Гемцитабин Эбеве конц. д/р-ра д/инф. 1000 мг фл. 100 мл №1

діюча речовина: гемцитабін;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 10 мг гемцитабіну (у формі гемцитабіну гідрохлориду);

допоміжні речовини: натрію ацетат тригідрат, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або блідо-жовтого кольору розчин.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B C05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Гемцитабін (dFdC), який є антиметаболітом піримідину, метаболізується на внутрішньоклітинному рівні з участю нуклеозидкінази з утворенням активного нуклеозиддифосфату (dFdCDP) і нуклеозидтрифосфату (dFdCTP). Цитотоксичний ефект гемцитабіну зумовлений інгібуванням синтезу ДНК завдяки подвійному механізму дії з участю dFdCDP і dFdCTP. По-перше, dFdCDP інгібує рибонуклеотидредуктазу, яка є єдиним ферментом, що каталізує реакції утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів (dCTP), необхідних для синтезу ДНК. Результатом такого інгібування є зниження концентрацій дезоксинуклеозидів загалом і dCTP зокрема. По-друге, dFdCTP конкурує з dCTP за включення у ланцюг ДНК (самопотенціювання).

Окрім того, у невеликих кількостях гемцитабін може вбудовуватися у ланцюг РНК. Таким чином, зниження внутрішньоклітинної концентрації dCTP сприяє активнішому включенню у ДНК dFdCTP. ДНК-полімераза епсилон не здатна елімінувати вбудований гемцитабін і здійснити репарацію ланцюга ДНК. Після гемцитабіну в ланцюг ДНК включається ще один нуклеотид, після чого подальший синтез ДНК повністю блокується. Після включення у ДНК гемцитабін індукує процеси програмованої клітинної смерті (апоптоз).

Гемцитабін чинить виражену цитотоксичну дію щодо різних клітинних культур пухлин миші та людини. Дія гемцитабіну залежить від фази клітинного циклу, препарат у першу чергу діє на клітини, в яких відбувається синтез ДНК (S-фаза) та, за певних умов, блокує перехід з G1?фази у S-фазу клітинного циклу. Цитотоксичний ефект гемцитабіну in vitro залежить від його концентрації та тривалості експозиції.

Фармакокінетика.

При введенні гемцитабіну у дозах від 500 до 2592 мг/м2 поверхні тіла шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю від 0,4 до 1,2 години максимальна концентрація гемцитабіну у плазмі крові (яка досягалася впродовж 5 хвилин після закінчення інфузії) становила від 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введенні гемцитабіну в дозі 1000 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій концентрація вихідної сполуки у плазмі крові була понад 5 мкг/мл приблизно впродовж

30 хвилин після закінчення інфузії і понад 0,4 мкг/мл ще впродовж 1 години.

Розподіл.

Об’єм розподілу гемцитабіну у центральній камері становив 12,4 л/м2 у жінок і 17,5 л/м2 у чоловіків (інтеріндивідуальна варіабельність показників 91,9%). Об’єм розподілу гемцитабіну у периферичній камері становив 47,4 л/м2 і не залежав від статі. Зв’язування гемцитабіну з білками плазми крові було незначним. Період напіввиведення варіював від 42 до 94 хвилин залежно від віку і статі пацієнта. При дотриманні рекомендованого режиму дозування повне виведення гемцитабіну відбувається впродовж 5-11 годин від початку інфузії. При введенні 1 раз на тиждень гемцитабін не накопичується в організмі.

Метаболізм.

Гемцитабін швидко метаболізується з участю цитидиндезамінази у печінці, нирках, крові та інших тканинах, унаслідок чого утворюються гемцитабіну моно-, ди- та трифосфат (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), з яких активними вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти гемцитабіну не були виявлені у плазмі крові або сечі. Головний метаболіт гемцитабіну, 2’-дезокси-2’,2’-дифторуридин (dFdU), не є активним і виявляється у плазмі крові та сечі.

Виведення.

Системний кліренс гемцитабіну варіював від 29,2 до 92,2 л/год/м2, залежно від статі та віку пацієнта (інтеріндивідуальна варіабельність показників 52,2 %). Кліренс препарату у жінок приблизно на 25% нижче, ніж у чоловіків. Кліренс гемцитабіну знижується з віком як у жінок, так і у чоловіків, хоча і залишається швидким. При введенні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій немає необхідності знижувати дози для жінок і чоловіків з нижчим кліренсом.

Менше 10 % дози виводиться із сечею у вигляді незміненого гемцитабіну. Нирковий кліренс варіює від 2 до 7 л/год/м2.

Впродовж тижня після введення гемцитабіну з організму виводиться від 92 % до 98 % дози, 99 % – із сечею, переважно у формі dFdU, і 1 % – з калом.

Кінетика dFdСТР.

Цей метаболіт виявляється у мононуклеарах периферичної крові, тому наведені нижче відомості стосуються цих клітин. При введенні гемцитабіну в дозах від 35 до 350 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій рівноважна внутрішньоклітинна концентрація dFdСТР пропорційно зростає з 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрації гемцитабіну в плазмі крові понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність процесу утворення цього метаболіту. Термінальний період напіввиведення dFdCTP становить

0,7-12 годин.

Кінетика dFdU.

Максимальна концентрація dFdU у плазмі крові досягається через 3-15 хвилин після закінчення 30-хвилинної інфузії у дозі 1000 мг/м2 поверхні тіла і становить 28-52 мкг/мл.

Мінімальна концентрація dFdU у плазмі крові при введенні гемцитабіну 1 раз на тиждень становить 0,07-1,12 мкг/мл без ознак кумуляції.

Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, середній період напіввиведення у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон 33-84 години).

91-98 % гемцитабіну трансформується у dFdU.

Середній об’єм розподілу dFdU у центральній камері – 18 л/м2 (діапазон 11-22 л/м2).

Середній об’єм розподілу dFdU у рівноважному стані (VSS) – 150 л/м2 (діапазон 96-228 л/м2).

Тканинний розподіл – екстенсивний.

Середній кліренс dFdU – 2,5 л/год/м2 (діапазон 1-4 л/год/м2).

Виведення із сечею – повністю.

Комбінована терапія гемцитабіном і паклітакселом.

При комбінованому застосуванні гемцитабіну і паклітакселу фармакокінетика обох препаратів не змінюється.

Комбінована терапія гемцитабіном і карбоплатином.

При комбінованому застосуванні гемцитабіну і карбоплатину фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.

Порушення функції нирок.

Легка або помірна ниркова недостатність (ШКФ 30-80 мл/хв) істотно не впливає на фармакокінетику гемцитабіну.

Рак жовчних протоків. Гемцитабін показаний для лікування хворих на рак жовчних протоків.

Рак сечового міхура. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура.

Рак молочної залози. Гемцитабін «Ебеве» в комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак легенів недрібноклітинний. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів із локально прогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцитабін «Ебеве» як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим функціональним статусом.

Рак яєчників. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою чи метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцитабін «Ебеве» показаний для лікування пацієнтів із рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемцитабін «Ебеве» показаний для лікування пацієнтів із локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
• Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки

Гемцитабін «Ебеве» не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному інфузійному мішку або флаконі.

При роботі з препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

Готувати розчини для інфузій слід у ізольованому боксі або витяжній шафі для роботи з цитостатичними препаратами. При цьому необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками).

При потраплянні розчинів гемцитабіну в очі можливе серйозне подразнення, тому їх необхідно негайно ретельно промити великою кількістю води. Якщо подразнення не минає, рекомендується звернутися до лікаря. При потраплянні розчинів гемцитабіну на шкіру її промивають великою кількістю води.

Невикористані залишки препарату, а також всі інструменти та матеріали, які використовувалися при приготуванні розчинів для інфузій і введенні гемцитабіну, повинні знищуватися згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Специфічних досліджень взаємодії не проводилося.

Радіотерапія.

Супутня радіотераnія (разом або ≤ 7 днів після). Токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. У ході одного випробування, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м2 вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загрозливого для життя пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді езофагіту та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см3). У ході наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією із очікуваною токсичністю, як було зроблено в ході дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66 Gy застосовувалося разом із введенням гемцитабіну (600 мг/м2, чотири рази) та цисплатину (80 мг/м2, двічі) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до чи після опромінення, крім випадків прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Інші.

Сумісне застосування живих ослаблених вакцин, в тому числі вакцини проти жовтої лихоманки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів із імуносупресією.

Особливості застосування

Лікування гемцитабіном має здійснюватися під наглядом лікаря-онколога.

При збільшенні тривалості інфузій і частоти введення гемцитабіну токсична дія препарату посилюється.

Гематологічна токсичність.

Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтам, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Доза гемцитабіну може зменшуватись або можна відкласти введення дози у разі виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії.

Кількість периферичних клітин крові може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова недостатність. Препарат із обережністю призначають пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).

Супутня радіотерапія.

В ході супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомлялося про токсичність.

Живі вакцини.

Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії.

Повідомлялося про випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували лікування гемцитабіном в якості монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких повідомлялося про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади, також у пацієнтів могли бути і інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагностують за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотнім станом за умови застосування належних заходів підтримуючої терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається в ході терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомна терапія.

Серцево-судинна система.

Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні гемцитабіну пацієнтами із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Синдром «капілярного просочування».

Повідомлялося про синдром «капілярного просочування» у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром «капілярного просочування» зазвичай піддається лікуванню, але повідомлялось і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомлялося про наступні клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення ваги, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак синдрому «капілярного просочування» та застосувати відповідну терапію. Синдром «капілярного просочування» може з’явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують з дистрес-синдромом у дорослих.

Респіраторна система

Повідомлялось про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес синдром дорослих (РДСД)). Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування гемцитабіном. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

Видільна та сечостатева система.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС.)

Клінічні дані, пов’язані з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), рідко відзначались у постмаркетингових даних у пацієнтів, які отримували гемцитабін. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) потенційно небезпечний для життя. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної анемії, наприклад, при швидкому зниженні вмісту гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бути оборотною навіть у разі припинення терапії і може з’явитися потреба в діалізі.

Канцерогенез. Довготривалі дослідження на тваринах не виявили карциногенетичного потенціалу гемцитабіну.

Мутагенез. У біологічному випробовуванні in vivo гемцитабін завдавав цитогенетичних змін. При вивченні впливу на лімфому миші (L51778Y) in vitro гемцитабін спричиняв пряму мутацію.

Натрій. У одному флаконі препарату Гемцитабін «Ебеве» 200 мг/20 мл, 500 мг/50 мл та 1000 мг/100 мл міститься, відповідно, 21,49 мг (0,93 ммоль), 53,74 мг (2,34 ммоль) та 107,47 мг (4,67 ммоль) натрію. Це слід враховувати при призначенні препарату пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Розчини для інфузій із концентрацією гемцитабіну 0,1 мг/мл і 7,5 мг/мл, приготовані шляхом розведення препарату 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду, є фізично і хімічно стабільними впродовж 28 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C у захищеному від світла місці або при кімнатній температурі (20-25 °C) у захищеному або не захищеному від світла місці.

З мікробіологічної точки зору препарат слід вводити одразу ж після відбору з флакона, а розчин для інфузій – одразу ж після приготування. Якщо препарат або розчин для інфузій не використали негайно, за тривалістю і умовами їх зберігання має стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при кімнатній температурі (20-25 °C), якщо тільки всі маніпуляції не виконувалися у контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Рак сечового міхура.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендується доза Гемцитабіну «Ебеве» 1000 мг/м2, вводити шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою 70 мг/м2 у 1-й день після Гемцитабіну «Ебеве» або в 2-й день кожного 28-денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторювати. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози.

Рекомендована доза Гемцитабіну «Ебеве» становить 1000 мг/м2, яку вводити шляхом внутрішньовенного введення впродовж 30 хв 1 раз на тиждень впродовж 7 тижнів, після чого тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневих інфузій продовж 3 тижнів поспіль із перервою кожного четвертого тижня. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якого зазнає пацієнт.

Рак легенів недрібноклітинний.

Монотерапія. Пацієнти літнього віку. Рекомендована доза становить 1000 мг/м2, вводити шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень впродовж 3 тижнів, після чого однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторювати. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза становить 1250 мг/м2 поверхні тіла та вводити шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 30 хв у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якого зазнає хворий. Цисплатин вводити рекомендованою дозою 75-100 мг/ м2 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак молочної залози.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м2) вводити у 1-й день впродовж

3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м2) впродовж

30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якою зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу у пацієнтів має бути абсолютна кількість гранулоцитів щонайменше 1,500 (×106/л).

Рак яєчників.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м2 шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у 1-й та 8-й дні 21-денного циклу. У 1-й день циклу після Гемцитабіну «Ебеве» вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл*хв. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якого зазнає хворий.

Рак жовчних протоків.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза Гемцитабіну «Ебеве» – 1000 мг/м2, вводити внутрішньовенно протягом 30 хв. Інфузію проводити 1 раз на тиждень 3 тижні поспіль, потім

1 тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторювати. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м2 у 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводити Гемцитабін «Ебеве» у дозі 1250 мг/м2. Гемцитабін «Ебеве» вводити в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності, індивідуальний підбір дозu, методи припинення лікування.

Модифікація дози пов’язана із негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якого зазнає пацієнт.

Загалом при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу Гемцитабіну «Ебеве» можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до насупної градації. (Поки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися).

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування.

У пацієнтів, які застосовують Гемцитабін «Ебеве» , перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (×106/л), а тромбоцитів – 100000 (×106/л).

Впродовж циклу лікування.

У разі необхідності дозу Гемцитабіну «Ебеве» можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

Модифікація дози Гемцитабіну «Ебеве» впродовж циклу лікування за показаннями: рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози при монотерапії або при комбінованому застосуванні
Абсолютна кількість гранулоцитів (×106/л)		Кількість тромбоцитів (×106/л)	Відсоток повної дози
> 1000 500-1000 < 500	та чи чи	> 100000 50000-100000 < 50000	100 75 відкласти введення дози*

*Від введення дози впродовж циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 (×106/л), а тромбоцитів – 50000 (×106/л).

Модифікація дози Гемцитабіну «Ебеве» впродовж циклу лікування за показаннями: рак молочної залози при комбінованому застосуванні з паклітакселом
Абсолютна кількість гранулоцитів (×106/л)		Кількість тромбоцитів (×106/л)	Відсоток повної дози
> 1200 1000-1200 700-1000 < 700	та чи та чи	> 75000 50000-75000 ≥ 50000 < 50000	100 75 50 відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено впродовж циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не < 1500 (×106/л), а тромбоцитів – 100000 (×106/л).

Модифікація дози Гемцитабіну «Ебеве» впродовж циклу лікування за показаннями: рак яєчників при комбінованому застосуванні з карбоплатином
Абсолютна кількість гранулоцитів (×106/л)		Кількість тромбоцитів (×106/л)	Відсоток повної дози
> 1500 1000- 1500 < 1000	та чи чи	≥ 100000 75000-100000 < 75000	100 50 відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено впродовж циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (×106/л), а тромбоцитів – 100000 (×106/л).

Модифікація дози, пов’язана із гематологічною токсичністю впродовж наступних циклів, для усіх показань.

Дозу Гемцитабіну «Ебеве» необхідно зменшити до 75 % від повної дози, що вводилась на початку лікування, у випадку наступних проявів гематологічної токсичності:

• Абсолютна кількість гранулоцитів < 500×106/л впродовж понад 5 діб.
• Абсолютна кількість гранулоцитів < 100×106/л впродовж понад 3 діб.
• Фебрильна нейтропенія.
• Кількість тромбоцитів < 25 000×106/л.
• Відкладення циклу у зв’язку з проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Препарат з обережністю призначають пацієнтам із печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (? 65 років). Препарат добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Немає підстав вважати, що необхідні коригування дози пацієнтам літнього віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх пацієнтів.

Метод застосування.

Необхідну кількість препарату переносять в інфузійний мішок або флакон. Препарат застосовувати нерозведеним або розводити 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози в асептичних умовах. Розчин ретельно перемішувати, обертаючи мішок або флакон.

Перед застосуванням препарату необхідно візуально перевіряти його забарвлення і наявність механічних включень.

Гемцитабін «Ебеве» добре переноситься впродовж проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У випадку виникнення гематоми необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Діти.

Гемцитабін не рекомендується призначати дітям через недостатню інформацію щодо безпеки та ефективності лікування препаратом цієї групи пацієнтів.

Найпоширенішими небажаними реакціями, пов’язаними з лікуванням гемцитабіном, є нудота та блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ/АЛТ) і лужної фосфатази (приблизно у 60 % пацієнтів); протеїнурія і гематурія (приблизно у 50 % пацієнтів); ядуха (у 10-40 % пацієнтів, найчастіше у хворих на рак легенів); алергічні шкірні реакції (приблизно у 25 % пацієнтів, зі свербежем – у 10 % пацієнтів).

Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать від дози гемцитабіну, швидкості інфузії та інтервалів між введеннями. Дозолімітуючими небажаними реакціями є зниження кількості тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.

При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростає.

З боку системи крові та лімфатичної системи. Лейкопенія (нейтропенія ІІІ ступеня у 19,3 % хворих; ІV ступеня – у 6 % хворих). Зазвичай пригнічення функції кісткового мозку має ступінь від легкого до помірного та переважно впливає на кількість гранулоцитів. Тромбоцитопенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитоз.

З боку імунної системи. Анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму. Анорексія.

З боку нервової системи. Головний біль, безсоння, сонливість, порушення мозкового кровообігу, синдром зворотної задньої енцефалопатії.

З боку серцевої системи. Аритмії (переважно суправентрикулярні аритмії), серцева недостатність, інфаркт міокарда; клінічні прояви периферичного васкуліту та гангрени; артеріальна гіпотензія, синдром «капілярного просочування».

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Ядуха (у більшості випадків легкої тяжкості, яка швидко минає без лікування), кашель, риніт, інтерстиціальний пневмоніт, бронхоспазм (зазвичай транзиторний і легкої тяжкості, проте в окремих випадках може бути необхідною парентеральна терапія), набряк легенів, дистрес-синдром у дорослих

З боку шлунково-кишкового тракту. Блювання, нудота, діарея, стоматит і виразки ротової порожнини, запор, ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи. Підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ і АЛТ) та лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну, серйозні явища гепатотоксичності, включаючи порушення функцій нирок та летальні наслідки, підвищення активності гаммаглутамілтрансферази (ГГТ).

З боку шкіри та підшкірних тканин. Алергічні шкірні висипання, часто зі свербежем, алопеція, шкірний свербіж, посилене потовиділення, тяжкі шкірні реакції, включаючи десквамацію і бульозні висипання, виразки на шкірі, утворення везикул і уражень шкіри, лущення шкіри, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м’язової системи та м’яких тканин. Біль у спині, міалгія.

З боку нирок та сечовидільної системи. Гематурія, протеїнурія легкого ступеня, ниркова недостатність, гемолітико-уремічний синдром.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції. Грипоподібні симптоми (найчастіше спостерігаються підвищення температури тіла, головний біль, озноб, міалгія, астенія та анорексія; також повідомлялося про кашель, риніт, нездужання, підвищене потовиділення і порушення сну); набряк/периферичний набряк, включаючи набряк обличчя (у більшості випадків набряки регресують після припинення лікування); підвищення температури тіла, астенія, озноб, реакції у місці введення (переважно легкого ступеня тяжкості).

Травми, отруєння та ускладнення процедур. Повернення токсичних ефектів, спричинених променевою терапією.

Використання у комбінованій терапії при лікуванні раку молочної залози.

Зафіксовано частіше виникнення побічних реакцій III-IV ступеня тяжкості, зокрема нейтропенії, при використанні гемцитабіну у комбінації з паклітакселом. Однак підвищення частоти виникнення цих побічних реакцій не асоціюється з більш частими явищами інфекцій та геморагічних явищ. Втома та фебрильна нейтропенія частіше виникають при використанні гемцитабіну у комбінації з паклітакселом. Втома, яка не пов’язана з анемією, звичайно зникає після першого циклу терапії.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії паклітакселем порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселем
	Кількість пацієнтів (%)
	Монотерапія паклітакселем (N=259)		Комбіноване застосування гемцитабіну з паклітакселем (N=262)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопенія	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропенія	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторні показники
Фебрильна нейтропенія	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабкість	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Діарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторна нейропатія	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорна нейропатія	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропенія IV -го ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Використання у комбінованій терапії при лікуванні раку сечового міхура.

Побічні реакції III-IV ступеня тяжкості, зокрема анемія, тромбоцитопенія, нудота та блювання, виникають частіше при застосуванні комбінації гемцитабіну та цисплатину, ніж при лікуванні за MVAC (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин та цисплатин).

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при застосуванні МВАК (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином
	Кількість пацієнтів (%)
	Комбінація МВАК (N=196)		Комбіноване застосування гемцитабіну з цисплатином (N=200)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопенія	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторні показники
Нудота та блювання	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Діарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Інфекція	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Використання у комбінованій терапії при лікуванні раку яєчників

При комбінуванні гемцитабіну з карбоплатином частіше відзначають побічні реакції III-IV ступеня тяжкості, зокрема анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, а також поодинокі випадки кровотеч та фебрильної нейтропенії, ніж при застосуванні тільки карбоплатина. Сенсорна нейропатія також спостерігалась частіше у пацієнтів з групи комбінованої терапії порівняно з пацієнтами з групи монотерапії (карбоплатин).

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином
	Кількість пацієнтів (%)
	Карбоплатин (N=174)		Комбіноване застосування гемцитабіну з карбоплатином (N=175)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропенія	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопенія	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопенія	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторні показники
Геморагія	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильна нейтропенія	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Інфекція без нейтропенії	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає.

Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м2 шляхом

30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію.

Вагітність. Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Необхідно рекомендувати жінкам не вагітніти в ході лікування гемцитабіном та повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключено появу побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.

Фертильність. У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей в ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу гемцитабіну на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилися. Однак відомо, що гемцитабін може спричиняти легку або помірну сонливість, особливо у комбінації з алкоголем. Тому пацієнтам рекомендується утримуватися від керування автотранспортом або роботи з механізмами, доки вони не переконаються у відсутності у них сонливості.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Не охолоджувати і не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність

Оскільки дослідження сумісності не проводилися, Гемцитабін «Ебеве» не слід змішувати з іншими препаратами.

Упаковка

По 20 мл (200 мг) або по 50 мл (500 мг), або по 100 мл (1000 мг) у флаконі разом з інструкцією для медичного застосування, по 1 флакону в коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Производитель: Ебеве Фарма Г.м.б.Х. Нфг. КГ, Австрія

Фарм. группа: Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Регистрация: UA/10475/01/01

МНН: Гемцитабін

Код АТХ:

(L) Противоопухолевые лекарственные средства и иммуномодуляторы

(L01) Противоопухолевые препараты

(L01B) Антиметаболиты

(L01BC) Аналоги пиримидина

(L01BC05) Гемцитабин