Гематикс лиофил. д/р-ра д/инф 200 мг фл. №1

діюча речовина: гемцитабін;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду еквівалентно 200 мг гемцитабіну;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію ацетат, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину.

Код АТХ L01B C05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Гемцитабін – протипухлинний препарат, що чинить цитотоксичну дію, яка зумовлена інгібуванням синтезу ДНК. Препарат метаболізується у клітині до активних дифосфатних і трифосфатних нуклеозидів. По-перше дифосфатні нуклеозиди, що утворилися, інгібують дію рибонуклеотидредуктази. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких у клітині утворяться дезоксинуклеозидтрифосфати для синтезу ДНК, що призводить до зниження їх концентрації у клітині. По-друге, одержані при метаболізмі препарату трифосфатні нуклеозиди активно конкурують за включення в ланцюг ДНК, а також можуть включатися в РНК. Після вбудовування внутрішньоклітинних метаболітів препарату в ланцюг ДНК до її зростаючих ланцюгів додається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і запрограмованої загибелі клітини.

Фармакокінетика.

Після одноразової інфузії препарату у дозі 1 г/м2 протягом 30 хвилин максимальна концентрація гемцитабіну у плазмі крові досягається через 3-15 хвилин після закінчення інфузії. Зв'язування препарату з білками плазми дуже мале. Об’єм розподілу його у тканинах невеликий і становить у середньому 11 л/м2. Препарат метаболізується у клітинах печінки, нирок, крові та інших тканин організму ферментом цитидиндеаміназою поетапно до утворення неактивного урацилового метаболіту. У процесі внутрішньоклітинного метаболізму утворюються активні дифосфатні і трифосфатні нуклеозиди. Внутрішньоклітинна концентрація нуклеозидів зростає пропорційно до концентрації препарату у плазмі крові. При досягненні рівноважної концентрації гемцитабіну у плазмі крові понад 5 мкг/мл внутрішньоклітинна концентрація нуклеозидів більше не зростає. Після інфузійного введення протягом 30 хвилин гемцитабіну у дозі 1 г/м2 концентрація у плазмі крові буде приблизно 5-4 мкг/мл протягом 1,5 години, що забезпечить достатню концентрацію нуклеозидів усередині клітини. Внутрішньоклітинні метаболіти у плазмі крові і сечі не виявляються. Препарат виводиться переважно у вигляді урацилового метаболіту (в основному із сечею, менше 1 % – з калом); у незміненому вигляді із сечею виводиться 1 % від дози. Період напіврозпаду становить майже 17 хвилин. При багаторазовому введенні цей показник трохи зростає. У жінок кліренс препарату трохи нижчий, ніж у чоловіків. Дослідження кінетики препарату у хворих із нирковою або печінковою недостатністю не проводилися. Очікується, що при зниженій функції нирок в організмі може накопичуватись неактивний метаболіт.

• Рак сечового міхура. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий або метастатичний рак сечового міхура.
• Рак підшлункової залози. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів із локально прогресуючими або метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.
• Рак легенів недрібноклітинний. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцитабін як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим функціональним статусом.
• Рак яєчників. Гемцитабін у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою або метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів із рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.
• Рак молочної залози. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Попередня хіміотерапія повинна включати антрациклін, якщо немає протипоказань.
• Рак жовчних протоків. Гемцитабін показаний для лікування хворих на рак жовчних протоків.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки

Особливості прuготування розчину для інфузії.

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутися до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру слід негайно промити шкіру водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Специфічних досліджень взаємодії не проводили.

Радіотерапія.

Супутня радіотерапія (разом або ≤ 7 днів після): токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, схему, за якою проводиться радіотерапія, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. Коли гемцитабін призначали у дозі 1000 мг/м2 протягом до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загрозливого для життя пацієнта мукозиту, езофагіту та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих обсягах (медіана лікування обсягом 4,795 см3).

При недрібноклітинному раку легені встановлена доцільність застосування гемцитабіну у менших дозах у комбінації з радіотерапією з передбаченою токсичністю. Опромінювання грудної клітки в дозах 66 Гр проводили у поєднанні з гемцитабіном (600 мг/м2, чотири рази) і цисплатином (80 мг/м2, двічі) протягом 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів): аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до чи після опромінення, крім випадків прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що застосування гемцитабіну можна розпочинати після того, як гострі наслідки опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Інші.

Сумісне застосування живих ослаблених вакцин, у тому числі вакцини проти жовтої лихоманки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів із імуносупресією.

Особливості застосування

Збільшення тривалості інфузії і частоти введення доз підвищують токсичність.

Гематологічна токсичність

Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Перед кожним введенням препарату необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. При розвитку медикаментозної мієлосупресії слід призупиняти лікування або знижувати дози. Зазвичай мієлосупресія при лікуванні гемцитабіном нетривала і рідко потребує відміни препарату. Наростання цитопенії може продовжуватися і після відміни гемцитабіну. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції кісткового мозку. Необхідно враховувати ризик кумулятивної мієлосупресії при комбінованій хіміотерапії гемцитабіном та іншими цитотоксичними препаратами.

Гепатотоксичність

Застосування гемцитабіну у пацієнтів з метастазами у печінку, а також гепатитом, алкогольною залежністю або цирозом печінки в анамнезі може спричинити погіршення наявної печінкової недостатності.

При лікуванні гемцитабіном необхідно періодично контролювати функцію печінки (включаючи проведення вірусологічних аналізів).

Гемцитабін необхідно з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції печінки або з порушеннями ниркової функції через недостатність даних клінічних досліджень щодо точного дозування для цих груп хворих.

Супутня радіотерапія

У ході супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомлялося про токсичність.

Живі вакцини

Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії.

Повідомлялося про випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували лікування гемцитабіном у якості монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких повідомлялося про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади, також у пацієнтів могли бути й інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагностують за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотнім станом за умови застосування належних заходів підтримуючої терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається у ході терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомна терапія.

Серцево-судинна токсичність

Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні Гематіксу пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Синдром «капілярного просочування».

Повідомлялося про синдром «капілярного просочування» у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром «капілярного просочування» зазвичай піддається лікуванню, але повідомлялось і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстиційний. Повідомлялося про наступні клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак синдрому «капілярного просочування» та застосувати відповідну терапію. Синдром «капілярного просочування» може з’явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують із дистрес-синдромом у дорослих.

Легенева токсичність

Повідомлялось про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес синдром дорослих (РДСД)). Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування Гематіксом. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

Нефротоксичність

При лікуванні гемцитабіном слід періодично контролювати функцію нирок.

При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії (швидке зниження рівня гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією, підвищенням рівня білірубіну, креатиніну, азоту сечовини або ЛДГ у сироватці крові) препарат потрібно відмінити. Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни гемцитабіну, і пацієнт може потребувати гемодіалізу.

Фертильність

Чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей під час та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Натрій

Лікарський засіб містить натрій. Це потрібно взяти до уваги пацієнтам, які знаходяться на контрольованій натрієвій дієті.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботу з іншими механізмами не проводили. Оскільки гемцитабін може спричиняти сонливість від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне.

Гемцитабін застосовує лише лікар, який має досвід протиракової хіміотерапії.

Дорослі

Рак сечового міхура

Комбіноване застосування

Рекомендується доза гемцитабіну 1000 мг/м2, яку слід вводити шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід вводити в 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин вводити рекомендованою дозою 70 мг/м2 у 1-й день після гемцитабіну або в 2-й день кожного 28-денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можливе залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози

Гемцитабін слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії в дозі 1000 мг/м2 протягом 30 хвилин 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з подальшою тижневою перервою. Наступні цикли повинні складатись з інфузій, що проводяться один раз на тиждень впродовж 3 тижнів з подальшою перервою кожного 4-го тижня. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак легенів недрібноклітинний

Монотерапія

Рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг/м2, яку вводити шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень впродовж 3 тижнів, після чого робити однотижневу перерву. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування

Рекомендована доза становить 1250 мг/м2 поверхні тіла та вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 30 хвилин у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин вводити рекомендованою дозою 75-100 мг/ м2 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак молочної залози

Комбіноване застосування

Гемцитабін у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м) вводити у 1-й день впродовж тригодинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м2) упродовж 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу у пацієнтів має бути абсолютна кількість гранулоцитів щонайменше 1 500 (х10/л).

Рак яєчників.

Комбіноване застосування.

Гемцитабін у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозі 1000 мг/м шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в 1-й та 8-й дні 21-денного циклу. У 1-й день циклу після гемцитабіну вводять карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл/хв. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак жовчних протоків.

Монотерапія.

Рекомендована доза гемцитабіну – 1000 мг/м2, що слід вводити внутрішньовенно впродовж 30 хвилин. Інфузію проводити 1 раз на тиждень 3 тижні поспіль, потім 1 тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторювати. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування.

Гемцитабін у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м2 у 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводити гемцитабін у дозі 1250 мг/м2. Гемцитабін вводити в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторювати. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу можна застосовувати залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності та модифікація дози, пов’язана з токсичністю.

Модифікація дози, пов’язана з негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом, при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу Гематіксу можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності на розсуд лікаря. Поки, на думку лікаря, токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

Модифікація дози, пов’язана із гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування.

У пацієнтів, які застосовують Гематікс, перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (х106/л), а тромбоцитів – 100000 (х106/л).

Впродовж циклу лікування.

Корекція доз гемцитабіну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

Таблиця 1.

Модифікація дози гемцитабіну впродовж циклу лікування за показаннями: рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози при монотерапії або при комбінованому застосуванні з цисплатином

Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)		Кількість тромбоцитів (х106/л)	Відсоток стандартної дози гемцитабіну ( %)
> 1 000	та	> 100 000	100
500-1 000	або	50 000-100 000	75
<500	або	< 50 000	відкласти введення дози*

* Від введення дози впродовж циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500(х106/л), а тромбоцитів – 50000 (х106/л).

Таблиця 2.

Модифікація дози гемцитабіну впродовж циклу лікування за показаннями: рак молочної залози при комбінованому застосуванні з паклітакселом

Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)		Кількість тромбоцитів (х106/л)	Відсоток звичайної дози гемцитабіну (%)
≥ 1 200	та	> 75 000	100
1 000- <1 200	або	50 000-75 000	75
700- <1 000	та	≥ 50 000	50
<700	або	< 50 000	відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено впродовж циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х106/л), а тромбоцитів – 100000 (х106/л).

Таблиця 3.

Модифікація дози гематіксу впродовж циклу лікування за показаннями: рак яєчників при комбінованому застосуванні з карбоплатином

Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)		Кількість тромбоцитів (х106/л)	Відсоток звичайної дози гемцитабіну (%)
> 1 500	та	≥ 100 000	100
1000-1 500	або	75 000-100 000	50
<1000	або	< 75 000	відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х106/л), а тромбоцитів – 100000 (х106/л).

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю впродовж наступних циклів, для усіх показань.

Дозу гемцитабіну необхідно зменити до 75 % від первісної дози, яку вводили на початку лікування, у випадку наступних проявів гематологічної токсичності:

• Абсолютна кількість гранулоцитів < 500 х 106/л впродовж понад 5 діб.
• Абсолютна кількість гранулоцитів < 100 х 106/л впродовж понад 3 діб.
• Фебрильна нейтропенія.
• Кількість тромбоцитів < 25 000 х 106/л.
• Відкладення циклу у зв’язку з проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень.

Метод застосування.

Препарат добре переноситься впродовж проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У випадку виникнення гематоми необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Препарат з обережністю призначати пацієнтам із печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (?65 років). Препарат добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Немає підстав вважати, що необхідні коригування дози пацієнтам літнього віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх пацієнтів.

Діти. Гемцитабін не рекомендовано застосовувати дітям у зв’язку з тим, що недостатньо даних з ефективності та безпеки у цій групі пацієнтів.

Правила приготування розчину для інфузій.

Єдиним дозволеним розчинником для відновлення стерильного порошку гемцитабіну є розчин для ін’єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) (без консервантів). З урахуванням розчинності максимальна концентрація гемцитабіну після відновлення становить 40 мг/мл. Відновлення в концентраціях, що перевищують 40 мг/мл, може стати причиною неповного розчинення, цього слід уникати.

1. Під час розчинення та подальшого розведення гемцитабіну для внутрішньовенного введення шляхом інфузії використовувати асептичний метод.

2. Для розчинення у флакон, що містить 200 мг гемцитабіну, додати 5 мл стерильного розчину для ін’єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), що не містить консервантів. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл. Таким чином, отримуємо розчин з концентрацією 38 мг/мл, яка враховує об’єм заміщення ліофілізованого порошку. Струсити для розчинення. Можна проводити подальше розведення стерильним розчином для ін’єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), що не містить консервантів. Приготований розчин представляє собою прозорий безбарвний або блідо-солом’яного кольору розчин.

3. Перед введенням лікарські засоби для парентерального застосування повинні проходити візуальну оцінку на наявність механічних домішок та зміну кольору. У разі виявлення механічних домішок розчин не вводити.

Невикористаний препарат або відходи матеріалів слід знищувати відповідно до місцевих вимог.

Діти

Гемцитабін не рекомендовано застосовувати дітям у зв’язку з тим, що недостатньо даних з ефективності та безпеки у цій групі пацієнтів.

З боку системи крові: пригнічення кістково-мозкового кровотворення (анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія); дуже рідко – тромбоцитоз, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: анафілактоїдна реакція.

Розлади метаболізму та харчування: анорексія.

З боку травної системи: нудота, блювання, діарея, запор, стоматит та поява виразок у ротовій порожнині, підвищення рівня печінкових ферментів у сироватці крові, ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівнів печінкових ферментів, таких як аспартат-амінотрансфераза (AST), аланін-амінотрансфераза (ALT), гамма-глутамілтрансфераза (GGT), лужна фосфатаза та білірубін, повідомлялося рідко. Серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності та летального наслідку.

З боку сечовидільної системи: помірна протеїнурія, гематурія, ниркова недостатність; у поодиноких випадках – симптоми, подібні до гемолітичного уремічного синдрому. Ниркові порушення можуть бути необоротними навіть після припинення лікування (може знадобитися проведення гемодіалізу). Лікування гемцитабіном слід припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як різке зниження рівня гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією і збільшенням показників білірубіну, креатиніну, сечовини та/або ЛДГ у сироватці крові.

З боку шкіри та підшкірної тканини: алергічні висипання на шкірі, які часто супроводжуються свербежем, облисіння, еритема, пітливість, свербіж; дуже рідко – тяжкі шкірні реакції, зокрема десквамація та бульозні висипання на шкірі, виразки, пухирцеві формування, злущування, токсичний епідермальний синдром, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку дихальної системи: задишка (найчастіше легка та проходить без лікування), кашель, риніт; рідко – бронхоспазм (найчастіше легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність парентерального лікування), інтерстиціальний пневмоніт, набряк легень, дистрес-синдром у дорослих. При виникненні даних симптомів лікування гемцитабіном слід припинити.

З боку серцево-судинної системи: периферичні набряки; у поодиноких випадках – артеріальна гіпотензія, інфаркт міокарда, аритмії (найчастіше суправентрикулярні за походженням), серцева недостатність; дуже рідко – клінічні прояви периферичного васкуліту та гангрени, синдром «капілярного просочування».

З боку нервової системи: сонливість, безсоння, головний біль, порушення мозкового кровообігу, синдром зворотної задньої енцефалопатії.

З боку опорно-рухового апарату: біль у спині, міальгія.

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну, гамма-глутамілтрансферази, креатиніну, сечовини, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази у сироватці крові.

Загальні розлади: грипоподібні симптоми, про які найчастіше повідомлялося: пропасниця, головний біль, озноб, міальгія, астенія та відсутність апетиту. Кашель, риніт, нездужання, пітливість та розлади сну – симптоми, про які також було повідомлено.

Набряки, зокрема периферичні (у тому числі на обличчі), що зникали з припиненням лікування. Пропасниця, астенія, озноб, помірні шкірні реакції у місці ін’єкцій.

Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведені процедури: радіаційна токсичність (у разі супутньої радіотерапії), «радіаційна пам’ять».

Алергічні реакції: рідко – анафілактичні реакції.

Комбіноване застосування при раку молочної залози.

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ступеня ІІІ та IV, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем. Слабкість, яка не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії паклітакселем порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселем
	Кількість пацієнтів (%)
	Монотерапія паклітакселем (N=259)		Комбіноване застосування гемцитабіну з паклітакселем (N=262)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопенія	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропенія	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторні показники
Фебрильна нейтропенія	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабкість	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Діарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторна нейропатія	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорна нейропатія	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване застосування при раку сечового міхура.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при застосуванні МВДЦ (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином
	Кількість пацієнтів (%)
	Комбінація МВДЦ (N=196)		Комбіноване застосування гемцитабіну з цисплатином (N=200)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопенія	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторні показники
Нудота та блювання	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Діарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Інфекція	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Комбіноване застосування при раку яєчників.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином
	Кількість пацієнтів (%)
	Карбоплатин (N=174)		Комбіноване застосування гемцитабіну з карбоплатином (N=175)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропенія	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопенія	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопенія	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторні показники
Геморагія	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильна нейтропенія	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Інфекція без нейтропенії	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Явище сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно із застосуванням одного карбоплатину.

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає.

Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м2 шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію.

Вагітність.

Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Необхідно рекомендувати жінкам не вагітніти в ході лікування гемцитабіном та повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключено появу побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.

Фертильність.

Чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей під час та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Термін придатності

2 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Несумісність

Не змішувати і не застосовувати одночасно з іншими препаратами в одній інфузійній системі.

Упаковка

По 1 флакону з препаратом у коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Производитель: Венус Ремедіс Лтд для "Ананта Медікеар Лтд", Індія/Великобританія

Фарм. группа: Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина.

Регистрация: UA/11639/01/01

МНН: Гемцитабін

Код АТХ:

(L) Противоопухолевые лекарственные средства и иммуномодуляторы

(L01) Противоопухолевые препараты

(L01B) Антиметаболиты

(L01BC) Аналоги пиримидина

(L01BC05) Гемцитабин