Эгилитакс конц. д/р-ра д/инф. 6 мг/мл фл. 25 мл №1

діюча речовина: паклітаксел;

1 мл концентрату містить паклітакселу 6 мг;

допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована очищена, етанол безводний.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Код АТС L01C D01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Паклітаксел є антимітогеном рослинного походження, що діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок із димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Внаслідок цього порушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж, важливий для клітинних функцій. Окрім того, паклітаксел індукує утворення аномальних структур або зв’язок мікротрубочок протягом клітинного циклу, а також множинних зірок із мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення спостерігається двофазне зниження концентрації паклітакселу в плазмі крові.

Фармакокінетика паклітакселу вивчалася після вливання препарату дозами 135 мг/м2 і 175 мг/м2протягом 3 і 24 годин відповідно. Середня тривалість періоду напіввиведення під час термінальної фази становила 3,0-52,7 години, а середній загальний кліренс із організму – 11,6-24,0 л/год на 1 м2. Спостерігалася тенденція до зниження загального кліренсу паклітакселу з організму при підвищенні його концентрації у плазмі крові. Середній рівноважний об’єм розподілу паклітакселу становив 198-688 л/м2, що свідчить про широкий екстраваскулярний розподіл і/або зв’язування з тканинами. При інфузіях тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. При збільшенні доз на 30 % (з 135 мг/м2 до 175 мг/м2) максимальна концентрація (Сmax) і площа під кривою “концентрація-час” (AUC0-a) збільшилися відповідно на 75 % і 81 %.

Коливання рівнів системної експозиції паклітакселу під час різних курсів терапії були мінімальними. Кумуляції паклітакселу при багаторазових курсах лікування зафіксовано не було.

Результати досліджень in vitro свідчать, що 89-98 % паклітакселу зв’язується з білками плазми. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенілгідраміну не впливає на зв’язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу у людини ще не повністю вивчений. Із сечею в незміненому вигляді виводиться від 1,3 % до 12,6 % від введеної дози, що свідчить про інтенсивний ненирковий кліренс. Паклітаксел метаболізується переважно в печінці і виводиться головним чином через жовч. Ймовірно, що метаболізм паклітакселу відбувається за участі ізоферментів цитохрому Р450. Після введення паклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, 26 %, 2 % і 6 % радіоактивності були виведені з фекаліями у вигляді 6α-гідроксипаклітакселу, 3’-п-дигідроксипаклітакселу та 6α-3’-п-гідроксипаклітакселу. Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується ферментами CYP2C8, CYP3A4 і CYP2C8 + CYP3A4 відповідно. Вплив порушень функцій нирок і печінки на метаболізм паклітакселу при 3-годинних інфузіях формально не вивчався. Фармакокінетичні показники в одного пацієнта, що потребував гемодіалізу і отримував паклітаксел дозою 135 мг/м2 шляхом 3-годинних вливань, не відрізнялися від показників у пацієнтів без порушень функції нирок.

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору зі слабкою опалесценцією.

Карцинома яєчників

Як препарат першої лінії для хіміотерапії карциноми яєчників у комбінації з цисплатином для лікування поширеного раку яєчників при наявності або при відсутності залишкових пухлин (більших 1 см) після проведення лапаротомії.

Як препарат другої лінії для лікування метастатичної карциноми яєчників після стандартної терапії, що не дала позитивного результату.

Карцинома молочної залози

Ад’ювантна терапія при карциномі молочної залози з метастазами в лімфатичних вузлах після лікування препаратами антрациклінового ряду і циклофосфамідом (АС) або якщо стандартна терапія препаратами антрациклінового ряду протипоказана або виявилася неефективною.

Недрібноклітинний рак легенів

У комбінації з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічних методів і (або) променевої терапії.

Саркома Капоші у хворих на СНІД

Терапія другої лінії поширеної саркоми Капоші при СНІДі, у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами.

Гіперчутливість до паклітакселу або до будь-яких допоміжних речовин препарату, особливо до олії рицинової поліетоксильованої. Вагітність і період годування груддю. Дитячий вік.

Не слід застосовувати для лікування хворих із початковим вмістом нейтрофілів, меншим 1,5x109/л; у разі саркоми Капоші у хворих на СНІД кількість нейтрофілів < 1,0x109/л.

При саркомі Капоші Егілітакс® протипоказаний пацієнтам із супутніми тяжкими неконтрольованими інфекціями.

Діти

Безпека та ефективність лікування паклітакселом дітей не встановлені, тому не рекомендується застосовувати цей препарат дітям. 

Особливі заходи безпеки

При роботі з паклітакселом, як і при роботі з іншими протипухлинними препаратами, необхідно дотримуватися обережності. Приготуванням розчинів для інфузій має займатися підготовлений персонал у спеціально призначеному для цього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Слід уникати потрапляння розчинів паклітакселу на шкіру та слизові оболонки. Якщо це все ж трапилось, уражені ділянки шкіри слід промити водою з милом. У цих місцях можливе поколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою. При вдиханні розчинів паклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння в горлі та нудота.

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, які застосовувалися в процесі приготування та введення паклітакселу, мають знищуватися згідно з установленою процедурою утилізації відходів, що містять цитотоксичні речовини.

Особливості застосування

Лікування паклітакселом повинно здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі реакції гіперчутливості, слід мати наготові відповідне обладнання для підтримки життєво важливих функцій.

Перед введенням паклітакселу пацієнти повинні отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами H2-рецепторів. При комбінованому застосуванні разом з цисплатином паклітаксел слід вводити до цисплатину.

Після премедикації клінічно значущі реакції гіперчутливості, які супроводжувалися задишкою та артеріальною гіпотензією і вимагали терапевтичного втручання, а також ангіоневротичним набряком, генералізованою кропив’янкою, спостерігалися менше ніж у 1 % пацієнтів. Імовірно, ці реакції є гістамінопосередкованими. У разі тяжких реакцій гіперчутливості застосування паклітакселу необхідно негайно припинити і почати симптоматичне лікування. Повторно таким пацієнтам паклітаксел не повинен призначатися.

Пригнічення функції кісткового мозку (переважно нейтропенія) є проявом токсичності і головним дозолімітуючим фактором. Під час лікування паклітакселом необхідно постійно контролювати кількість формених елементів крові. Повторні введення препарату дозволяються тільки після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5x109/л (≥ 1x109/л для пацієнтів із саркомою Капоші), а тромбоцитів – ≥ 100x109/л (≥ 100 x 109/л для пацієнтів із саркомою Капоші).

Тяжкі порушення провідності серця при лікуванні паклітакселом спостерігаються рідко. У разі значних порушень провідності призначається відповідне лікування, а під час наступних введень паклітакселу проводиться безперервний моніторинг роботи серцевої системи. Також рекомендується моніторинг життєвих функцій організму, особливо протягом першої години введення паклітакселу.

Під час введення паклітакселу можливі артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія і брадикардія. Зазвичай вони не супроводжуються симптомами і не вимагають лікування. Тяжкі порушення роботи серцево-судинної системи частіше спостерігаються у хворих на недрібноклітинний рак легенів, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчника.

Хоча периферична нейропатія є частою побічною реакцією при лікуванні паклітакселом, її тяжкі форми спостерігаються рідко. В серйозних випадках рекомендується знижувати на 20 % (для хворих на саркому Капоші - на 25 %) усі наступні дози паклітакселу. У разі застосування у першій лінії лікування хворих на недрібноклітинний рак легенів або рак яєчників введення паклітакселу протягом 3-годинної інфузії у комбінації з цисплатином призводило до вищої частоти тяжких нейротоксичних уражень, ніж при ізольованому введенні паклітакселу і циклофосфаміду з наступним введенням цисплатину.

Немає відомостей щодо підвищення токсичності в разі 3-годинного введення препарату хворим з легкими порушеннями функції печінки. При збільшенні тривалості введення паклітакселу хворим з помірним і тяжким порушенням функції печінки може збільшитися пригнічення функції кісткового мозку. Тому за такими пацієнтами необхідно ретельно спостерігати щодо виявлення значного пригнічення функції кісткового мозку.

Паклітаксел не рекомендується призначати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки.

Оскільки Егілітакс® містить етанол (396 мг/мл), слід враховувати його можливий вплив на ЦНС, а також інші ефекти.

Жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні протягом 6 місяців після введення паклітакселу застосовувати ефективні методи контрацепції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Паклітаксел містить алкоголь, який може вплинути на центральну нервову систему, тому слід утриматися від керування автомобілем та роботи зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованому лікуванні Егілітаксом® і цисплатином для проведення хіміотерапії першої лінії при карциномі яєчників паклітаксел рекомендується вводити до цисплатину. В цьому разі профіль безпеки такий самий, як і при монотерапії паклітакселом. Якщо ж паклітаксел вводиться після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %. У пацієнток із карциномою яєчників, які застосовували паклітаксел і цисплатин, може збільшитися ризик ниркової недостатності порівняно з пацієнтками, яким призначали монотерапію цисплатином.

При введенні паклітакселу і доксорубіцину з незначними інтервалами у часі виведення доксорубіцину та його активних метаболітів може зменшитися. Паклітаксел для первинного лікування метастатичного раку молочної залози слід вводити через 24 години після доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 цитохрому Р450. Головною метаболічною трансформацією у людей є CYP2C8-опосередковане перетворення паклітакселу у 6a-гідроксипаклітаксел. Одночасне застосування кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, не уповільнює виведення паклітакселу з організму, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно, без корекції доз. Оскільки відомостей стосовно взаємодії паклітакселу з іншими субстратами, індукторами та інгібіторами CYP3A4 недостатньо, тому при одночасному застосуванні паслітакселу з інгібіторами (наприклад, еритроміцином, флуоксетином, гемфіброзилом) або індукторами (наприклад, рифампіцином, карбамазепіном, фенітоїном, ефавірензом, невірапіном) CYP2C8 або CYP3A4 слід дотримуватися обережності.

У пацієнтів із саркомою Капоші системний кліренс паклітакселу значно знижується при одночасному застосуванні з нелфінавіром і ритонавіром, але не з індинавіром. Немає достатньої інформації щодо взаємодії з іншими інгібіторами протеаз. Тому слід обережно застосовувати паклітаксел пацієнтам, які приймають інгібітори протеаз як супутню терапію. 

Несумісність

Олія рицинова поліетоксильована очищена, що входить до складу Егілітаксу, може вилуговувати [ди-(2-етилгексил)фталат] (DEHP) із контейнерів, виготовлених з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ); ступінь цього вилуговування залежить від тривалості дії і концентрації рицинової олії. Тому при розведенні, зберіганні та введенні препарату слід користуватись обладнанням, що не містить ПВХ.

Не слід змішувати з іншими препаратами за винятком тих, що застосовуються при приготуванні розчину для інфузій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Всі пацієнти повинні отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і антагоністами H2-рецепторів до введення паклітакселу.

Препарат	Доза	Час введення
Дексаметазон	20 мг перорально* або внутрішньовенно	При пероральному застосуванні приблизно за 12 і 6 годин або при в/в введенні за 30-60 хв до введення паклітакселу
Дифенгідрамін**	50 мг внутрішньовенно	За 30-60 хв до введення паклітакселу
Циметидин або  ранітидин	300 мг внутрішньовенно, 50 мг внутрішньовенно	За 30-60 хв до введення паклітакселу

* 8-20 мг у хворих на саркому Капоші;

** або еквівалентна кількість іншого антигістамінного препарату, наприклад хлорфеніраміну.

Хіміотерапія першої лінії при карциномі яєчників

Комбінована схема введення паклітакселу і цисплатину. Рекомендується внутрішньовенне введення паклітакселу дозою 135 мг/м2 протягом 24 годин із наступним введенням цисплатину дозою 75 мг/м2. Інтервали між курсами лікування - 3 тижні.

Хіміотерапія другої лінії при карциномі яєчників

Рекомендується вводити паклітаксел дозою 175 мг/м2 протягом 3 годин із 3-тижневими інтервалами між курсами лікування.

Ад’ювантна хіміотерапія при карциномі молочної залози

Рекомендується вводити паклітаксел дозою 175 мг/м2 протягом 3 годин кожні 3 тижні, провести чотири курси після терапії циклофосфамідом і антрациклінами.

Хіміотерапія першої лінії при карциномі молочної залози

При комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2) паклітаксел слід вводити через 24 години після доксорубіцину. Рекомендується вводити паклітаксел дозою 175 мг/м2 протягом 3 годин із

3-тижневими інтервалами між курсами лікування.

При комбінації з трастузумабом рекомендується внутрішньовенне введення паклітакселу дозою 175 мг/м2 протягом 3 годин з 3-тижневими інтервалами між курсами лікування. Інфузію паклітакселу можна починати на наступний день після першої дози трастузумабу або відразу після чергової дози трастузумабу, якщо попередня доза трастузумабу добре переносилася. 

Хіміотерапія другої лінії при карциномі молочної залози

Рекомендується вводити паклітаксел дозою 175 мг/м2 протягом 3 годин із 3-тижневими інтервалами між курсами лікування.

Недрібноклітинний рак легенів

Рекомендується внутрішньовенне введення паклітакселу дозою 175 мг/м2 протягом 3 годин, потім введення цисплатину дозою 80 мг/м2  із 3-тижневими інтервалами між курсами лікування.

Саркома Капоші при СНІДі

Рекомендується внутрішньовенне введення паклітакселу дозою 100 мг/м2 протягом 3 годин. Інтервали між курсами лікування - 2 тижні.

У подальшому паклітаксел потрібно застосовувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнтів.

Паклітаксел не слід застосовувати, доки вміст нейтрофілів не досягне рівня ≥ 1,5x109/л

(≥ 1 x 109/л хворим на саркому Капоші), а вміст тромбоцитів не досягне рівня ≥ 100x109/л

(≥ 75x109/л хворим на саркому Капоші). Пацієнтам із тяжкою нейтропенією (вміст нейтрофілів менший ніж 0,5x109/л протягом 7 днів або більше) або хворим із тяжкою периферичною нейропатією під час наступних курсів лікування необхідно знизити дозу на 20 % (на 25 % хворим на саркому Капоші).

Приготування інфузійних розчинів для внутрішньовенного введення

Перед інфузією Егілітакс® необхідно розвести до кінцевої концентрації 0,3-1,2 мг/мл в асептичних умовах. Концентрат розводять 0,9 % розчином хлориду натрію, 5 % розчином глюкози для інфузій або 5 % розчином глюкози в 0,9 % розчині хлориду натрію.

Після приготування інфузії розчин може трохи опалесціювати, що зумовлено властивостями носія і не ліквідовується після фільтрації. Егілітакс® необхідно вводити через вбудований фільтр із мікропористою мембраною ≤ 0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.

Егілітакс® слід вводити одразу ж після розведення, потрібно уникати надмірного збовтування, вібрації, струшування. Інфузійні системи необхідно ретельно промити перед застосуванням. Протягом інфузії слід регулярно перевіряти зовнішній вигляд розчину, у випадку випадіння осаду інфузію припинити. 

Щоб мінімізувати вилуговування диетилгексилфталату (DEHP) з інфузійного обладнання, виготовленого з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ), розведені розчини паклітакселу для інфузій слід зберігати у флаконах з матеріалів, що не містять ПВХ (скло або поліпропілен), або у пластикових мішках (поліпропілен, поліолефін) і вводити через інфузійні системи з поліетиленовим покриттям. Фільтри можна підключати короткими вхідними і/або вихідними трубками з ПВХ, це не спричиняє значного вилуговування DEHP.

Побічні реакції класифікували за частотою виникнення: дуже поширені (≥ 1/10),

поширені (≥ 1/100, < 1/10), непоширені (≥ 1/1000, < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000,

< 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000).

Інфекції та інвазії: дуже поширені – інфекції (переважно сечовивідних шляхів і верхніх дихальних шляхів) з летальними випадками; непоширені – септичний шок; рідко поширені – пневмонія, перитоніт, сепсис.

 З боку кровоносної і лімфаmичної систем: дуже поширені – пригнічення функції кісткового мозку, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, кровотеча; рідко поширені – фебрильна нейтропенія; дуже рідко поширені – гострий мієлолейкоз, мієлодиспластичний синдром.

З боку імунної системи: дуже поширені – незначні реакції гіперчутливості (приплив крові до обличчя та висипання); непоширені – реакції гіперчутливості, які потребують лікування (наприклад, артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес-синдром, генералізована кропив’янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, біль у животі, біль у кінцівках, підвищення потовиділення, артеріальна гіпертензія); рідко поширені – анафілактичні реакції; дуже рідко поширені – анафілактичний шок.

Метаболічні порушення: дуже рідко поширені – анорексія.

З боку психіки: дуже рідко поширені – сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: дуже поширені – нейротоксичні ефекти (головним чином, периферична невропатія); рідко поширені – моторна невропатія (що призводила до незначної слабкості дистальної мускулатури); дуже рідко поширені – вегетативна невропатія (що призводила до паралітичної непрохідності кишечнику і ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади, судоми, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.

З боку органів зору: дуже рідко поширені – пошкодження зорового нерва і розлади зору (миготлива скотома), особливо після терапії паклітакселом дозами, що перевищували рекомендовані.

З боку органів слуху та лабіринтної системи: дуже рідко поширені – ототоксичність, зниження слуху, дзвін у вухах, системне запаморочення.

З боку серцево-судинної системи: дуже поширені – артеріальна гіпотензія; поширені – брадикардія; непоширені – артеріальна гіпертензія, міокардіопатія, асимптоматична шлуночкова тахікардія, тахікардія з бігемінією, атріовентрикулярна блокада, синкопе, інфаркт міокарда, тромбоз, тромбофлебіт; дуже рідко поширені – фібриляція передсердь, суправентрикулярна тахікардія.

З боку дихальної системи: рідко поширені – диспное, плевральний випіт, інтерстиціальна пневмонія, фіброз легенів, емболія легеневої артерії, дихальна недостатність; дуже рідко поширені – кашель.

З боку травної системи: дуже поширені – нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок; рідко поширені – обструкція і перфорація кишечнику, ішемічний коліт, панкреатит; дуже рідко поширені – тромбоз брижової артерії, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцит, нейтропенічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко поширені – некроз печінки, печінкова енцефалопатія ( з летальним наслідком).

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже поширені – алопеція; поширені – транзиторні незначні зміни стану нігтів і шкіри; рідко поширені – свербіж, висипання, еритема; дуже рідко поширені – синдром Стівенса-Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхоліз (пацієнтам, які приймають препарат, слід захищати кисті рук і стоп від сонячного проміння).

З боку опорно-рухового апарату:  дуже поширені – артралгія, міалгія.

Загальні порушення: поширені – реакція у місці введення (локальний набряк, біль, еритема, індурація; випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз і некроз шкіри); рідко поширені – астенія, пірексія, дегідратація, набряк.

Лабораторні дослідження: поширені – підвищення рівнів аспартатамінотрансферази (АSТ), лужної фосфатази; непоширені – підвищення рівня білірубіну; рідко поширені – підвищення рівня креатиніну крові.

Антидоту на випадок передозування паклітакселу не існує. У разі передозування можна очікувати пригнічення функції кісткового мозку, периферичних нейротоксичних уражень і запалення слизових оболонок.

Паклітаксел є ембріотоксичним і фетотоксичним. Також паклітаксел знижує фертильність. Щодо людини відповідних відомостей немає, але ймовірно, що паклітаксел, як і інші цитотоксичні препарати, може зашкодити плоду у разі застосування в період вагітності. Паклітаксел не можна призначати в період вагітності, а жінкам слід уникати запліднення в період лікування паклітакселом і негайно інформувати лікаря, якщо це все ж сталося.

Не відомо, чи проникає паклітаксел у материнське молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні протягом 6 місяців після введення паклітакселу застосовувати ефективні методи контрацепції.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у захищеному від світла і недоступному для дітей місці.

Після першого розкриття флакону препарат слід зберігати протягом 28 днів при температурі не вище 25 °С. Після розведення розчин слід зберігати не більше 24 годин при температурі

від 2 °С до 8 °С.

Термін придатності

3 роки.

Упаковка

Скляний прозорий флакон ємністю 5 мл або 16,7 мл, або 25 мл, або 50 мл у картонній коробці. 

Категорія відпуску

За рецептом.

Производитель: Егіс, Фармацевтичний завод, ЗАТ, Угорщина

Фарм. группа: Антинеопластические средства. Алкалоиды барвинка и их аналоги.

Регистрация: UA/12993/01/01

МНН: Паклітаксел

Код АТХ:

(L) Противоопухолевые лекарственные средства и иммуномодуляторы

(L01) Противоопухолевые препараты

(L01C) Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения

(L01CD) Таксаны

(L01CD01) Паклитаксел