, які отримували Дакоген, повідомлялося про виникнення тяжких побічних реакцій, пов’язаних з інфекціями, вірогідно з летальними наслідками, таких як септичний шок, сепсис, пневмонія та інші інфекції (вірусні, бактеріальні та грибкові).

Прямого досвіду передозування людини немає, специфічного антидоту при передозуванні не існує. Однак дані клінічних досліджень і опублікованої літератури описують посилення мієлосупресії, включаючи відстроковану нейтропенію та тромбоцитопенію при введенні високих доз. Ймовірно, що токсичність проявлятиметься як загострення побічних реакцій, переважно мієлосупресії. Терапія при передозуванні повинна бути підтримуючою.

Вагітність.

Немає достатніх даних щодо застосування препарату Дакоген вагітним жінкам. Дослідження показали існування тератогенного ефекту децитабіну у щурів та мишей. Потенційний ризик для людини невідомий. Спираючись на результати досліджень у тварин та механізм дії препарату, Дакоген не можна застосовувати жінкам дітородного віку, які не застосовують адекватних методів контрацепції. Якщо Дакоген використовується у період вагітності або якщо жінка вагітніє в ході лікування, слід поінформувати пацієнта про потенційну небезпеку для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи екскретується децитабін або його метаболіти у грудне молоко. Дакоген протипоказаний у період годування груддю. Якщо призначено лікування Дакогеном, годування груддю необхідно припинити.

Здатність до зачаття.

Дані про вплив децитабіну на здатність до зачаття людей відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували вплив децитабіну на фертильність самців, а також його мутагенність. Оскільки існує ризик настання безпліддя внаслідок лікування децитабіном, чоловікам необхідно розглянути можливість консервації сперми, а жінкам – кріоконсервації ооцитів перед початком терапії Дакогеном.

Термін придатності

3 роки.

Розведений розчин можна зберігати у холодильнику (при температурі 2-8 ° С) впродовж не більше 3 годин, після чого протягом не більше 1 години при кімнатній температурі (20-25 °С) перед введенням.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Умови зберігання розчину див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка

Один прозорий скляний флакон типу І об’ємом 20 мл з бромбутил-гумовим обмежувачем діаметром 20 мм, одноразовою алюмінієвою обкаткою та пластиковою кришечкою у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Производитель: Янссен Фармацевтика Н.В./Джонсон & Джонсон, ТОВ, Бельгія/Російська Федерація

Фарм. группа: Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина.

Регистрация: UA/9212/01/01

МНН: Децитабін

Код АТХ:

(L) Противоопухолевые лекарственные средства и иммуномодуляторы

(L01) Противоопухолевые препараты

(L01B) Антиметаболиты

(L01BC) Аналоги пиримидина

(L01BC08) Децитабин