Китруда конц. д/р-ра д/инф. 25 мг/мл фл. 4 мл №1

діюча речовина: pembrolizumab;

1 мл концентрату містить 25 мг пембролізумабу;

1 флакон (4 мл) концентрату містить 100 мг пембролізумабу.

Допоміжні речовини: L-гістидин, L-гістидин моногідрохлорид моногідрат, полісорбат 80, сахароза, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від прозорого до злегка опалесціюючого, від безбарвного до світло-жовтого кольору розчин. Рідина, практично вільна від видимих часток, рН 5,2-5,8.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинні засоби, моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X C18.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Препарат Кітруда^® є гуманізованим моноклональним антитілом, що блокує взаємодію між рецептором програмованої смерті клітин-1 (PD-1) та його лігандами PD-L1 і PD-L2. Зв’язування PD-1 ліганда (PD-L1 і PD-L2) із рецептором PD-1, що міститься у T-клітинах, інгібує проліферацію Т-клітин і продукцію цитокінів. Активізація PD-1 ліганда відбувається у деяких пухлинах і передача сигналів цим шляхом може сприяти гальмуванню активного Т-лімфоцитарного контролю пухлин. Пембролізумаб є моноклональним антитілом, що зв’язує PD?1 рецептори і блокує їх взаємодію з PD-L1 і PD-L2, запускаючи інгібування імунної відповіді, опосередкованої PD-1, включаючи протипухлинну імунну відповідь. У моделей пухлин на сингенних мишах блокування активності PD-1 призвело до зменшення росту пухлин.

Базуючись на взаємозв'язку між дозою/ефективністю впливу та безпекою, не існує клінічно значущих відмінностей щодо ефективності та безпеки між дозами пембролізумабу 200 мг або 2 мг/кг кожні 3 тижні у пацієнтів із меланомою або NSCLC.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику (ФК) пембролізумабу аналізували з використанням популяційного ФК-аналізу за даними концентрації, зібраними від 2993 пацієнтів з різними злоякісними пухлинами, які отримували пембролізумаб у дозах від 1 до 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або від 2 до 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні або 200 мг 1 раз на 3 тижні.

Рівноважні концентрації пембролізумабу досягаються на 16 тиждень при повторному застосуванні кожні 3 тижні, а системна кумуляція підвищується у 2,1 рази. Максимальна концентрація (C_max), мінімальна концентрація (C_min) і площа під кривою «концентрація у плазмі крові-час», порівняно з кривою залежності від часу у рівноважному стані (AUCss) пембролізумабу, підвищуються пропорційно дозі при діапазоні від 2 до 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні.

Розподіл

Середнє геометричне значення (CV %) для об'єму розподілу в рівноважному стані становить 6,0 л (20 %).

Елімінація

Кліренс пембролізумабу (CV %) приблизно на 23 % нижчий [середнє геометричне, 195 мл/добу (40 %)] при рівноважному стані, ніж після введення першої дози [252 мл/добу (37 %)]; таке зниження кліренсу з часом не розглядається як клінічно важливе. Кінцевий період напіввиведення (t_1/2) становить 22 дні (32 %).

Окремі групи пацієнтів.

Не мають клінічно важливого впливу на кліренс пембролізумабу такі фактори: вік (від 15 до 94 років), стать, раса (89 % представників європеоїдної раси), порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) ≥ 15 мл/хв/1,73 м²), порушення функції печінки середнього ступеня тяжкості (загальний білірубін ≤ верхній межі норми (ВМН) і АСТ вище ВМН або загальний білірубін в 1-1,5 раза вище ВМН і АСТ будь-якого рівня), або пухлинне навантаження.

Вплив помірного або вираженого порушення функції печінки на фармакокінетику пембролізумабу невідомий.

Діти: концентрації пембролізумабу при дозі, розрахованій за масою тіла, 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні у дітей (від 2 до 17 років) зіставні з такими у дорослих при застосуванні такої ж дози.

Дані доклінічних досліджень.

Не проводилися дослідження щодо можливості канцерогенності або генотоксичності пембролізумабу.

Дослідження впливу пембролізумабу на фертильність не проводилися. У 1-місячному та 6-місячному дослідженнях токсичності повторних доз, що проводилися на мавпах, не спостерігалося вираженого впливу на репродуктивні органи у самок і самців; однак більшість тварин у цих дослідженнях не були статевозрілими.

У дослідженнях на тваринах інгібування сигнального шляху PD-1 призводило до посилення відповіді запалення. У мишей, інфікованих збудником туберкульозу, з блокованим PD-1 спостерігалося виражене зниження показника виживання порівняно із групою контролю, що корелює з підвищенням бактеріальної проліферації та реакції запалення у цих тварин. У мишей з блокованим PD-1 також спостерігалося зниження показника виживання при інфікуванні вірусом лімфатичного хоріоменінгіту. Застосування пембролізумабу у шимпанзе з інфекцією природнього гепатиту В у 2-х із 4-х тварин призвело до значущого підвищення рівнів АЛТ, АСТ і ГГТ у сироватці крові, що зберігалися протягом як мінімум 1 місяця після відміни пембролізумабу.

Меланома

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою.

Препарат Кітруда^® показаний для ад’ювантної терапії пацієнтів з меланомою з ураженням лімфатичного(-их) вузла(-ів) після повної резекції.

Недрібноклітинний рак легень

Препарат Кітруда^® у комбінації з хіміотерапією пеметрекседом і препаратом платини показаний як препарат першої лінії для пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легень (non-small cell lung cancer, NSCLC) при відсутності мутацій в гені епідермального фактора росту (EGFR) або кінази анапластичної лімфоми (ALK).

Препарат Кітруда^® у комбінації з карбоплатином та паклітакселом або паклітакселом, зв’язаним з білком, показаний як препарат першої лінії для пацієнтів з метастатичним плоскоклітинним NSCLC.

Препарат Кітруда^® як монотерапія показаний як препарат першої лінії для пацієнтів з NSCLC, коли пухлини експресують PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1 %], що підтверджено валідованим тестом при відсутності мутацій в гені EGFR або ALK та у разі:

• III стадії, якщо пацієнтам не показана хірургічна резекція або остаточна хіміопроменева терапія, або
•  метастатичного захворювання.

Препарат Кітруда^® як монотерапія показаний для лікування пацієнтів з метастатичним NSCLC у разі, коли пухлини експресують PD-L1 (TPS ≥ 1 %), що підтверджено валідованим тестом, у разі прогресування захворювання під час або після платиновмісної хіміотерапії. Для пацієнтів з EGFR або ALK геномними абераціями, Кітруда^® може призначатися після прогресії на таргетній терапії у відповідності зі стандартами терапії зазначених аберацій.

Дрібноклітинний рак легень

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з метастатичним дрібноклітинним раком легень (small cell lung cancer, SCLC) з прогресуванням захворювання під час або після хіміотерапії на основі платини і принаймні ще однієї попередньої лінії терапії.

Плоскоклітинний рак голови та шиї

Препарат Кітруда^® у комбінації з платиною та фторурацилом (ФУ) показаний як терапія першої лінії для пацієнтів з метастатичним або нерезектабельним, рецидивуючим плоскоклітинним раком голови та шиї (head and neck squamous cell cancer, HNSCC).

Препарат Кітруда^® як монотерапія показаний як препарат першої лінії для пацієнтів з метастатичним або нерезектабельним, рецидивуючим HNSCC, коли пухлини експресують PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], що підтверджено валідованим тестом.

Препарат Кітруда^® показаний як монотерапія для лікування пацієнтів з рецидивуючим чи метастатичним HNSCC, що прогресує при проведенні чи після проведення хіміотерапії з препаратами платини.

Класична лімфома Ходжкіна

Препарат Кітруда^® показаний для лікування дорослих і дітей зі стійкою до лікування класичною лімфомою Ходжкіна (classical Hodgkin lymphoma, cHL) або при виникненні рецидиву після 3 або більше ліній попередньої терапії.

Первинна медіастинальна В-крупноклітинна лімфома

Препарат Кітруда^® показаний для лікування дорослих та дітей із рефрактерною первинною медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) або при її рецидиві після проведення 2 або більше ліній попередньої терапії.

Обмеження застосування: препарат Кітруда^® не рекомендується для лікування пацієнтів з PMBCL, які потребують термінової циторедуктивної терапії.

Уротеліальна карцинома

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не показана цисплатиновмісна хіміотерапія та коли пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 10), що підтверджено валідованим тестом, або пацієнтів, яким не підходить будь-яка платиновмісна хіміотерапія, незалежно від статусу експресії білка PD-L1.

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, у яких захворювання прогресувало при проведенні чи після завершення платиновмісної хіміотерапії, або протягом 12 місяців неоад’ювантної чи ад’ювантної платиновмісної хіміотерапії.

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з раком сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку при неефективності терапії БЦЖ (бацилою Кальметта-Герена), з карциномою in situ з папілярними пухлинами або без них, які не підлягають (або не згодні на) проведення цистектомії.

Рак з високою мікросателітною нестабільністю або дефіцитом механізмів репарації

Препарат Кітруда^® показаний для лікування дорослих і дітей з нерезектабельним або метастатичним раком з високою мікросателітною нестабільністю (microsatellite instability-high cancer, MSI-H) або дефіциті механізмів репарації (mismatch repair deficient, dMMR):

• солідні пухлини, що прогресували при попередньому лікуванні, а також при відсутності вибору альтернативного лікування, або
• колоректальний рак, що прогресував після лікування фторпіримідином, оксаліплатином та іринотеканом.

Обмеження застосування: безпеку та ефективність застосування препарату Кітруда^® дітям з раком центральної нервової системи MSI-H не встановлено.

Висока мікросателітна нестабільність або дефіцит механізмів репарації у пацієнтів з колоректальним раком

Препарат Кітруда^® показаний для першої лінії терапії у пацієнтів з нерезектабельним або метастатичним колоректальним раком (colorectal cancer, CRC) з високою мікросателітною нестабільністю (MSI-H) або дефіцитом механізмів репарації (dMMR).

Рак шлунку

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючою місцево прогресуючою або метастатичною аденокарциномою шлунка або гастроезофагеального з’єднання, коли пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 1), що підтверджено валідованим тестом, а захворювання прогресує під час або після проведення двох або більше курсів хіміотерапії, що включають фторпіримідин або платину, і терапії, спрямованої на білок HER2/neu.

Езофагеальний рак

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючим місцево прогресуючим або метастатичним плоскоклітинним езофагеальним раком, коли пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 10), що підтверджено валідованим тестом, з прогресуванням захворювання після однієї або декількох попередніх ліній системної терапії.

Рак шийки матки

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки у разі прогресування цього захворювання під час або після хіміотерапії, коли пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 1), що підтверджено валідованим тестом.

Гепатоцелюлярна карцинома

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (hepatocellular carcinoma, HCC), яким раніше проводили лікування сорафенібом.

Карцинома клітин Меркеля

Препарат Кітруда^® показаний для лікування дорослих і дітей з рецидивуючою місцево поширеною або метастатичною карциномою клітин Меркеля (Merkel cell carcinoma, MCC).

Нирково-клітинний рак

Препарат Кітруда^® у комбінації з акситинібом показаний як препарат першої лінії для пацієнтів з прогресуючим нирково-клітинним раком (renall cell carcinoma, RCC).

Рак з високим мутаційним навантаженням пухлини

Препарат Кітруда^® показаний для лікування дорослих та дітей з нерезектабельними або метастатичними солідними пухлинами з високим мутаційним навантаженням (tumor mutational burden-high (TMB-H)) [≥ 10 мутацій на 1 мегабазу (мут/Мб)], що підтверджено валідованим тестом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), у яких прогресування спостерігалося після попереднього лікування і для яких відсутні задовільні альтернативні варіанти лікування.

Плоскоклітинна карцинома шкіри

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з рецедивуючою або метастатичною плоскоклітинною карциномою шкіри (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC), яка не піддається хірургічному чи променевому лікуванню.

Показання для дорослих: додаткова схема дозування 400 мг кожні 6 тижнів

Препарат Кітруда^® показаний до застосування в додатковій рекомендованій дозі 400 мг кожні 6 тижнів при всіх схвалених показаннях для дорослих (див. розділи «Показання» та «Спосіб застосування та дози»).

Це показання визначено на підставі фармакокінетичних даних взаємозв’язку впливу на ефективність та безпеку (див. розділ «Фармакодинаміка»). Подальше схвалення цього дозування може залежати від перевірки та опису клінічної користі у підтвердних дослідженнях.

Тяжка гіперчутливість до діючої речовини (пембролізумаб) або будь-якої допоміжної речовини препарату (див. розділ «Склад»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Офіційні дослідження фармакокінетичної взаємодії інших лікарських засобів із пембролізумабом не проводилися. Оскільки пембролізумаб виводиться з системи кровообігу за допомогою катаболізму, метаболічні взаємодії з іншими препаратами не очікуються.

Слід уникати застосування системних кортикостероїдів або імуносупресорів перед початком лікування пембролізумабом з причини потенційного впливу на фармакодинамічну активність і ефективність пембролізумабу. Проте системні кортикостероїди або інші імуносупресори можна призначати після початку застосування пембролізумабу для лікування імунозалежних побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Кортикостероїди також можуть бути використані як премедикація, коли препарат Кітруда^® застосовують у комбінації з хіміотерапією, як протиблювотну профілактику та/або полегшення побічних реакцій, пов’язаних з хіміотерапією.

Особливості щодо застосування

Імуноопосередковані побічні реакції, включаючи серйозні та летальні випадки, спостерігалися у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Імуноопосередковані побічні реакції можуть виникати під час або після припинення лікування.

Оцінка статусу PD-L1

PD-L статус пухлини важливо оцінювати за допомогою валідованої і надійної методики з метою мінімізації отримання помилково негативних або помилково позитивних результатів.

Імуноопосередкований пневмоніт

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого пневмоніту, у тому числі летальних випадків. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак і симптомів пневмоніту. При підозрі на пневмоніт слід виконати рентгенографію і призначити кортикостероїди (початкова доза – від 1 до 2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента з подальшим постійним зниженням дози) при пневмоніті ступеня 2 або вище. Препарат Кітруда^® слід тимчасово відмінити при пневмоніті помірного ступеня тяжкості (ступінь 2) і остаточно відмінити при тяжкій формі пневмоніту (ступінь 3), формі, що загрожує життю (ступінь 4), або при рецидиві пневмоніту помірного ступеня тяжкості (ступінь 2) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

У клінічних дослідженнях пневмоніт спостерігався у 94 (3,4 %) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи пневмоніт ступеня тяжкості 1 (0,8 %), 2 (1,3 %), 3 (0,9 %), 4 (0,3 %) і 5 (0,1 %). Середній період часу до появи пневмоніту становив 3,3 місяці (діапазон: від 2 днів до 19,3 місяця), а середня тривалість – 1,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 17,2+ місяця). 63 (67 %) із 94 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, 50 із 63 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом в середньому 8 днів (діапазон: від 1 дня до 10,1 місяця) з подальшою поступовою відміною кортикостероїду. Пневмоніт виникав набагато частіше у пацієнтів із попереднім опроміненням грудної клітки (6,9 %), ніж у пацієнтів, які не отримували радіотерапії (2,9 %). Пневмоніт призвів до відміни препарату Кітруда^® у 36 (1,3 %) пацієнтів. Пневмоніт вилікувано у 55 (59 %) із 94 пацієнтів.

У клінічних дослідженнях за участю 790 пацієнтів з NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію у першій лінії при поширеному захворюванні, пневмоніт спостерігався у 65 (8,2 %) пацієнтів, у тому числі ступеня 3-4 у 3,2 % пацієнтів. Сорок вісім з 65 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом в середньому 5 днів (діапазон: від 1 до 26 днів). Пневмоніт спостерігався у 17 % пацієнтів з опроміненням грудної клітки в анамнезі та 7,7 % пацієнтів, які раніше не отримували опромінення грудної клітки. Пневмоніт призвів до відміни препарату Кітруда^® у 29 (3,7 %) пацієнтів. Пневмоніт вилікувано у 51 % пацієнтів.

У KEYNOTE-048 за участю 300 пацієнтів з HNSCC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію, пневмоніт виникав у 18 (6 %) пацієнтів, у тому числі захворювання ступеня 3 (1,3 %), 4 (0 %) та 5 (0,3 %). Вісім з 18 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом у середньому 14 днів (діапазон: від 1 до 77 днів). Пневмоніт призвів до відміни препарату Кітруда^® у 2 (0,7 %) пацієнтів. Пневмоніт вилікувано у 12 (66 %) пацієнтів. Пневмоніт спостерігався у 15 (5,4 %) з 276 пацієнтів з HNSCC, які отримували препарат Кітруда^® у комбінації з платиною і ФУ як терапію у першій лінії при поширених захворюваннях, у тому числі пневмоніт ступеня 3 (1,1 %), 4 (0 %) і 5 (0,4 %). Чотири з 15 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом у середньому 16 днів (діапазон: від 2 до 32 днів). Пневмоніт призвів до відміни препарату Кітруда^® у 5 (1,8 %) пацієнтів. Пневмоніт вилікувано у 12 (80 %) пацієнтів.

Імуноопосередкований коліт

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого коліту. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак і симптомів коліту. При коліті ступеня 2 або вище слід призначити кортикостероїди (початкова доза – від 1 до 2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента з подальшим постійним зниженням дози). Препарат Кітруда^® слід тимчасово відмінити при коліті помірного (ступінь 2) або тяжкого (ступінь 3) ступеня і остаточно відмінити при формі коліту, що загрожує життю (ступінь 4) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Коліт спостерігався у 48 (1,7 %) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи коліт ступенів тяжкості 2 (0,4 %), 3 (1,1 %) і 4 (< 0,1 %). Середній період часу до розвитку коліту становив 3,5 місяці (діапазон: від 10 днів до 16,2 місяця), а середня тривалість – 1,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 8,7+ місяця). 33 (69 %) із 48 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, 27 із 33 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом в середньому 7 днів (діапазон: від 1 дня до 5,3 місяця) з подальшою поступовою відміною кортикостероїду. Коліт призвів до відміни препарату Кітруда^® у 15 (0,5 %) пацієнтів. Коліт вилікувано у 41 (85 %) із 48 пацієнтів.

Імуноопосередкований гепатит (Кітруда^®) та гепатотоксичність (Кітруда^® в комбінації з акситинібом)

Імуноопосередкований гепатит

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого гепатиту. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак і симптомів гепатиту. При підозрі на гепатит слід призначити кортикостероїди (початкова доза – від 0,5 до 1 мг/кг/добу при гепатиті 2 ступеня; від 1 до 2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента при гепатиті 3 ступеня або вище з подальшим постійним зниженням дози); залежно від тяжкості ускладнення і підвищення рівнів ферментів печінки слід тимчасово припинити застосування або відмінити препарат Кітруда^® (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Гепатит спостерігався у 19 (0,7 %) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи гепатит ступеня тяжкості 2 (0,1 %), 3 (0,4 %) і 4 (< 0,1 %). Середній період часу до появи гепатиту становив 1,3 місяця (діапазон: від 8 днів до 21,4 місяця), а середня тривалість – 1,8 місяця (діапазон: від 8 днів до 20,9+ місяців). 13 (68 %) із 19 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, 12 із 13 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом в середньому 5 днів (діапазон: від 1 дня до 26 днів) з подальшою поступовою відміною кортикостероїду. Гепатит призвів до відміни препарату Кітруда^® у 6 (0,2 %) пацієнтів. Гепатит вилікувано у 15 (79 %) із 19 пацієнтів.

Гепатотоксичність у комбінації з акситинібом

Кітруда^® в комбінації з акситинібом може викликати печінкову токсичність з більш високою, ніж очікувалося, частотою підвищення АЛТ та АСТ ступеня 3 та 4 порівняно з застосуванням препарату Кітруда^® як монотерапії. Слід контролювати рівень ферментів печінки перед початком і періодично протягом всього періоду лікування. Слід розглядати більш частіший моніторинг рівня печінкових ферментів порівняно з таким при монотерапії зазначеними препаратами.

У разі підвищення ферментів печінки слід відмінити препарат Кітруда^® і акситиніб і розглянути питання про введення кортикостероїдів, якщо це необхідно (див. розділи «Спосіб застосування та дози»).

При застосуванні препарату Кітруда^® в комбінації з акситинібом спостерігалося підвищення АЛТ ступеня 3 та 4 (20 %) та підвищення АСТ (13 %). Середній період часу до підвищення АЛТ становив 2,3 місяця (діапазон: від 7 днів до 19,8 місяця). П’ятдесят дев’ять відсотків пацієнтів з підвищенням АЛТ отримували системні кортикостероїди. У пацієнтів з АЛТ ≥ 3 рази ВМН (ступеня 2-4, n=116), АЛТ вилікувано до ступеня 0-1 у 94 %. Серед 92 пацієнтів, яким повторно було застосовано або препарат Кітруда^® (3 %), або акситиніб (31 %), як монотерапію або комбінацію препаратів (50 %), 55 % не мали рецидиву АЛT > 3 рази ВМН.

Імуноопосередковані ендокринопатії

Надниркова недостатність

Кітруда^® може викликати недостатність надниркових залоз (первинну та вторинну). Необхідно стежити за ознаками та симптомами надниркової недостатності і призначати кортикостероїди та замісні гормони відповідно до клінічних показань. Необхідно утриматись від застосування препарату Кітруда^® при надмірній наднирковій недостатності (2 ступінь) та відмовитись або припинити застосування препарату Кітруда^® при тяжкій (3 ступінь) або небезпечній для життя (4 ступінь) недостатності надниркових залоз (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Надниркова недостатність спостерігалася у 0,8 % (22/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи 4-й ступінь (< 0,1 %), 3-й ступінь (0,3 %) та 2-й ступінь (0,3 %) надниркової недостатності. Середній час настання захворювання становив 5,3 місяця (діапазон: від 26 днів до 16,6 місяців), а медіана тривалості не була досягнута (діапазон: від 4 днів до 1,9+ року). Надниркова недостатність призвела до повного припинення застосування препарату Кітруда^® у < 0,1 % пацієнтів та відмови від подальшого застосування препарату Кітруда^® у 0,3 % пацієнтів. Системні кортикостероїди були потрібні 77 % (17/22) пацієнтам з наднирковою недостатністю, включаючи 9 %, які отримували високі дози кортикостероїдів (преднізолон ≥ 40 мг на день або еквівалент) протягом у середньому 4 днів (діапазон: від 1 до 6 днів) з подальшим поступовим зниженням дози кортикостероїдів за відповідною схемою. Надниркову недостатність вилікувано у 23 % пацієнтів.

Гіпофізит

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку гіпофізиту. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак і симптомів гіпофізиту (включаючи гіпофункцію гіпофіза). При клінічному показанні слід призначити кортикостероїди чи гормонозамісну терапію. Слід тимчасово припинити застосування препарату Кітруда^® при гіпофізиті середньої тяжкості (2 ступеня) і тимчасово припинити чи остаточно відмінити препарат при тяжкій (ступінь 3) чи загрозливій для життя (ступінь 4) формі гіпофізиту (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Гіпофізит спостерігався у 17 (0,6 %) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи гіпофізит ступеня тяжкості 2 (0,2 %), 3 (0,3 %), і 4 (< 0,1 %). Середній період часу до появи гіпофізиту становив 3,7 місяця (діапазон: від 1 дня до 11,9 місяця), а середня тривалість – 4,7 місяця (діапазон: від 8 днів до 12,7+ місяця). 16 (94 %) із 17 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, 6 із 16 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів. Гіпофізит призвів до відміни препарату Кітруда^® у 4 (0,1 %) пацієнтів. Гіпофізит вилікувано у 7 (41 %) із 17 пацієнтів.

Порушення функції щитовидної залози

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку порушень щитовидної залози, включаючи гіпертиреоз, гіпотиреоз і тиреоїдит. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо появи змін функції щитовидної залози (на початку лікування, періодично в ході лікування і коли показано за клінічною оцінкою) і клінічних ознак та симптомів порушення функції щитовидної залози. Слід призначити замісну гормонотерапію при гіпотиреозі і провести лікування при гіпертиреозі тіонамідами та бета-блокаторами, якщо показано. Застосування препарату Кітруда^® слід тимчасово чи остаточно припинити при тяжкій (ступінь 3) або загрозливій для життя (ступінь 4) формі гіпертиреозу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Гіпертиреоз спостерігався у 96 (3,4 %) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи гіпертиреоз ступеня тяжкості 2 (0,8 %) і 3 (0,1 %). Середній період часу до появи гіпертиреозу становив 1,4 місяця (діапазон: від 1 дня до 21,9 місяця), а середня тривалість –2,1 місяця (діапазон: від 3 днів до 15,0+ місяця). Гіпертиреоз призвів до відміни препарату Кітруда^® у 2 (< 0,1 %) пацієнтів. Гіпертиреоз вилікувано у 71 (74 %) із 96 пацієнтів.

Гіпотиреоз спостерігався у 237 (8,5 %) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи гіпотиреоз ступеня тяжкості 2 (6,2 %) і 3 (0,1 %). Середній період часу до появи гіпотиреозу становив 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 18,9 місяця), а середня тривалість не встановлена (діапазон: від 2 днів до 27,7+ місяця). Гіпотиреоз призвів до відміни препарату Кітруда^® у 1 (< 0,1 %) пацієнта. Гіпотиреоз вилікувано у 48 (20 %) із 237 пацієнтів.

Частота нових випадків або погіршень стану при гіпотиреозі була вищою у 1185 пацієнтів з HNSCC (16 %), які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію або у комбінації з платиною або ФУ, включаючи гіпотиреоз ступеня тяжкості 3 (0,3 %).

Тиреоїдит спостерігався у 16 (0,6 %) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи тиреоїдит ступеня тяжкості 2 (0,3 %). Середній період часу до появи гіпертиреозу становив 1,2 місяця (діапазон: від 0,5 дня до 3,5 місяця).

Цукровий діабет 1 типу

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку цукрового діабету 1 типу, включаючи діабетичний кетоацидоз, про що повідомлялося у 6 (0,2 %) із 2799 пацієнтів, які отримували цей лікарський засіб. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо появи гіперглікемії або інших ознак та симптомів діабету. Слід призначити інсулін при діабеті 1 типу, також застосування препарату Кітруда^® слід тимчасово припинити і призначити антигіперглікемічні засоби пацієнтам з тяжкою формою гіперглікемії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Імуноопосередкований нефрит і порушення функції нирок

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого нефриту. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак порушення функції нирок. При нефриті ступеня 2 або вище слід призначити кортикостероїди (початкова доза – від 1 до 2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента з подальшим постійним зниженням дози). Препарат Кітруда^® слід тимчасово відмінити при середній тяжкості (ступінь 2) і остаточно відмінити при тяжкій (ступінь 3) чи такій, що загрожує життю (ступінь 4) формі нефриту (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Нефрит спостерігався у 9 (0,3 %) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи нефрит ступеня тяжкості 2 (0,1 %), 3 (0,1 %) і 4 (< 0,1 %). Середній період часу до появи нефриту становив 5,1 місяця (діапазон: від 12 днів до 12,8 місяця), а середня тривалість – 3,3 місяця (діапазон: від 12 днів до 8,9+ місяця). 8 (89 %) із 9 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, 7 із 8 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом в середньому 15 днів (діапазон: від 3 днів до 4,0 місяця) з подальшою поступовою відміною кортикостероїду. Нефрит призвів до відміни препарату Кітруда^® у 3 (0,1 %) пацієнтів. Нефрит вилікувано у 5 (56 %) із 9 пацієнтів.

У дослідженні KEYNOTE-189 із 405 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з пеметрекседом та препаратом платини, нефрит виникав у 1,7 % пацієнтів, у тому числі нефрит 3-го ступеня (1 %) та 4-го ступеня (0,5 %). Середня тривалість періоду до появи нефриту становила 3,2 місяця (діапазон: від 16 днів до 11,1 місяця), а тривалість цього захворювання становила від 1,6 дня до 16,8+ місяця). Шість (86 %) з 7 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, причому всі 6 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом у середньому 3 днів (діапазон: від 1 дня до 17 днів), після чого дозу кортикостероїдного засобу поступово зменшували. У 5 (1,2 %) пацієнтів нефрит призвів до повного припинення застосування препарату Кітруда^®. У 2 (29 %) із цих 7 пацієнтів нефрит минув.

Імуноопосередковані побічні реакції з боку шкіри

Можуть виникати імуноопосередковані висипи, включаючи випадки синдрому Стівенса-Джонсона (SJS), токсичного епідермального некролізу (ТЕN) (у тому числі з летальним наслідком), ексфоліативний дерматит і бульозний пемфігоїд.

Пацієнти повинні бути під наглядом при підозрі на тяжкі шкірні реакції, а інші причини повинні бути виключені. Залежно від ступеня тяжкості побічних реакцій слід призупинити або остаточно припинити застосування препарату Кітруда^® і призначити кортикостероїди (див. розділи «Спосіб застосування та дози»).

У разі симптомів SJS або TEN необхідно призупинити застосування препарату Кітруда^® і направити пацієнта на спеціалізовану допомогу для оцінки його стану і лікування. Якщо SJS або TEN підтверджується, слід остаточно припинити застосування препарату Кітруда^® (див. розділи «Спосіб застосування та дози»).

Інші імуноопосередковані побічні реакції

Імуноопосередковані побічні реакції, які можуть бути тяжкими або летальними, виникають у будь-якій системі органів або тканинах у пацієнтів, які отримують Кітруда^®. Хоча імуноопосередковані побічні реакції зазвичай виникають під час лікування антитілами, що блокують PD-1/PD-L1, вони можуть виникати після припинення лікування.

При підозрі на імуноопосередковану реакцію слід забезпечити належну оцінку з метою підтвердження етіології або виключення інших причин. Залежно від тяжкості побічної реакції слід тимчасово припинити застосування препарату Кітруда^® і призначити кортикостероїди. При покращенні до ступеня 1 або нижче слід поступово знизити дозу кортикостероїду (протягом як мінімум 1 місяця). З огляду на обмежені дані, отримані у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, у яких імуноопосередкована реакція не контролювалася кортикостероїдами, можна розглянути питання про призначення іншого системного препарату, що пригнічує імунну систему. Можна відновити застосування препарату Кітруда^®, якщо імуноопосередкована побічна реакція має ступінь 1 або нижче, після завершення поступової відміни кортикостероїду. Застосування препарату Кітруда^® слід остаточно відмінити при імуноопосередкованій побічній реакції 3 ступеня, що виникає повторно або при виникненні побічної реакції, що загрожує життю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Клінічно значущі, імуноопосередковані побічні реакції, що виникали менше ніж у 1 % (якщо не зазначено інше) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®: артрит (1,5 %), увеїт, міозит, синдром Гієна-Барре, міастенічний синдром (включаючи загострення), васкуліт, панкреатит, гемолітична анемія, саркоїдоз та енцефаліт. Також повідомлялося про мієліт і міокардит у ході інших клінічних досліджень, включаючи класичну лімфому Ходжкіна, та під час постмаркетингового застосування.

Побічні реакції, пов’язані з трансплантацією органа

В постреєстраційний період повідомлялося про повне відторгнення трансплантованого органа у пацієнтів, які отримали препарат Кітруда^®. Лікування препаратом Кітруда^® може збільшити ризик повного відторгнення трансплантата у реципієнтів. Необхідно оцінити очікувану користь терапії препаратом Кітруда^® у порівнянні з ризиком можливого відторгнення органів у цих пацієнтів.

Повідомлялося про випадки гострої реакції «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ), включаючи летальні, після лікування препаратом Кітруда^® у пацієнтів з алогенною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) в анамнезі. Пацієнти з реакцією «трансплантат проти хазяїна» після трансплантації органу можуть мати підвищений ризик розвитку такої реакції після лікування препаратом Кітруда^®. Слід проаналізувати переваги лікування препаратом Кітруда^® і ризики можливого розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна» у пацієнтів з алогенною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин в анамнезі.

Побічні реакції, пов’язані з проведенням інфузії

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку тяжких або загрозливих для життя побічних реакцій, пов’язаних з проведенням інфузії, включаючи гіперчутливість і анафілаксію, про що повідомлялося у 6 (0,2 %) із 2799 пацієнтів, які отримували цей лікарський засіб. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак та симптомів побічних реакцій, пов’язаних з проведенням інфузії, включаючи ригор, озноб, свистяче дихання, свербіж, гіперемію, висип, гіпотензію, гіпоксемію і лихоманку. При розвитку тяжких (3 ступінь) чи загрозливих для життя (4 ступінь) побічних реакцій, пов’язаних з проведенням інфузії, інфузію слід припинити і остаточно відмінити препарат Кітруда^® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підвищена смертність у пацієнтів з множинною мієломою, коли Кітруда^® додається до талідомідного аналога та дексаметазону

У двох рандомізованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з множинною мієломою додавання препарату Кітруда^® до аналога талідоміду плюс дексаметазон, застосування для якого не зазначені PD-1 або PD-L1 блокуючі антитіла, призвело до підвищення смертності. Лікування пацієнтів з множинною мієломою за допомогою PD-1 або PD-L1 блокуючих антитіл у поєднанні з аналогом талідоміду та дексаметазоном не рекомендується за межами контрольованих клінічних досліджень.

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії, препарат Кітруда^® може негативно впливати на плід при застосуванні вагітним жінкам. У моделі на тваринах був зв’язок між сигнальними шляхами PD-1/PD-L1 зі збереженням вагітності за допомогою індукції материнської імунної толерантності до тканин плода.

Проконсультуйте жінку щодо потенційного ризику для плода. Проконсультуйте жінку репродуктивного віку щодо використання високоефективних засобів контрацепції у період лікування препаратом Кітруда^® і протягом 4 місяців після введення останньої дози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пембролізумаб може мінімально впливати на здатність керувати транспортним засобом і користуватися іншими механізмами. Після застосування пембролізумабу повідомлялося про втому.

Несумісність

Оскільки дослідження сумісності з іншими препаратами не проводилися, препарат Кітруда^® не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком вказаних у розділі «Спосіб застосування та дози».

Тільки кваліфіковані лікарі, що мають досвід лікування раку, повинні призначати і контролювати лікування.

Відбір пацієнтів для лікування NSCLC, HNSCC, уротеліальної карциноми, раку шлунка, езофагеального раку, раку шийки матки, раку MSI-H або dMMR, MSI-H або dMMR колоректального раку, або раку з TMB-H.

Відбір пацієнтів для застосування препарату Кітруда^® як монотерапії базується на наявності позитивної PD-L1 експресії у:

• III стадії NSCLC, якщо пацієнти не є кандидатами для хірургічної резекції або остаточної хіміопроменевої терапії;
• метастатичному NSCLC;
• першої лінії терапії метастатичного або нерезектабельного, рецидивуючого HNSCC;
• метастатичній уротеліальній карциномі;
• метастатичному раку шлунка. Якщо в архівних зразках раку шлунка не виявлено експресії PD-L1, слід оцінити необхідність проведення біопсії пухлини для тестування на PD-L1;
• метастатичному езофагеальному раку;
• рецидивному або метастатичному раку шийки матки.

Відбір пацієнтів для застосування препарату Кітруда^® як монотерапії при високій мікросателітній нестабільності (MSI-H)/дефіциті механізмів репарації (dMMR) базується на статусі MSI-H/dMMR у зразках пухлини.

Відбір пацієнтів для застосування препарату Кітруда^® як монотерапії при TMB-H базується на статусі TMB-H у зразках пухлини.

Вплив попередньої хіміотерапії на результати тестів щодо мутаційного навантаження для TMB-H, MSI-H або dMMR у пацієнтів з гліомами високого рівня злоякісності не встановлений, тому рекомендується тестувати ці маркери в зразках первинної пухлини до початку хіміотерапії темозоломідом у пацієнтів з гліомами високого рівня злоякісності.

Рекомендовані дози

Таблиця 1. Рекомендовані дози

Показання	Рекомендовані дози для препарату Кітруда®	Тривалість/час лікування
Монотерапія
Дорослі пацієнти з нерезектабельною або метастатичною меланомою	200 мг кожні 3 тижні* або 400 мг кожні 6 тижнів*	До прогресування захворювання або неприйнятної токсичності
Ад’ювантна терапія дорослих пацієнтів з меланомою	200 мг кожні 3 тижні* або 400 мг кожні 6 тижнів*	До рецидиву захворювання, неприйнятної токсичності або до 12 місяців
Дорослі пацієнти з NSCLC, SCLC, HNSCC, cHL, PMBCL, місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, раком з MSI-H або dMMR, MSI-H або dMMR CRC, раком шлунка, езофагеальним раком, раком шийки матки, HCC, MCC, раком з TMB-H, cSCC	200 мг кожні 3 тижні* або 400 мг кожні 6 тижнів*	До прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або до 24 місяців
Дорослі пацієнти з раком сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку при неефективності терапії БЦЖ	200 мг кожні 3 тижні* або 400 мг кожні 6 тижнів*	До персистуючої або рецидивуючої форми раку сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку, прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або до 24 місяців
Діти з cHL, PMBCL, раком з MSI-H, MCC або раком з TMB-H	2 мг/кг кожні 3 тижні (максимум до 200 мг)*	До прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або до 24 місяців
Комбінована терапія†
Дорослі пацієнти з NSCLC або HNSCC	200 мг кожні 3 тижні* або 400 мг кожні 6 тижнів* Вводять препарат Кітруда® до хіміотерапії, якщо вона проводиться в один і той же день.	До прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або до 24 місяців
Дорослі пацієнти з RCC	200 мг кожні 3 тижні* або 400 мг кожні 6 тижнів* Призначають препарат Кітруда® у комбінації з 5 мг акситинібу перорально двічі на день.‡	До прогресування захворювання, неприйнятної токсичності, або для Кітруда®, до 24 місяців

^* 30-хвилинна внутрішньовенна інфузія

^† Зверніться до інструкцій для медичного застосування препаратів, які застосовуються в комбінації з препаратом Кітруда^®, щодо рекомендованої інформації про дозування у разі необхідності

^‡ При застосуванні акситинібу в комбінації з препаратом Кітруда^® можна розглядати підвищення дози акситинібу вище початкової дози 5 мг з інтервалом у шість тижнів або довше

Модифікація дози

Зменшувати дозу препарату Кітруда^® не рекомендується. У таблиці 2 наведено рекомендації щодо призупинення або повного припинення застосування препарату Кітруда^® у разі появи побічних реакцій.

Таблиця 2. Рекомендовані зміни дози у разі виникнення побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»)

Побічна реакція	Ступінь тяжкості*	Зміна дози препарату Кітруда®
Імуноопосередкований пневмоніт	2-й ступінь	Призупинення†
	3-й або 4-й ступінь або рецидив явища 2-го ступеня	Повне припинення
Імуноопосередкований коліт	2-й або 3-й ступінь	Призупинення†
	4-й ступінь	Повне припинення
Імуноопосередкований гепатит у пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою	Рівень аспартатамінотрансферази (АСТ) або аланінамінотрансферази (АЛТ) у 5 або більше разів перевищує ВМН, якщо їх початкова концентрація у 2 рази менше ВМН;   Рівень АСТ або АЛТ більше ніж у 3 рази від початкової концентрації, якщо початкова концентрація АСТ, АЛТ у 2 або більше разів перевищує ВМН   Рівень загального білірубіну перевищує 2,0 мг/дл, якщо початкова концентрація менша ніж 1,5 мг/дл; або   Рівень загального білірубіну перевищує 3,0 мг/дл незалежно від початкових рівнів	Призупинення‡
	Рівень АСТ або АЛТ більше ніж у 10 разів від ВМН або ступінь ураження печінки за класифікацією Чайлда-П’ю становить 9 балів або більше;   Наявність шлунково-кишкової кровотечі, що свідчить про портальну гіпертензію; або   Поява клінічно значущого асциту; або енцефалопатії	Повне припинення
Імуноопосередкований гепатит у пацієнтів без гепатоцелюлярної карциноми   При підвищенні рівня ферментів печінки у пацієнтів з нирково-клітинним раком, які отримували комбіноване лікування, див. Рекомендації щодо дозування, наведені у даній таблиці	Рівень АСТ або АЛТ більше ніж у 3, але не більше ніж у 5 разів від ВМН або рівень загального білірубіну більше ніж у 1,5, але не більше ніж у 3 рази від ВМН	Призупинення†
	У пацієнтів без метастазів у печінці, рівень АСТ або АЛТ більше ніж у 5 разів від ВМН або рівень загального білірубіну більше ніж у 3 рази від ВМН   У пацієнтів з метастазами у печінці та з 2 ступенем підвищення АСТ або АЛТ на початковому рівні з підвищенням АСТ або АЛТ на 50 % і більше порівняно з початковим рівнем, якщо таке збільшення триває як мінімум 1 тиждень	Повне припинення
Імуноопосередковані ендокринопатії	3-й або 4-й ступінь	Призупинення до появи клінічно стабільного стану
Імуноопосередкований нефрит	2-й ступінь	Призупинення†
	3-й або 4-й ступінь	Повне припинення
Імуноопосередковані тяжкі шкірні реакції	3-й ступінь або підозрюваний синдром Стівенса-Джонсона, (SJS), або токсичний епідермальний некроліз (TEN)	Призупинення†
	4-й ступінь або підтверджений SJS, або TEN	Повне припинення
Гематологічна токсичність у пацієнтів з класичною лімфомою Ходжкіна або первинною медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою	4-й ступінь	Призупинення до зникнення або зменшення ознак токсичності до 1-го ступеня
Інші імуноопосередковані побічні реакції	2-й або 3-й ступінь за тяжкістю та типом реакції	Призупинення†
	3-й ступінь за тяжкістю та типом реакції або 4-й ступінь	Повне припинення
Рецидивуючі імуноопосередковані побічні реакції	Рецидив пневмоніту 2-го ступеня Рецидив явища 3-го або 4-го ступеня	Повне припинення
Неможливість зменшення дози кортикостероїдного засобу	Необхідність застосування дози преднізолону 10 мг на добу або більше або еквівалентної дози протягом більше 12 тижнів після введення останньої дози препарату Кітруда®	Повне припинення
Стійка побічна реакція 2-го або 3-го ступеня (крім ендокринопатії)	Побічні реакції 2-го або 3-го ступеня, що тривають протягом 12 тижнів і більше після введення останньої дози препарату Кітруда®	Повне припинення
Реакції, пов’язані з проведенням інфузії	1-й або 2-й ступінь	Призупинення або зменшення швидкості вливання
	3-й або 4-й ступінь	Повне припинення

^* Ступінь токсичності оцінювали згідно із загальними термінологічними критеріями побічних реакцій, запропонованими Національним інститутом раку, версія 4.0 (NCI CTCAE, v4)

^† Розглянути можливість поновлення введення препарату Кітруда^® пацієнтам з повним або частковим зникненням явища (від 0-го до 1-го ступеня) після поступової відміни застосування кортикостероїдного засобу

^‡ Розглянути можливість поновлення введення препарату Кітруда^® пацієнтам з гепатоцелюлярною карциномою після зменшення рівня АСТ або АЛТ і рівня загального білірубіну до 0-го або 1-го ступеня або до початкового рівня

У пацієнтів з нирково-клітинним раком, які отримують препарат Кітруда^® в комбінації з акситинібом:

• якщо AЛT або AСT ≥ 3 рази від ВМН, але < 10 разів від ВМН і якщо загальний білірубін не ≥ 2 рази ВМН, припинити застосування препарату Кітруда^® та акситинібу доти, доки ці показники не повернуться до ступеня побічних реакцій 0-1. Розглядають терапію кортикостероїдами. Розглядають повторну спробу застосування одного лікарського засобу або послідовне повторне застосування обох препаратів після повернення показників. При повторній спробі застосування акситинібу необхідно враховувати зменшення дози згідно з інформацією про призначення акситинібу.
• Якщо AЛT або AСT ≥ 10 разів від ВМН, але < 3 рази від ВМН і якщо одночасно загальний білірубін ≥ 2 рази від ВМН, остаточно припиняють застосування препарату Кітруда^® та акситинібу і розглядають терапію кортикостероїдами.

Підготовка до внутрішньовенної інфузії

• Візуально огляньте концентрат для розчину для інфузій щодо наявності твердих часток та зміни кольору. Розчин має бути від прозорого до злегка опалесціюючого, від безбарвного до світло-жовтого кольору. Утилізуйте флакон, якщо спостерігаються видимі частинки.
• Розведіть концентрат для розчину препарату Кітруда^® перед внутрішньовенним введенням.
• Наберіть необхідний об’єм (див. розділ «Спосіб застосування та дози») препарату Кітруда^® з флакона та помістить в пакет/або флакон для внутрішньовенних інфузій, що містить 0,9 % розчин хлориду натрію для ін’єкцій або 5 % розчин глюкози (декстрози) для ін’єкцій. Змішайте розведений розчин обережним обертанням пакета (або флакона). Не струшуйте. Кінцева концентрація розведеного розчину має становити від 1 мг/мл до 10 мг/мл.
• Знищити будь-яку невикористану частину препарату, що залишилася у флаконі.

Будь-який невикористаний препарат або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Зберігання розведеного розчину

Препарат не містить консерванту.

Зберігати розведений розчин препарату Кітруда^® 100 мг/4 мл у флаконі:

• При кімнатній температурі не більше 6 годин з моменту розведення. Цей час включає зберігання розведеного розчину при кімнатній температурі та тривалість інфузії.
• У холодильнику при температурі від 2 до 8 °C не більше 96 годин з моменту розведення.

Якщо розчин охолоджений, довести його до кімнатної температури до введення. Не струшувати.

Знищити після 6 годин зберігання при кімнатній температурі або після охолодження протягом 96 годин. Не заморожувати.

Спосіб застосування

• Вводити розведений розчин внутрішньовенно протягом 30 хвилин, використовуючи інфузійну систему, що містить стерильний, апірогенний, з низьким рівнем зв’язування білків, прохідний або розширюваний фільтр від 0,2 до 5 мікрон.
• Не вводити одночасно через одну й ту ж інфузійну систему інші лікарські засоби.

Діти.

Безпеку та ефективність препарату Кітруда^® встановлено у дітей з cHL, PMBCL, пухлиною з MSI-H та раком з TMB-H. Застосування препарату Кітруда^® у дітей з cHL, PMBCL, пухлиною з MSI-H та раком з TMB-H підтверджено доказами з адекватних і добре контрольованих досліджень застосування препарату Кітруда^® дорослим з додатковими даними фармакокінетики та безпеки у дітей (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

Досвід застосування препарату Кітруда^® дітям обмежений. У дослідженні 40 дітей (16 дітей віком від 2 до 12 років і 24 підлітки віком від 12 до 18 років) з різними видами раку, включаючи незареєстровані показання, отримували препарат Кітруда^® у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні. Пацієнти отримали в середньому 3 дози (діапазон 1-17 доз) препарату Кітруда^®, а 34 пацієнти (85 %) – 2 дози або більше.

Профіль безпеки у дітей був аналогічний профілю у дорослих; побічні реакції, що розвивалися частіше (різниця ≥ 15 %) у дітей порівняно із дорослими віком до 65 років, включали втому (45 %), блювання (38 %), біль у животі (28 %), підвищений рівень трансаміназ (28 %) і гіпонатріємія (18 %).

Концентрація пембролізумабу у дітей була зіставною із такою у дорослих при однаковій схемі дозування – 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні.

Безпека та ефективність застосування препарату Кітруда^® дітям при інших зареєстрованих показаннях не були встановлені (див. розділ «Показання»).

Пацієнти літнього віку.

З 3991 пацієнтів з меланомою, NSCLC, HNSCC, cHL або уротеліальною карциномою, які отримували препарат Кітруда^® в клінічних дослідженнях, 46 % були віком 65 років і старше, і 16 % були віком 75 років і старше. Загалом не спостерігалося відмінностей в безпеці або ефективності між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами.

Оскільки клінічні дослідження проводились у різних умовах, частоту побічних реакцій у клінічних дослідженнях неможливо прямо порівняти із частотою у дослідженнях інших препаратів, а також вона може не відображати частоту реакцій при застосуванні препарату.

Дані розділу «Особливості застосування» включають інформацію про експозицію препарату Кітруда^®, який застосовували як монотерапію 2799 пацієнтам у трьох рандомізованих, відкритих клінічних дослідженнях з активним контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 і KEYNOTE-010), із яких 912 пацієнтів мали меланому і 682 пацієнти – NSCLC, а також у дослідженні KEYNOTE-001, в якому 655 пацієнтів були з меланомою і 550 пацієнтів – з NSCLC.

Додатково до цих даних щодо 2799 пацієнтів, у розділі «Особливості застосування» описуються побічні реакції, що спостерігаються при застосуванні препарату Кітруда^® як монотерапії у двох рандомізованих, відкритих, з активним контролем клінічних дослідженнях (KEYNOTE-042 та KEYNOTE-024), у яких брали участь 790 пацієнтів з NSCLC; у нерандомізованому, відкритому, багатокогортному дослідженні (KEYNOTE-012), у нерандомізованому, відкритому дослідженні з однією когортою (KEYNOTE-055) і двох рандомізованих, відкритих, з активним контролем дослідженнях (групи застосування препарату як монотерапії у KEYNOTE-040 і KEYNOTE-048), які включали 909 пацієнтів з HNSCC; і у двох нерандомізованих, відкритих дослідженнях (KEYNOTE-013 і KEYNOTE-087) за участю 241 пацієнта з cHL; у комбінації з хіміотерапією в рандомізованому, з активним контролем дослідженні (KEYNOTE-189), за участю 405 пацієнтів з неплоскоклітинним NSCLC; у рандомізованому, відкритому, з активним контролем дослідженні (група комбінованої терапії KEYNOTE-048) за участю 276 пацієнтів з HNSCC; у комбінації з акситинібом у рандомізованому, з активним контролем дослідженні (KEYNOTE 426) за участю 429 пацієнтів з RCC та при постмаркетинговому застосуванні.

В усіх дослідженнях препарат Кітруда^® призначали у дозах 2 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні, 10 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні, 10 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні або 200 мг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні. 41 % з 2799 пацієнтів застосовували препарат протягом 6 місяців і довше та 21 % – протягом 12 місяців і довше.

Дані цього розділу отримано у одинадцяти рандомізованих, контрольованих клінічних дослідженнях (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, KEYNOTE-010, KEYNOTE-042, KEYNOTE-045, KEYNOTE-177, KEYNOTE-048, KEYNOTE-189, KEYNOTE-407, KEYNOTE-181 та KEYNOTE-426) і одинадцяти нерандомізованих, відкритих дослідженнях (KEYNOTE-028, KEYNOTE-012, KEYNOTE-087, KEYNOTE-170, KEYNOTE-052, KEYNOTE-057, KEYNOTE-059, KEYNOTE-158, KEYNOTE-224, KEYNOTE-017 і KEYNOTE-629). Дані, описані в цьому розділі, також включали одне рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження (KEYNOTE-054), в якому препарат Кітруда^® застосовували для ад’ювантного лікування 509 пацієнтів з меланомою із ураженням лімфатичного(-их) вузла(-ів) після повної хірургічної резекції. В цих дослідженнях препарат Кітруда^® призначали у дозах 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні, 200 мг 1 раз на 3 тижні або 10 мг/кг 1 раз на 2-3 тижні.

Меланома

Меланома, при якій не проводилося лікування іпілімумабом

Безпеку застосування препарату Кітруда^® пацієнтам з нерезектабельною або метастатичною меланомою, які раніше не отримували лікування іпілімумабом і не більше 1 курсу системної терапії, вивчали у дослідженні KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 було мультицентрове, відкрите дослідження з активним контролем, в якому пацієнти були рандомізовані (1:1:1) і отримували препарат Кітруда^® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні (n=278) або у дозі 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні (n=277) до прогресування захворювання або розвитку несприйнятливої токсичності або отримували іпілімумаб у дозі 3 мг/кг 1 раз на 3 тижні до 4-х доз, якщо препарат не було відмінено раніше з причини прогресування захворювання або розвитку несприйнятливої токсичності (n=256). До досліджень не включали пацієнтів з аутоімунним захворюванням, станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів; інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі; активною інфекцією, що вимагає лікування, включаючи ВІЛ або гепатит В чи С.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 5,6 місяця (діапазон: від 1 дня до 11,0 місяця) і була однаковою в обох групах лікування. 51 % і 46 % пацієнтів отримували препарат Кітруда^® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижні, відповідно, протягом ≥ 6 місяців. Жоден із пацієнтів не отримував лікування довше 1 року.

Характеристики пацієнтів: середній вік – 62 роки (від 18 до 89), 60 % – чоловіки; 98 % –представники європеоїдної раси; у 32 % – підвищений вихідний рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ); 65 % – зі стадією захворювання M1c; 9 % – з метастазами у головний мозок в анамнезі; приблизно 36 % пацієнтів раніше отримували системну терапію, що включала інгібітор BRAF (15 %), хіміотерапію (13 %) та імунотерапію (6 %).

У дослідженні KEYNOTE-006 профіль побічних реакцій був подібним при застосуванні кожні 2 тижні і кожні 3 тижні, тому висновки щодо безпеки подано в об’єднаному аналізі (n=555) обох груп застосування препарату Кітруда^®. Побічні реакції, що призводили до остаточної відміни препарату Кітруда^®, виникали у 9 % пацієнтів. Побічними реакціями, що призводили до остаточної відміни препарату Кітруда^® у більше 1 пацієнта, були: коліт (1,4 %), аутоімунний гепатит (0,7 %), алергічна реакція (0,4 %), полінейропатія (0,4 %) і серцева недостатність (0,4 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда^®, спостерігалися у 21 % пацієнтів; найчастішою реакцією (≥ 1 %) була діарея (2,5 %).

Таблиці 3 та 4 узагальнюють окремі побічні реакції та зміни лабораторних показників, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-006 .

Таблиця 3. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-0

Побічна реакція	Кітруда® 10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижні n=555		Іпілімумаб n=256
	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3-4 (%)
Загальні
Втома	28	0,9	28	3,1
Шкіра та підшкірна тканина
Висип‡	24	0,2	23	1,2
Вітиліго§	13	0	2	0
Скелетно-м’язова система та сполучні тканини
Артралгія	18	0,4	10	1,2
Біль у спині	12	0,9	7	0,8
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель	17	0	7	0,4
Диспное	11	0,9	7	0,8
Метаболізм та харчування
Зниження апетиту	16	0,5	14	0,8
Нервова система
Головний біль	14	0,2	14	0,8

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою іпілімумабу

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

^‡ Включає висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип, ексфоліативний висип

^§ Включає гіпопігментацію шкіри

Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®: діарея (26 %), нудота (21 %) і свербіж (17 %).

Таблиця 4. Окремі* зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-006

Лабораторний тест†	Кітруда® 10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижні		Іпілімумаб
	Всі ступені‡ (%)	Ступені 3-4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3-4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	45	4,2	45	3,8
Гіпертригліцеридемія	43	2,6	31	1,1
Гіпонатріємія	28	4,6	26	7
Підвищення АСТ	27	2,6	25	2,5
Гіперхолестеринемія	20	1,2	13	0
Гематологія
Анемія	35	3,8	33	4,0
Лімфопенія	33	7	25	6

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою іпілімумабу

^† Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (520-546 пацієнтів) і іпілімумаб (237-247 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда^® n=429 та іпілімумаб n=183; гіперхолестеринемія: Кітруда^® n=484 та іпілімумаб n=205

^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

Інші патологічні зміни лабораторних показників, що спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®: посилення гіпоальбумінемії (27 % усіх ступенів; 2,4 % ступінь 3-4), підвищення рівня АЛТ (23 % усіх ступенів; 3,1 % ступінь 3-4) і підвищення рівня лужної фосфатази (21 % усіх ступенів; 2 % ступінь 3-4).

Меланома із рефрактерністю до іпілімумабу

Безпеку застосування препарату Кітруда^® пацієнтам із нерезектабельною або метастатичною меланомою і прогресуванням захворювання після лікування іпілімумабом і, якщо мутація BRAF V600 позитивна, інгібітором BRAF оцінювали у дослідженні KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 було мультицентрове, частково «сліпе» (за дозою препарату Кітруда^®), рандомізоване (1:1:1) дослідження з активним контролем за участю 528 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у дозі 2 мг/кг (n=178) або 10 мг/кг (n=179) 1 раз на 3 тижні або хіміотерапію за вибором дослідника (n=171), що включала дакарбазин (26 %), темозоломід (25 %), паклітаксел і карбоплатин (25 %), паклітаксел (16 %), карбоплатин (8 %). Пацієнти з аутоімунним захворюванням, тяжкою імуноопосередкованою токсичністю, пов’язаною із застосування іпілімумабу, визначеною як токсичність 4 ступеня або токсичність 3 ступеня, що вимагає застосування кортикостероїдів (більше 10 мг/добу преднізону або еквівалентна доза) протягом більше 12 тижнів; з медичними станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів; інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі; або активною інфекцією, що вимагає лікування, включаючи ВІЛ або гепатит В чи С, не відповідали вимогам включення у дослідження.

Середня тривалість дії препарату Кітруда^® у дозі 2 мг/кг кожні 3 тижні становила 3,7 місяця (діапазон: від 1 до 16,6 місяця), а у дозі 10 мг/кг кожні 3 тижні – 4,8 місяця (діапазон: від 1 до 16,8 місяця). Препарат Кітруда^® у дозі 2 мг/кг отримували 36 % пацієнтів протягом ≥ 6 місяців і 4 % отримували препарат протягом ≥ 12 місяців. У групі застосування препарату Кітруда^® у дозі 10 мг/кг 41 % пацієнтів отримували цей лікарський засіб протягом ≥ 6 місяців і 6 % пацієнтів – протягом ≥ 12 місяців.

Характеристики пацієнтів: середній вік – 62 роки (від 15 до 89), 61 % – чоловіки, 98 % – представники європеоїдної раси, у 41 % – підвищений вихідний рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ), 83 % – зі стадією захворювання M1c, приблизно 73 % пацієнтів раніше отримували 2 чи більше курси системної терапії з приводу прогресування захворювання або метастазів (100 % отримували іпілімумаб і 25 % інгібітор BRAF), і 15 % – з анамнезом метастази у головний мозок.

У дослідженні KEYNOTE-002 профіль побічних реакцій був подібним при застосуванні доз 2 мг/кг і 10 мг/кг, тому висновки щодо результатів безпеки представлено в об’єднаному аналізі (n=357) обох груп застосування препарату Кітруда^®.

Побічні реакції, що призвели до остаточної відміни препарату Кітруда^®, виникли у 12 % пацієнтів. Найчастішими реакціями (≥ 1 %) були погіршення загального стану здоров’я (1 %), астенія (1 %), диспное (1 %), пневмоніт (1 %) і генералізований набряк (1 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення лікування, спостерігалися у 14 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) були диспное (1 %), діарея (1 %) і макулопапульозний висип (1 %).

Таблиці 5 та 6 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-002.

Таблиця 5. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-002

Побічна реакція	Кітруда® 2 мг/кг або 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні n=357			Хіміотерапія† n=171
	Всі ступені‡ (%)		Ступені 3-4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3-4 (%)
Шкіра та підшкірна тканина
Свербіж	28		0	8	0
Висип§	24		0,6	8	0
Шлунково-кишковий тракт
Запор	22		0,3	20	2,3
Діарея	20		0,8	20	2,3
Біль у животі	13		1,7	8	1,2
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель	18	0		16	0
Загальний стан
Пірексія	14	0,3		9	0,6
Астенія	10	2,0		9	1,8
Скелетно-м’язова система та сполучні тканини
Артралгія	14	0,6		10	1,2

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою хіміотерапії

^† Хіміотерапія: дакарбазин, темозоломід, карбоплатин плюс паклітаксел або карбоплатин

^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

^§ Включає висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип

Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^®: втома (43 %), нудота (22 %), зниження апетиту (20 %), блювання (13 %) і периферична невропатія (1,7%).

Таблиця 6. Окремі* зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-002

Лабораторний тест†	Кітруда® 2 мг/кг або 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні		Хіміотерапія
	Всі ступені‡ (%)	Ступені 3-4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3-4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	49	6	44	6
Гіперальбумінемія	37	1,9	33	0,6
Гіпонатріємія	37	7	24	3,8
Гіпертригліцеридемія	33	0	32	0,9
Підвищення рівня лужної фосфатази	26	3,1	18	1,9
Підвищення АСТ	24	2,2	16	0,6
Зниження рівня бікарбонатів	22	0,4	13	0
Гіпокальціємія	21	0,3	18	1,9
Підвищення АЛТ	21	1,8	16	0,6

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою хіміотерапії

^† Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (320-325 пацієнтів) і хіміотерапія (154-161 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда^® n=247 та хіміотерапія n=116; зниження рівня бікарбонату: Кітруда^® n=263 та хіміотерапія n=123

^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

Інші патологічні зміни лабораторних показників, що спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®: анемія (44 % усіх степенів; 10 % ступінь 3-4), лімфопенія (40 % усіх ступенів; 9 % ступінь 3-4).

Ад’ювантна терапія після резекції меланоми

Безпеку препарату Кітруда^® як монотерапії досліджували в рандомізованому (1:1) подвійно сліпому дослідженні KEYNOTE-054, в якому 1019 пацієнтів з повною резекцією меланоми стадії IIIA (метастази лімфатичних вузлів > 1 мм), IIIB або IIIC отримували 200 мг препарату Кітруда^® шляхом внутрішньовенної інфузії 1 раз на 3 тижні (n=509) або плацебо (n=502) протягом одного рокуПацієнтів з активним аутоімунним захворюванням або медичним станом, які вимагали імуносупресії або мукозальної, або при меланомі ока, не включали у дослідження. Сімдесят шість відсотків пацієнтів отримували препарат Кітруда^® протягом 6 місяців або довше.

Характеристики пацієнтів: середній вік – 54 роки (від 19 до 88); 25 % у віці 65 років і старше; 62 % чоловіків; та 94 % PS ECOG 0 та 6 % PS ECOG 1. Шістнадцять відсотків мали стадію IIIA, 46 % – стадію IIIB, 18 % – стадію IIIC (позитивний результат у 1-3 лімфатичних вузлах), а 20 % – стадію IIIC (позитивний результат у ≥ 4 лімфатичних вузлах).

Два пацієнти, які отримували препарат Кітруда^®, померли від інших причин, ніж прогресування захворювання; причинами смерті були реакція на застосування препарату з еозинофілією і системними симптомами та аутоімунним міозитом з дихальною недостатністю. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 25 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення лікування, спостерігалися у 14 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®; найчастішими (≥ 1 %) були: пневмоніт (1,4 %), коліт (1,2 %) та діарея (1 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда^®, спостерігалися у 19 % пацієнтів; найчастішою реакцією (≥ 1 %) була діарея (2,4 %), пневмоніт (2 %), підвищення АЛТ (1,4 %), артралгія (1,4 %), підвищення АСТ (1,4 %), диспное (1 %) і втома (1 %).

Таблиці 7 і 8 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-054.

Таблиця 7. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-054

Побічна реакція	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні n=509		Плацебо n=502
	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3-4 (%)
Шлунково-кишковий тракт
Діарея	28	1,2	26	1,2
Нудота	17	0,2	15	0
Шкіра та підшкірна тканина
Свербіж	19	0	12	0
Висип	13	0,2	9	0
Скелетно-м’язова система та сполучні тканини
Артралгія	16	1,2	14	0
Ендокринна система
Гіпотироїдизм	15	0	2,8	0
Гіпертироїдизм	10	0,2	1,2	0
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель	14	0	11	0
Загальні
Астенія	11	0,2	8	0
Грипоподібне захворювання	11	0	8	0
Лабораторні дослідження
Втрата ваги	11	0	8	0

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою плацебо

^† Ступені за NCI CTCAE v4.03

Таблиця 8. Окремі* зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-054

Лабораторний тест†	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні		Плацебо
	Всі ступені‡ (%)	Ступені 3-4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3-4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Підвищення АЛТ	27	2,4	16	0,2
Підвищення АСТ	24	1,8	15	0,4
Гематологія
Лімфопенія	24	1	16	1,2

^* Зміни лабораторних показників, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою плацебо

^† Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (діапазон: від 503 до 507 пацієнтів) і плацебо (діапазон: від 492 до 498 пацієнтів)

^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.03

NSCLC

Перша лінія лікування метастатичного неплоскоклітинного NSCLC у комбінації з хіміотерапією пеметрекседом і препаратом платини

Безпеку застосування препарату Кітруда^® у комбінації з пеметрекседом та препаратом платини, обраним дослідником (або карбоплатин, або цисплатин), вивчали у дослідженні KEYNOTE-189, яке було багатоцентровим, подвійно сліпим, рандомізованим (у співвідношенні 2:1), контрольованим за допомогою активного препарату дослідженням за участю пацієнтів із раніше нелікованим метастатичним неплоскоклітинним NSCLC, у пухлинах яких були відсутні геномні аберації EGFR або ALK. Загалом 607 пацієнтів отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг, пеметрексед та препарат платини – кожні 3 тижні протягом 4 циклів, а потім – препарат Кітруда^® та пеметрексед (n=405), або пацієнти отримували плацебо, пеметрексед та препарат платини кожні 3 тижні протягом 4 циклів, а потім – плацебо і пеметрексед (n=202). У дослідження не включали пацієнтів з аутоімунним захворюванням, які потребували системної терапії протягом 2 років до початку лікування в цьому дослідженні; пацієнтів із патологічним станом, що вимагав імуносупресивного лікування; або пацієнтів, які отримали більше 30 Гр при опромінюванні органів грудної клітки протягом попередніх 26 тижнів.

Середня тривалість застосування препарату Кітруда^® у дозі 200 мг кожні 3 тижні становила 7,2 місяця (діапазон: від 1 дня до 20,1 місяця). У групі застосування препарату Кітруда^® 60 % пацієнтів отримували препарат Кітруда^® протягом ≥ 6 місяців. Карбоплатин отримували 72 % пацієнтів.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік 64 роки (діапазон: від 34 до 84), 49 % пацієнтів віком 65 років і більше, 59 % пацієнтів були чоловіками, 94 % пацієнтів належали до європеоїдної раси і 3 % пацієнтів були азіатами, у 18 % пацієнтів в анамнезі були метастази у головному мозку.

Лікування препаратом Кітруда^® припинили через побічні реакції у 20 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до припинення застосування препарату Кітруда^® були пневмоніт (3 %) та гостре ураження нирок (2 %). Побічні реакції, що призвели до призупинення застосування препарату Кітруда^®, виникали у 53 % пацієнтів; і найчастішими побічними реакціями або порушеннями лабораторних показників, що призводили до призупинення застосування препарату Кітруда^® (≥ 2 % пацієнтів), були нейтропенія (13 %), астенія/втома (7 %), анемія (7 %), тромбоцитопенія (5 %), діарея (4 %), пневмонія (4 %), підвищення концентрації креатиніну в крові (3 %), задишка (2 %), фебрильна нейтропенія (2 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (2 %), підвищення концентрації аланінамінотрансферази (АЛТ) (2 %) та пірексія (2 %).

Таблиці 9 і 10 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-189.

Таблиця 9. Побічні реакції, які виникали у ³ 20 % пацієнтів у KEYNOTE-189

Побічна реакція	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні Хіміотерапія пеметрекседом і препаратом платини n=405		Плацебо Хіміотерапія пеметрекседом і препаратом платини n=202
	Всі ступені* (%)	Ступені 3-4 (%)	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)
Шлунково-кишковий тракт
Нудота	56	3,5	52	3,5
Запор	35	1,0	32	0,5
Діарея	31	5	21	3,0
Блювання	24	3,7	23	3,0
Загальні
Втома†	56	12	58	6
Пірексія	20	0,2	15	0
Метаболізм і харчування
Зниження апетиту	28	1,5	30	0,5
Шкіра та підшкірна тканина
Висип‡	25	2,0	17	2,5
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель	21	0	28	0
Задишка	21	3,7	26	5

^* Визначення ступеня тяжкості за критеріями NCI CTCAE, v4.03

^† Включає астенію та втому

^‡ Включає висип на статевих органах, висип, генералізований висип, макулярний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, висип зі свербежем та пустульозний висип

Таблиця 10. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів у KEYNOTE-189

Лабораторний тест*	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні Хіміотерапія пеметрекседом і платиною		Плацебо Хіміотерапія пеметрекседом і платиною
	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3-4 (%)
Гематологія
Анемія	85	17	81	18
Лімфопенія	64	22	64	25
Нейтропенія	48	20	41	19
Тромбоцитопенія	30	12	29	8
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	63	9	60	7
Підвищення АЛТ	47	3,8	42	2,6
Підвищення АСТ	47	2,8	40	1,0
Гіпоальбумінемія	39	2,8	39	1,1
Підвищення креатинину	37	4,2	25	1,0
Гіпонатріємія	32	7	23	6
Гіпофосфатемія	30	10	28	14
Підвищення рівня лужної фосфатази	26	1,8	29	2,1
Гіпокальціємія	24	2,8	17	0,5
Гіперкаліємія	24	2,8	19	3,1
Гіпокаліємія	21	5	20	5

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^®/хіміотерапія пеметрекседом/препаратом платини (діапазон: від 381 до 401 пацієнтів) та плацебо/хіміотерапія пеметрекседом/препаратом платини (діапазон: від 184 до 197 пацієнтів)

^† Ступені за NCI CTCAE v4.03

Перша лінія лікування метастатичного плоскоклітинного NSCLC за допомогою хіміотерапії при застосуванні карбоплатину та паклітакселу або паклітакселу, зв’язаного з білком

Безпеку препарату Кітруда^® у комбінації з карбоплатином та паклітакселом або паклітакселом, зв’язаним з білком, на вибір дослідника, вивчали у дослідженні KEYNOTE-407, багатоцентровому, подвійно сліпому, рандомізованому (1:1), плацебо-контрольованому дослідженні за участю 558 пацієнтів із раніше нелікованим метастатичним плоскоклітинним NSCLC. Дані про безпеку вже були отримані для перших 203 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® та хіміотерапію (n=101) або плацебо та хіміотерапію (n=102).

У дослідженні не дозволялося брати участь пацієнтам з аутоімунним захворюванням, що вимагало системної терапії, якщо минуло менш ніж 2 роки після такого лікування; пацієнтам з патологічним станом, який вимагав імуносупресивного лікування; або пацієнтам, яким провели радіотерапію органів грудної клітки у дозі більш ніж 30 Гр протягом попередніх 26 тижнів.

Середня тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила 7 місяців (діапазон: від 1 до 12 місяців). У групі застосування препарату Кітруда^® для 61 % пацієнтів тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила ≥ 6 місяців. Загалом 139 із 203 пацієнтів (68 %) отримували паклітаксел, а 64 пацієнти (32 %) отримували паклітаксел, зв’язаний з білком, у комбінації з карбоплатином.

Учасники дослідження мали такі загальні характеристики: середній вік: 65 років (діапазон: від 40 до 83 років), 52 % пацієнтів мали вік 65 років і більше, 78 % пацієнтів були чоловіками, 83 % пацієнтів належали до європеоїдної раси і 9 % пацієнтів мали в анамнезі метастази у головний мозок.

Застосування препарату Кітруда^® припинили через побічні реакції 15 % пацієнтів, при цьому жодний тип побічної реакції не відмічався у більшості пацієнтів. Побічні реакції, що призвели до призупинення введення препарату Кітруда^®, виникали у 43 % пацієнтів; при цьому найчастішими (≥ 2 %) реакціями були тромбоцитопенія (20 %), нейтропенія (11 %), анемія (6 %), астенія (2 %) та діарея (2 %). Найчастішими (≥ 2 %) серйозними побічними реакціями були фебрильна нейтропенія (6 %), пневмонія (6 %) та інфекція сечовивідних шляхів (3 %).

Побічні реакції, які спостерігались у дослідженні KEYNOTE-407, були подібними до реакцій, задокументованих у дослідженні KEYNOTE-189, за винятком того, що у дослідженні KEYNOTE-407 у групі застосування препарату Кітруда^® та хіміотерапії відмічалося більше випадків алопеції (47 % порівняно з 36 %) та периферичної нейропатії (31 % порівняно з 25 %) у порівнянні з групою застосування плацебо та хіміотерапії.

Раніше нелікований NSCLC

Безпеку застосування препарату Кітруда^® вивчали в дослідженні KEYNOTE-042. Це багатоцентрове, відкрите, рандомізоване (1:1), з активним контролем дослідження за участю 1251 пацієнтів з експресією PD-L1, раніше нелікованим NSCLC III стадії, якщо пацієнти не є кандидатами для хірургічної резекції або радикальної хіміо- та променевої терапії, або метастатичним NSCLC. Пацієнти отримували 200 мг препарату Кітруда^® кожні 3 тижні (n=636) або хіміотерапію на вибір дослідника (n=615), що складалася з пеметрекседу та карбоплатину з подальшим необов’язковим пеметрекседом (n=312) або паклітакселом і карбоплатином з подальшим необов’язковим пеметрекседом (n=303) 1 раз на 3 тижні. Пацієнтів з мутаціями в гені EGFR або ALK; пацієнти з аутоімунним захворюванням, які потребували системної терапії протягом 2 років лікування; медичний стан, що вимагає імуносупресії; або які отримали більше 30 Гр під час опромінення грудної клітки протягом попередніх 26 тижнів, не включали у дослідження.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 5,6 місяців (діапазон: від 1 дня до 27,3 місяців). Сорок вісім відсотків пацієнтів у групі застосування препарату Кітруда^® 200 мг отримували цей препарат протягом ≥ 6 місяців.

Характеристики пацієнтів: середній вік – 63 роки (від 25 до 90), 45 % у віці 65 років і старше, 71 % – чоловіки, 64 % – представники європеоїдної раси, 30 - представники азіатської раси і 2 % представники негроїдної раси. Дев’ятнадцять відсотків були іспанського або латиноамериканського походження.

Вісімдесят сім відсотків мали метастази (IV стадія), 13 % мали хворобу III стадії (2 % стадії IIIA і 11 % стадії IIIB), а 5 % отримували лікування метастазів головного мозку на початку дослідження. Застосування препарату Кітруда^® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій у 19 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до постійного припинення застосування препарату Кітруда^®, були пневмоніт (3,0 %), смерть через невідомі причини (1,6 %), пневмонія (1,4 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда^®, спостерігалися у 33 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями або лабораторними відхиленнями, що призвели до перерви застосування препарату Кітруда^® (≥ 2 %), були пневмоніт (3,1 %), пневмонія (3,0 %), гіпотиреоз (2,2 %) і підвищення АЛТ (2,0 %). Найбільш поширеними (≥ 2 %) серйозними побічними реакціями були пневмонія (7 %), пневмоніт (3,9 %), легенева емболія (2,4 %) та плевральний випіт (2,2 %).

Таблиці 11 і 12 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-042.

Таблиця 11. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів у KEYNOTE-042

Побічна реакція	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні n=636		Хіміотерапія n=615
	Всі ступені* (%)	Ступені 3-5 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3-5 (%)
Загальні
Втома†	25	3,1	33	3,9
Пірексія	10	0,3	8	0
Метаболізм та харчування
Зниження апетиту	17	1,7	21	1,5
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Диспное	17	2,0	11	0,8
Кашель	16	0,2	11	0,3
Шкіра та підшкірна тканина
Висип‡	15	1,3	8	0,2
Шлунково-кишковий тракт
Запор	12	0	21	0,2
Діарея	12	0,8	12	0,5
Нудота	12	0,5	32	1,1
Ендокринна система
Гіпотиреоїдизм	12	0,2	1,5	0
Інфекції
Пневмонія	12	7	9	6
Лабораторні дослідження
Втрата ваги	10	0,9	7	0,2

^* Ступені за NCI CTCAE v4.03

^† Включає втому та астенію

^‡ Включає висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип та пустульозний висип

Таблиця 12. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів у KEYNOTE-042

Лабораторний тест*	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні		Хіміотерапія
	Всі ступені† %	Ступені 3-4 %	Всі ступені %	Ступені 3-4 %
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	52	4,7	51	5
Підвищення АЛТ	33	4,8	34	2,9
Гіпоальбумінемія	33	2,2	29	1,0
Підвищення АСТ	31	3,6	32	1,7
Гіпонатріємія	31	9	32	8
Підвищення рівня лужної фосфатази	29	2,3	29	0,3
Гіпокальціємія	25	2,5	19	0,7
Гіперкаліємія	23	3,0	20	2,2
Підвищене значення МНВ протромбіну	21	2,0	15	2,9
Гематологія
Анемія	43	4,4	79	19
Лімфопенія	30	7	41	13

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (598-610 пацієнтів) і хіміотерапія (588-597 пацієнтів); підвищене значення МНВ протромбіну: Кітруда^® n=203 та іпілімумаб n=173

^† Ступені за NCI CTCAE v4.03

Пацієнти, які раніше отримували лікування при NSCLC

Безпеку застосування препарату Кітруда^® вивчали у дослідженні KEYNOTE-010 (мультицентрове, відкрите, рандомізоване (1:1:1) дослідження з відкритим контролем) за участі пацієнтів із прогресуючим NSCLC, у яких підтверджено прогресування захворювання після хіміотерапії з препаратом платини і, якщо позитивна генетична аберація EGFR або ALK, пацієнти отримували відповідну терапію при таких абераціях. Загалом 991 пацієнт отримував препарат Кітруда^® у дозі 2 мг/кг (n=339) або 10 мг/кг (n=343) 1 раз на 3 тижні або доцетаксел (n=309) у дозі 75 мг/м² 1 раз на 3 тижні.

Пацієнтів з аутоімунним захворюванням, медичними станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів, або пацієнти, які отримали більше 30 Гр опромінення грудної клітки протягом останніх 26 тижнів, не включали у дослідження.

Середня тривалість застосування препарату Кітруда^® у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,4 місяця) і у дозі 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні – 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 20,8 місяця).

Наведені нижче дані відображають експозицію препарату Кітруда^® у дозі 2 мг/кг у 31 % пацієнтів, які отримували препарат протягом ≥ 6 місяців. У групі застосування препарату Кітруда^® у дозі 10 мг/кг 34 % пацієнтів отримували препарат протягом ≥ 6 місяців.

Характеристики пацієнтів: середній вік – 63 роки (від 20 до 88 років), 42 % – віком від 65 років і старше, 61 % – чоловіки, 72 % – представники європеоїдної раси, 21 % – монголоїдної раси, 8 % – з локально прогресуючим захворюванням, 91 % – із метастазами і 15 % – із метастазами у головний мозок в анамнезі.

У дослідженні KEYNOTE-010 профіль побічних реакцій був подібним при застосуванні доз 2 мг/кг і 10 мг/кг, тому висновки щодо результатів безпеки подано в об’єднаному аналізі (n=682). 8 % пацієнтів припинили лікування з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою реакцією, що призводила до остаточної відміни препарату Кітруда^®, був пневмоніт (1,8 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування препарату Кітруда^®, спостерігалися у 23 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) побічними реакціями були: діарея (1 %), втома (1,3 %), пневмонія (1 %), зростання рівнів ферментів печінки (1,2 %), ослаблення апетиту (1,3 %) і пневмоніт (1 %).

Таблиці 13 і 14 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-010.

Таблиця 13. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-010

Побічна реакція	Кітруда® 2 або 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні n=682		Доцетаксел 75 мг/м2 1 раз на 3 тижні n=309
	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)
Метаболізм і харчування
Зниження апетиту	25	1,5	23	2,6
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Диспное	23	3,7	20	2,6
Кашель	19	0,6	14	0
Шлунково-кишковий тракт
Нудота	20	1,3	18	0,6
Запор	15	0,6	12	0,6
Блювання	13	0,9	10	0,6
Шкіра і підшкірна тканина
Висип‡	17	0,4	8	0
Свербіж	11	0	3	0,3
Скелетно-м’язова система та сполучні тканини
Артралгія	11	1,0	9	0,3
Біль у спині	11	1,5	8	0,3

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою доцетакселу

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

^‡ Включає висип, еритематозний висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип

Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^®: втома (25 %), діарея (14 %), астенія (11 %) і пірексія (11 %).

Таблиця 14. Окремі* зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з NSCLC при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-010

Лабораторний тест†	Кітруда® 2 або 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні		Доцетаксел 75 мг/м2 1 раз на 3 тижні
	Всі ступені‡ (%)	Ступені 3-4 (%)	Всі ступені‡ (%)	Ступені 3-4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Гіпонатріємія	32	8	27	2,9
Підвищення рівня лужної фосфатази	28	3,0	16	0,7
Підвищення АСТ	26	1,6	12	0,7
Підвищення АЛТ	22	2,7	9	0,4

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою доцетакселу

^† Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (631-638 пацієнтів) і доцетаксел (274-277 пацієнтів)

^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

Інші патологічні зміни лабораторних показників, що спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®: гіперглікемія (44 % усіх ступенів; 4,1 % ступінь 3-4), анемія (37 % усіх ступенів; 3,8 % ступінь 3-4), гіпертригліцеридемія (36 % усіх ступенів; 1,8 % ступінь 3-4), лімфопенія (35 % усіх ступенів; 9 % ступінь 3-4), гіпоальбумінемія (34 % усіх ступенів; 1,6% ступінь 3-4) і гіперхолестеринемія (20 % усіх ступенів; 0,7 % ступінь 3-4).

SCLC

Серед 131 пацієнтів з раніше лікованим SCLC, які отримували препарат Кітруда^® в когорті G в дослідженні KEYNOTE-158 (n=107) і когорті C1 в дослідженні KEYNOTE-028 (n=24), середня тривалість дії препарату Кітруда^® була 2 місяці (діапазон: від 1 дня до 2,25 року). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням, які потребували системної терапії протягом 2 років лікування, або з медичним станом, що вимагає імуносупресії, не включали у дослідження. Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з SCLC, були подібні до таких, що виникали у пацієнтів з іншими солідними пухлинами, які отримували препарат Кітруда^® як окремий засіб.

HNSCC

Перша лінія терапії метастатичного або нерезектабельного, рецидивуючого HNSCC

Безпеку застосування препарату Кітруда^® в якості монопрепарату і в комбінації з платиною (цисплатин або карбоплатин) і хіміотерапією фторурацилом вивчали в дослідженні KEYNOTE-048. Це багатоцентрове, відкрите, рандомізоване (1:1:1) дослідження з активним контролем у пацієнтів з раніше нелікованим, рецидивуючим або метастатичним HNSCC. Пацієнтів з аутоімунним захворюванням, медичними станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів, не включали у дослідження. Загалом 576 пацієнтів отримували препарат Кітруда^® по 200 мг 1 раз на 3 тижні в якості монопрепарату (n=300) або в комбінації з платиною і ФУ (n=276) 1 раз на 3 тижні протягом 6 циклів, з подальшим застосуванням препарату Кітруда^®, порівняно з 287 пацієнтами, які отримували цетуксимаб щотижня в комбінації з платиною і ФУ 1 раз на 3 тижні протягом 6 циклів, з подальшим застосуванням цетуксимабу.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 3,5 місяців (діапазон: від 1 дня до 24,2 місяців) в групі застосування Кітруда^® в якості монотерапії і складала 5,8 місяців (діапазон: від 3 днів до 24,2 місяців) в групі комбінованої терапії. Сімнадцять відсотків пацієнтів у групі застосування препарату Кітруда^® в якості монотерапії і 18 % пацієнтів в групі комбінованої терапії отримували цей препарат протягом ≥ 12 місяців. П’ятдесят сім відсотків пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у комбінації з хіміотерапією, почали лікування карбоплатином.

Застосування препарату Кітруда^® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій у 12 % пацієнтів в групі застосування препарату Кітруда^® в якості монотерапії. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до постійного припинення застосування препарату Кітруда^®, були сепсис (1,7 %) та пневмонія (1,3 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда^®, спостерігалися у 31 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями, що призвели до перерви застосування препарату Кітруда^® (≥ 2 %), були пневмонія (2,3 %), пневмоніт (2,3 %) і гіпонатріємія (2 %).

Застосування препарату Кітруда^® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій у 16 % пацієнтів в групі комбінованого лікування. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до постійного припинення застосування препарату Кітруда^®, були пневмонія (2,5 %), пневмоніт (1,8 %), септичний шок (1,4 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда^®, спостерігалися у 45 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями, що призвели до перерви застосування препарату Кітруда^® були нейтропенія (14 %), тромбоцитопенія (10 %), анемія (6 %), пневмонія (4,7 %) і фебрильна нейтропенія (2,9 %).

Таблиці 15 і 16 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-048.

Таблиця 15. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-048

Побічна реакція	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні n=300		Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні Платина ФУ n=276		Цетуксимаб Платина ФУ n=287
	Всі ступені* (%)	Ступені 3-4 (%)	Всі ступені* (%)	Ступені 3-4 (%)	Всі ступені* (%)	Ступені 3-4 (%)
Загальні
Втома†	33	4	49	11	48	8
Пірексія	13	0,7	16	0,7	12	0
Запалення слизової оболонки	4,3	1,3	31	10	28	5
Шлунково-кишковий тракт
Запор	20	0,3	37	0	33	1,4
Нудота	17	0	51	6	51	6
Діарея‡	16	0,7	29	3,3	35	3,1
Блювання	11	0,3	32	3,6	28	2,8
Дисфагія	8	2,3	12	2,9	10	2,1
Стоматит	3	0	26	8	28	3,5
Шкіра
Висип §	20	2,3	17	0,7	70	8
Свербіж	11	0	8	0	10	0,3
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель¶	18	0,3	22	0	15	0
Диспное#	14	2,0	10	1,8	8	1,0
Ендокринна система
Гіпотироїдизм	18	0	15	0	6	0
Метаболізм та харчування
Зниження апетиту	15	1,0	29	4,7	30	3,5
Втрата ваги	15	2	16	2,9	21	1,4
Інфекції
Пневмонія?	12	7	19	11	13	6
Нервова система
Головний біль	12	0,3	11	0,7	8	0,3
Запаморочення	5	0,3	10	0,4	13	0,3
Периферична сенсорна нейропатія β	1	0	14	1,1	7	1
Скелетно-м’язова система
Міалгія α	12	1,0	13	0,4	11	0,3
Біль у шиї	6	0,7	10	1,1	7	0,7
Психіатричні розлади
Безсоння	7	0,7	10	0	8	0

^* Ступені за NCI CTCAE v4.0

^† Включає втому, астенію

^‡ Включає діарею, коліт, геморагічну діарею, мікроскопічний коліт

^§ Включає дерматит, вугровий дерматит, алергічний дерматит, бульозний дерматит, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит, висип, викликаний лікарським препаратом, еритема, мультиформна еритема, висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, сверблячий висип, себорейний дерматит

^¶ Включає кашель, продуктивний кашель

^# Включає задишку, задишку при навантаженні

^? Включає пневмонію, атипову пневмонію, бактеріальну пневмонію, стафілококову пневмонію, аспіраційну пневмонію, інфекцію нижніх дихальних шляхів, легеневу інфекцію, псевдомональну легеневу інфекцію

^β Включає периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, гіпестезію, дизестезію

^α Включає біль у спині, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий біль, міалгію

Таблиця 16. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів, які застосовували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-048

Лабораторний тест*	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні		Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні Платина ФУ		Цетуксимаб Платина ФУ
	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)
Гематологія
Лімфопенія	54	25	69	35	74	45
Анемія	52	7	89	28	78	19
Тромбоцитопенія	12	3,8	73	18	76	18
Нейтропенія	7	1,4	67	35	71	42
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	47	3,8	55	6	66	4,7
Гіпонатріємія	46	17	56	20	59	20
Гіпоальбумінемія	44	3,2	47	4,0	49	1,1
Підвищення АСТ	28	3,1	24	2,0	37	3,6
Підвищення АЛТ	25	2,1	22	1,6	38	1,8
Підвищення рівня лужної фосфатази	25	2,1	27	1,2	33	1,1
Гіперкальцемія	22	4,6	16	4,3	13	2,6
Гіпокальцемія	22	1,1	32	4	58	7
Гіперкаліємія	21	2,8	27	4,3	29	4,3
Гіпофосфатемія	20	5	35	12	48	19
Гіпокаліємія	19	5	34	12	47	15
Підвищення креатинину	18	1,1	36	2,3	27	2,2
Гіпомагніємія	16	0,4	42	1,7	76	6

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^®/хіміотерапія (діапазон: від 235 до 266 пацієнтів), Кітруда^® (діапазон: від 241 до 288 пацієнтів), цетуксимаб/хіміотерапія (діапазон: 249 - 282 пацієнтів)

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

Раніше лікований рецидивуючий або метастатичний HNSCC

Для 192 пацієнтів з плоскоклітинним раком голови та шиї, які брали участь у KEYNOTE-012, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 3,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 27,9 місяця). Пацієнтів з аутоімунними захворюваннями або з медичними станами, що вимагають застосування імуносупресорів, не включали у KEYNOTE-012.

Учасники дослідження мали такі загальні характеристики: середній вік 60 років (діапазон: від 20 до 84), 35 % – віком від 65 років і старше, 83 % – чоловіки, 77 % – представники європеоїдної раси, 15 % – монголоїдної раси, 5 % – афроамериканці. 61 % пацієнтів отримували 2 або більше видів лікування з приводу рецидиву чи метастазів, 95 % раніше отримували радіотерапію. Вихідний показник ECOG PS становив 0 (30 %) або 1 (70 %) і у 86 % – M1 стадія захворювання.

Препарат Кітруда^® відмінено 17 % пацієнтів з причини побічних реакцій. Серйозні побічні реакції спостерігались у 45 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Найчастішими побічними реакціями, що виникали як мінімум у 2 % пацієнтів, були: пневмонія, диспное, сплутаність свідомості, блювання, плевральний випіт і респіраторна недостатність. Частота побічних реакцій, включаючи серйозні побічні реакції, була аналогічною у групах дозування (10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або 200 мг 1 раз на 3 тижні); таким чином, узагальнені результати безпеки наведені в об’єднаному аналізі. Найчастішими побічними реакціями (спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів) були втома, зниження апетиту і диспное.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з HNSCC, були, як правило, подібними до реакцій у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію. За винятком підвищеної частоти набряку обличчя (10 % усіх ступенів; 2,1 % ступінь 3-4) і появою гіпертиреозу або погіршення стану при гіпотиреозі (див. розділ «Особливості застосування»).

cHL

У 210 пацієнтів із cHL, які брали участь у дослідженні KEYNOTE-087, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 8,4 місяці (діапазон: від 1 дня до 15,2 місяця). Препарат Кітруда^® відмінено 5 % пацієнтів з причини побічних реакцій і тимчасово припинено застосування у 26 % пацієнтів. У 15 % пацієнтів виникали побічні реакції, що вимагали застосування системних кортикостероїдів. Серйозні побічні реакції спостерігались у 16 % пацієнтів. Найчастішими серйозними побічними реакціями (≥ 1 %) були пневмонія, пневмоніт, пірексія, диспное, реакція «трансплантат проти хазяїна», герпес зостер. 2 пацієнти померли з причин, що не пов’язані з прогресуванням захворювання (реакція відторгнення трансплантата і септичний шок).

Таблиці 17 і 18 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-087.

Таблиця 17. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів із cHL, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-087

Побічна реакція	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні N=210
	Всі ступені* (%)	Ступінь 3 (%)
Загальні
Втома†	26	1,0
Пірексія	24	1,0
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель‡	24	0,5
Диспное§	11	1,0
Скелетно-м’язова система та сполучні тканини
Біль у м’язах і кістках¶	21	1,0
Артралгія	10	0,5
Шлунково-кишковий тракт
Діарея#	20	1,4
Блювання	15	0
Нудота	13	0
Шкіра та підшкірна тканина
ВисипÞ	20	0,5
Свербіж	11	0
Ендокринна система
Гіпотиреоз	14	0,5
Інфекціі та інвазії
Інфекції	13	0
Нервова система
Головний біль	11	0,5
Периферична нейропатіяβ	10	0

* Ступені за NCI CTCAE v4.0

^† Включає втому, астенію

^‡ Включає кашель, продуктивний кашель

^§ Включає диспное, диспное при навантаженні, свистяче дихання

^¶ Включає біль у спині, міалгію, біль у кістках, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий дискомфорт, біль у шиї

^# Включає діарею, гастроентерит, коліт, ентероколіт

^Þ Включає висип, макулопапульозний висип, медикаментозний висип, екзему, екзему астеатозну, дерматит, дерматит акнеформний, контактний дерматит, еритематозний висип, макулярний висип, папульозний висип, сверблячий висип, себорейний дерматит, псоріазоподібний дерматит

^β Включає периферичну невропатію, периферичну сенсорну невропатію, гіпестезію, парестезію, дизестезію, полінейропатію

Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у менш ніж 10 % пацієнтів в дослідженні KEYNOTE-087: реакції на проведення інфузії (9 %), гіпертиреоз (3 %), пневмоніт (3 %), увеїт (1 %), міозит (1 %), мієліт (0,5 %), міокардит (0,5 %).

Таблиця 18. Окремі лабораторні показники, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 15 % пацієнтів із cHL при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-087

Лабораторний тест*	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні
	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Гіпертрансаміназемія‡	34	2
Підвищення рівня лужної фосфатази	17	0
Підвищення рівня креатиніну	15	0,5
Гематологія
Анемія	30	6
Тромбоцитопенія	27	4
Нейтропенія	24	7

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (208-209 пацієнтів)

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

^‡ Включає підвищення рівнів АЛТ або АСТ

Гіпербілірубінемія спостерігалась у менш ніж 15 % пацієнтів, які брали участь у дослідженні KEYNOTE-087 (10 % усіх ступенів, 2,4 % ступінь 3-4).

PMBCL

У дослідженні KEYNOTE-170 за участю 53 пацієнтів із PMBCL, середня тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,8 місяця). Через появу побічних реакцій 8 % пацієнтів повністю припинили лікування препаратом Кітруда^®, а для 15 % пацієнтів таке лікування було тимчасово призупинено. Побічні реакції, які вимагали застосування кортикостероїдних засобів, виникали у 25 % пацієнтів. Серйозні побічні реакції з’явились у 26 % пацієнтів і включали аритмію (4 %), тампонаду серця (2 %), інфаркт міокарда (2 %), ексудативний перикардіальний випіт (2 %) і перикардит (2 %). Шість (11 %) пацієнтів померли протягом 30 днів після початку лікування.

Таблиці 19 і 20 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, які виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^® у KEYNOTE-170.

Таблиця 19. Побічні реакції, які виникали у ≥ 10 % пацієнтів із PMBCL у KEYNOTE-170

Побічна реакція	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні N=53
	Всі ступені* (%)	Ступені 3-4 (%)
Скелетно-м’язова система та сполучні тканини
Біль у скелетно-м’язовій системі†	30	0
Інфекції
Інфекція верхніх дихальних шляхів‡	28	0
Загальні
Пірексія	28	0
Втома§	23	2
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель¶	26	2
Задишка	21	11
Шлунково-кишковий тракт
Діарея#	13	2
Біль у животіÞ	13	0
Нудота	11	0
Кардіологія
Аритміяβ	11	4
Нервова система
Головний біль	11	0

* Ступені за NCI CTCAE v4.0

^† Включає артралгію, біль у спині, міалгію, біль у скелетно-м’язовій системі, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, біль у кістках, біль у шиї, некардіологічний біль у грудях

^‡ Включає назофарингіт, фарингіт, ринорею, риніт, синусит, інфекцію верхніх дихальних шляхів

^§ Включає втому, астенію

^¶ Включає алергічний кашель, кашель, продуктивний кашель

^# Включає діарею, гастроентерит

^Þ Включає біль у животі, біль у верхній частині живота

^βВключає фібриляцію передсердь, синусову тахікардію, суправентрикулярну тахікардію, тахікардію

Інші клінічно значущі побічні реакції, які виникали менше ніж у 10 % пацієнтів у дослідженні KEYNOTE-170, включали гіпотиреоз (8 %), гіпертиреоз і перикардит (4 % для кожної реакції), а також тиреоїдит, перикардіальний випіт, пневмоніт, артрит і гостре ураження нирок (2 % для кожної реакції).

Таблиця 20. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 15 % пацієнтів із PMBCL при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-170

Лабораторний тест*	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні
	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)
Гематологія
Анемія	47	0
Лейкопенія	35	0
Лімфопенія	32	18
Нейтропенія	30	11
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	38	4
Гіпофосфатемія	29	10
Гіпертрансаміназемія‡	27	4
Гіпоглікемія	19	0
Підвищення рівня лужної фосфатази	17	0
Підвищення рівня креатиніну	17	0
Гіпокальціємія	15	4
Гіпокаліємія	15	4

^* Частоту порушення кожного показника розраховували на підставі кількості пацієнтів, яким проводили відповідний лабораторний аналіз як на початку дослідження, так і принаймні один раз під час дослідження: група застосування препарату Кітруда^® (діапазон: від 44 до 48 пацієнтів)

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

^‡ Включає підвищення концентрації АСТ або АЛТ

Уротеліальна карцинома

Пацієнти з уротеліальною карциномою, яким не показаний цисплатин

Безпеку препарату Кітруда^® вивчали у дослідженні KEYNOTE-052, з однією групою, за участю 370 пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не показана цисплатиновмісна хіміотерапія. Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів, не включали у дослідження.

Пацієнти отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні до того часу, поки не розвивалась неприйнятна токсичність або прогресування захворювання (клінічно або радіографічно).

Середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 2,8 місяця (діапазон: від 1 дня до 15,8 місяця).

Препарат Кітруда^® відмінено 11 % пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Вісімнадцять пацієнтів (5 %) померли з причин, не пов’язаних з прогресуванням захворювання. У п’яти пацієнтів (1,4 %), які отримували лікування препаратом Кітруда^®, розвинувся сепсис, що призвів до смерті, у трьох пацієнтів (0,8 %) розвинулась пневмонія, що призвела до смерті. Побічні реакції, що призвели до тимчасового припинення лікування препаратом Кітруда^®, виникли у 22 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) реакціями були: підвищення рівнів ферментів печінки, діарея, інфекція сечовивідних шляхів, гостре захворювання нирок, втома, біль у суглобах і пневмонія. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 42 % пацієнтів. Найчастішими серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) були: інфекція сечовивідних шляхів, гематурія, гостре захворювання нирок, пневмонія і уросепсис.

Імуноопосередковані побічні реакції, що вимагали застосування системних глюкокортикоїдів, спостерігалися у 8 % пацієнтів; 8 % пацієнтів приймали гормональні препарати з причини імуноопосередкованих побічних реакцій і 5 % пацієнтів потребували як мінімум одну дозу ≥ 40 мг стероїдного препарату (пероральний еквівалент преднізона).

Таблиця 21 узагальнює побічні реакції, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-052.

Таблиця 21. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-052

Побічна реакція	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні n=370
	Всі ступені* (%)	Ступені 3-4 (%)
Загальні
Втома†	38	6
Пірексія	11	0,5
Зниження маси тіла	10	0
Скелетно-м’язова система та сполучні тканини
Біль у м’язах і кістках‡	24	4,9
Артралгія	10	1,1
Метаболізм та харчування
Зниження апетиту	22	1,6
Гіпонатріємія	10	4,1
Шлунково-кишковий тракт
Запор	21	1,1
Діарея§	20	2,4
Нудота	18	1,1
Біль у животі¶	18	2,7
Підвищення рівнів функціональних проб печінки#	13	3,5
Блювання	12	0
Шкіра та підшкірна тканина
ВисипÞ	21	0,5
Свербіж	19	0,3
Периферичний набряк β	14	1,1
Інфекції
Інфекція сечовивідних шляхів	19	9
Кров та лімфатична система
Анемія	17	7
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель	14	0
Диспное	11	0,5
Ниркова та сечовивідна системи
Підвищення рівня креатиніну крові	11	1,1
Гематурія	13	3,0

^* Ступені за NCI CTCAE v4.0

^† Включає втому, астенію

^‡ Включає біль у спині, біль у кістках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий біль, міалгія, біль у шиї, біль у кінцівках, спінальний біль

^§ Включає діарею, коліт, ентероколіт, гастроентерит, часті позиви до дефекації

^¶ Включає абдомінальний біль, біль у тазовій порожнині, біль у боку, біль у нижній частині живота, біль у пухлині, біль у сечовому міхурі, біль у печінці, біль у надлобковій ділянці, дискомфорт у животі, біль у верхній частині живота

^# Включає аутоімунний гепатит, гепатит, токсичний гепатит, ураження печінки, підвищення рівнів трансаміназ, гіпербілірубінемію, підвищення рівня білірубіну в плазмі крові, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня ферментів печінки, підвищення рівнів у функціональних пробах

^Þ Включає дерматит, бульозний дерматит, екзему, еритему, висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, сверблячий висип, пустульозний висип, реакцію шкіри, акнеформний дерматит, себорейний дерматит, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, генералізований висип

^β Включає периферичний набряк, периферичну припухлість

Уротеліальна карцинома, при якій раніше проводилося лікування

Безпеку препарату Кітруда^® вивчали у дослідженні KEYNOTE-045 за участю пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, які отримували хіміотерапію з препаратом платини. Дослідження KEYNOTE-045 було багатоцентровим, відкритим, рандомізованим (1:1), з активним контролем, що проводилося за участю 266 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні або хіміотерапію за вибором дослідника (n=255), що включала паклітаксел (n=84), доцетаксел (n=84) або вінфлунін (n=87). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів, не включали у дослідження. Середня тривалість експозиції становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 20 місяця) у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, і 1,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 14 місяця) у пацієнтів, які отримували хіміотерапію.

Препарат Кітруда^® відмінено 8 % пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою побічною реакцією, що призводила до остаточної відміни препарату Кітруда^®, був пневмоніт (1,9 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування препарату Кітруда^®, спостерігалися у 20 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) побічними реакціями були: інфекція сечовивідних шляхів (1,5 %), діарея (1,5 %) і коліт (1,1 %).

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 39 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Найчастішими серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) у пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^® були: інфекція сечовивідних шляхів, пневмонія, анемія та пневмоніт.

Таблиці 22 і 23 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, які виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-045.

Таблиця 22. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-045

Побічна реакція	Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 тижні n=266		Хіміотерапія* n=255
	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)
Загальні
Втома‡	38	4,5	56	11
Пірексія	14	0,8	13	1,2
Скелетно-м’язова система та сполучні тканини
Скелетно-м’язовий біль§	32	3,0	27	2,0
Шкіра та підшкірна тканина
Свербіж	23	0	6	0,4
Висип¶	20	0,4	13	0,4
Шлунково-кишковий тракт
Нудота	21	1,1	29	1,6
Запор	19	1,1	32	3,1
Діарея#	18	2,3	19	1,6
Блювання	15	0,4	13	0,4
Абдомінальний біль	13	1,1	13	2,7
Метаболізм та харчування
Зниження апетиту	21	3,8	21	1,2
Інфекції
Інфекція сечовивідних шляхів	15	4,9	14	4,3
Орган дихання, грудна клітка та середостіння
КашельÞ	15	0,4	9	0
Диспноеß	14	1,9	12	1,2
Ниркова та сечовивідна системи
Гематурія à	12	2,3	8	1,6

* Хіміотерапія: паклітаксел, доцетаксел, або вінфлунін

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

^‡ Включає астенію, втому, нездужання, млявість

^§ Включає біль у спині, міалгію, біль у кістках, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий дискомфорт, біль у шиї

^¶ Включає макулопапульозний висип, висип у генітальній ділянці, еритематозний висип, папульозний висип, пустулярний висип, еритему, медикаментозний висип, екзему, астеатозну екзему, контактний дерматит, акнеформний дерматит, дерматит, себорейний кератоз, ліхеноїдний кератоз

^# Включає діарею, гастроентерит, коліт, ентероколіт

^Þ Включає кашель, продуктивний кашель

^ß Включає диспное, диспное при навантаженні, свистяче дихання

^à Включає наявність крові у сечі, гематурію, хроматурію

Таблиця 23. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з уротеліальною карциномою при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-045

Лабораторний тест*	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні		Хіміотерапія
	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Підвищення рівня глюкози	52	8	60	7
Зниження рівня гемоглобіну	52	13	68	18
Зниження кількості лімфоцитів	45	15	53	25
Зниження рівнів альбумінів	43	1,7	50	3,8
Зниження рівнів натрію	37	9	47	13
Підвищення рівня лужної фосфатази	37	7	33	4,9
Підвищення рівня креатиніну	35	4,4	28	2,9
Зниження рівня фосфатів	29	8	34	14
Підвищення АСТ	28	4,1	20	2,5
Підвищення рівня калію	28	0,8	27	6
Зниження рівня кальцію	26	1,6	34	2,1

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (240-248 пацієнтів) і хіміотерапія (238-244 пацієнтів); зниження рівня фосфатів: Кітруда^® n=232, хіміотерапія n=222

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

Рак сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку при неефективності терапії БЦЖ

Безпека застосування препарату Кітруда^® вивчалась у багатоцентровому, відкритому, одногруповому дослідженні (KEYNOTE-057) за участі 148 пацієнтів з раком сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку, із них 96 пацієнтів з карциномою in situ з папілярними пухлинами або без них, у яких не було відповіді на терапію БЦЖ. Пацієнти отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності, персистуючої або рецидивуючої форми раку сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку до прогресування захворювання, або до 24 місяців без прогресування захворювання.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 4,3 місяці (діапазон: від 1 дня до 25,6 місяців).

Застосування препарату Кітруда^® було припинено у 11 % пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою (> 1 %) побічною реакцією, що призвела до остаточної відміни препарату, був пневмоніт (1,4 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування препарату Кітруда^®, спостерігалися у 22 % пацієнтів; найбільш частими (≥ 2 %) були діарея (4 %) та інфекція сечовивідних шляхів (2 %). Серйозні побічні реакції виникали у 28 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда^®. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда^®, були пневмонія (3 %), ішемічна хвороба серця (2 %), коліт (2 %), легенева емболія (2 %), сепсис (2 %) та інфекція сечовивідних шляхів (2 %).

Таблиці 24 та 25 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у дослідженні KEYNOTE-057.

Таблиця 24. Побічні реакції, що виникали у ≥10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-057

Побічна реакція	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні N=148
	Всі ступені* (%)	Ступені 3–4 (%)
Загальні
Підвищена стомлюваність†	29	0,7
Периферичний набряк‡	11	0
Шлунково-кишковий тракт
Діарея§	24	2,0
Нудота	13	0
Закреп	12	0
Шкіра та підшкірна тканина
Висип¶	24	0,7
Свербіж	19	0,7
Скелетно-м’язова система та сполучні тканини
Скелетно-м’язовий біль#	19	0
Артралгія	14	1,4
Ниркова та сечовивідна системи
Гематурія	19	1,4
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
КашельÞ	19	0
Інфекції
Інфекція сечовивідних шляхів	12	2,0
Назофарингіт	10	0
Ендокринна система
Гіпотиреоз	11	0

^* Ступені за NCI CTCAE v4.03

^† Включає астенію, підвищену стомлюваність, нездужання

^‡ Включає периферичний набряк, периферичну набряклість

^§ Включає діарею, гастроентерит, коліт

^¶Включає: макуло-папульозний висип, висип, еритематозний висип, сверблячий висип, пустульозний висип, еритему, екзему, астеатотичну екзему, ліхеноїдний кератоз, кропив’янку, дерматит

^# Включає біль у спині, міалгію, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, біль в шиї

^Þ Включає кашель, продуктивний кашель

Таблиця 25. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з раком сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку, у яких не було відповіді на терапію БЦЖ, та які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-057

Лабораторний тест*	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні
	Всі ступені† (%)	Ступені 3–4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	59	8
Підвищення АЛТ	25	3,4
Гіпонатріємія	24	7
Гіпофосфатемія	24	6
Гіпоальбумінемія	24	2,1
Гіперкаліємія	23	1,4
Гіпокальцемія	22	0,7
Підвищення АСТ	20	3,4
Підвищення рівня креатиніну	20	0,7
Загальний аналіз крові
Анемія	35	1,4
Лімфопенія	29	1,6

^* Частота кожного тесту встановлена за кількістю пацієнтів, у яких було проведено вихідне лабораторне тестування і, як мінімум, одне тестування протягом дослідження: Кітруда^® (діапазон: від 124 до 147 пацієнтів)

^† Ступені за NCI CTCAE v4.03

Висока мікросателітна нестабільність або дефіцит механізмів репарації у пацієнтів з колоректальним раком

У 153 пацієнтів з MSI-H або dMMR CRC, включених в дослідження KEYNOTE-177, які отримували препарат Кітруда^®, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 11,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 30,6 місяця). Пацієнти з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагає імуносупресії, не допускалися до участі у дослідженні. Побічні реакції, які виникали у пацієнтів з MSI-H або dMMR CRC, були подібні до таких у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію.

Рак шлунка

У 259 пацієнтів з раком шлунка, зареєстрованих у KEYNOTE-059, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 2,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 21,4 місяця). У дослідження не включали пацієнтів з аутоімунними захворюваннями або з медичними станами, що вимагають застосування імуносупресорів, або з клінічними проявами асциту.

Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з раком шлунка, були аналогічними таким у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію.

Езофагеальний рак

У 314 пацієнтів із езофагеальним раком, яких включали в KEYNOTE-181, які отримували лікування препаратом Кітруда^®, середня тривалість експозиції Кітруда^® становила 2,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 24,4 місяця). Пацієнти з аутоімунним захворюванням або медичним станом, які потребували імуносупресії, були непридатними. Побічні реакції, що виникали у пацієнтів із езофагеальним раком, були аналогічними таким у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію.

Рак шийки матки

У 98 пацієнтів з раком шийки матки, яких включали до когорти Е у дослідженні KEYNOTE-158, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 2,9 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,1 місяця). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що потребували імуносупресії не включали у дослідження.

Через побічні реакції лікування препаратом Кітруда^® припинили 8 % пацієнтів. Серйозні побічні реакції виникали у 39 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Найчастішими повідомленими серйозними побічними реакціями були анемія (7 %), свищ (4,1 %), крововилив (4,1 %) та інфекції [за винятком інфекцій сечових шляхів (UTIs)] (4,1 %).

Таблиці 26 і 27 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-158.

Таблиця 26. Побічні реакції, які виникали у ≥ 10 % пацієнтів із раком шийки матки у KEYNOTE-158

Побічна реакція	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні N=98
	Всі ступені* (%)	Ступені 3-4 (%)
Загальні
Втома†	43	5
Біль‡	22	2,0
Пірексія	19	1,0
Периферичний набряк§	15	2,0
Скелетно-м’язова система та сполучна тканина
Біль у скелетно-м’язовій системі¶	27	5
Шлунково-кишковий тракт
Діарея#	23	2,0
Біль у животі Þ	22	3,1
Нудота	19	1,0
Запор	14	0
Обмін речовин і харчування
Зниження апетиту	21	0
Судинні розлади
Кровотечаß	19	5
Інфекції
Інфекції сечових шляхівà	18	6
Інфекції (крім інфекцій сечових шляхів)è	16	4,1
Шкіра та підшкірна тканина
Висипð	17	2,0
Ендокринна система
Гіпотиреоз	11	0
Нервова система
Головний біль	11	2,0
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Задишка	10	1,0

^* Ступені за NCI CTCAE v4.0

^† Включає астенію, втому, сонливість, нездужання

^‡ Включає біль у грудях, біль пухлини, дизестезію, дизурію, біль у вусі, біль ясен, біль у паху, біль у лімфатичному вузлі, орофарингеальний біль, загальний біль, біль шкіри, біль у малому тазі, корінцевий біль, біль у місці стоми, зубний біль

^§ Включає периферичний набряк, периферичну набряклість

^¶ Включає артралгію, біль у спині, біль у скелетно-м’язовій системі, скелетно-м’язовий біль, міалгію, міозит, біль у шиї, некардіологічний біль у грудях, біль у кінцівках

^# Включає коліт, діарею, гастроентерит

^Þ Включає дискомфорт у животі, здуття живота, біль у животі, біль у нижній частині живота, біль у верхній частині живота

^ß Включає носову кровотечу, гематурію, кровохаркання, метрорагію, ректальну кровотечу, маткову кровотечу, вагінальну кровотечу

^à Включає бактеріальний пієлонефрит, гострий пієлонефрит, інфекцію сечовивідних шляхів, бактеріальну інфекцію сечовивідних шляхів, синьогнійну інфекцію сечовивідних шляхів, уросепсис

^è Включає целюліт, інфекцію, викликану Clostridium difficile, інфекцію, пов’язану із застосуванням пристрою, емпієму, бешихове запалення, інфекцію, викликану вірусом герпесу, інфікування новоутворення, інфекцію, грип, застій у нижньому відділі дихальних шляхів, інфекцію легенів, кандидоз порожнини рота, грибкову інфекцію порожнини рота, остеомієліт, синьогнійну інфекцію, інфекцію дихальних шляхів, абсцес зуба, інфекцію верхніх дихальних шляхів, абсцес матки, вульвовагінальний кандидоз

^ð Включає дерматит, медикаментозний висип, екзему, еритему, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висип, генералізований висип, макулопапульозний висип

Таблиця 27. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів із раком шийки матки у KEYNOTE-158

Лабораторний аналіз*	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні
	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)
Гематологія
Анемія	54	24
Зниження кількості лімфоцитів	47	9
Біохімічний аналіз крові
Гіпоальбумінемія	44	5
Підвищення концентрації лужної фосфатази	42	2,6
Гіпонатріємія	38	13
Гіперглікемія	38	1,3
Підвищення концентрації аспартатамінотрансферази	34	3,9
Підвищення рівня креатиніну	32	5
Гіпокальціємія	27	0
Підвищення концентрації аланінамінотрансферази	21	3,9
Гіпокаліємія	20	6

^* Частоту порушення кожного показника розраховували на підставі кількості пацієнтів, яким проводили відповідний лабораторний аналіз як на початку дослідження, так і принаймні один раз під час дослідження: група застосування препарату Кітруда^® (діапазон: від 76 до 79 пацієнтів)

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

Інші порушення лабораторних показників, які виникали у ≥ 10 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®, включали гіпофосфатемію (19 % будь-якого ступеня тяжкості, 6 % ІІІ або ІV ступеня тяжкості), збільшення міжнародного нормалізованого відношення (INR) (19 % будь-якого ступеня тяжкості, 0 % ІІІ або ІV ступеня тяжкості), гіперкальціємію (14 % будь-якого ступеня тяжкості, 2,6 % ІІІ або ІV ступеня тяжкості), зниження кількості тромбоцитів (14 % будь-якого ступеня тяжкості, 1,3 % ІІІ або ІV ступеня тяжкості), збільшення активованого часткового тромбопластинового часу (14 % будь-якого ступеня тяжкості; 0 % ІІІ або ІV ступеня тяжкості), гіпоглікемію (13 % будь-якого ступеня тяжкості; 1,3 % ІІІ або ІV ступеня тяжкості), зниження кількості лейкоцитів (13 % будь-якого ступеня тяжкості; 2,6 % ІІІ або ІV ступеня тяжкості) і гіперкаліємію (13 % будь-якого ступеня тяжкості; 1,3 % ІІІ або ІV ступеня тяжкості).

HCC

У 104 пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-224, середня тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила 4,2 місяця (діапазон: від 1 дня до 1,5 років). Побічні реакції, що виникали у пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою, загалом не відрізнялися від побічних реакцій у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію, за винятком збільшення частоти асциту (8 %, 3-4-й ступінь) опосередкованого імунною системою гепатиту (2,9 %). Порушеннями лабораторних параметрів (3-4-го ступеня), які виникли із більшою частотою, були підвищення концентрації АСТ (20 %), АЛТ (9 %) та гіпербілірубінемія (10 %).

MCC

У 50 пацієнтів з карциномою клітин Меркеля, зареєстрованих у KEYNOTE-017, середня тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила 6,6 місяця (від 1 дня до 23,6 місяця). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або захворюванням, яке вимагало імуносупресії, не включали у дослідження. Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з карциномою клітин Меркеля, були подібні до таких у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію. Порушення лабораторних показників (3-4 ступені тяжкості), що спостерігалися з більш високою частотою, включали підвищення АСT (11 %) і гіперглікемію (19 %).

RCC

Безпеку препарату Кітруда^® в комбінації з акситинібом досліджували в KEYNOTE-426. Пацієнтів із захворюваннями, що потребують системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів, або з тяжкими аутоімунними захворюваннями в анамнезі, за винятком діабету 1 типу, вітиліго, синдрому Шегрена і гіпотиреозу, стабільного на гормональній замісній терапії, не включали в дослідження. Пацієнти отримували препарат Кітруда^® по 200 мг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні і акситиніб 5 мг перорально двічі на день, або сунитиніб 50 мг один раз на день протягом 4 тижнів, а потім не отримували лікування протягом 2 тижнів. Середня тривалість комбінованої терапії препаратом Кітруда^® та акситинібом становила 10,4 місяця (діапазон: від 1 дня до 21,2 місяця).

Характеристики досліджуваної популяції: середній вік 62 роки (діапазон: від 30 до 89), 40 % віком 65 років або старше, 71 % чоловіків, 80 % європеоїдної раси, і 80 % з індексом Карновського (KPS) 90-100 і 20 % з KPS 70-80.

Побічні реакції зі смертельним результатом спостерігалися у 3,3 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з акситинібом. До них належать 3 випадки зупинки серця, 2 випадки легеневої емболії та по 1 випадку серцевої недостатності, смерті з невідомої причини, міастенії гравіс, міокардиту, гангрени Фурньє, множинної мієломи, плеврального випоту, пневмоніту і дихальної недостатності.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 40 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з акситинібом. Серйозні побічні реакції у ≥ 1 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з акситинібом, включали гепатотоксичність (7 %), діарею (4,2 %), гостре ураження нирок (2,3 %), дегідратацію (1 %), пневмоніт (1 %).

Через побічні реакції на препарат Кітруда^® або акситиніб лікування припинили 31 % пацієнтів, 13 % пацієнтів, які отримували тільки препарат Кітруда^®, 13 % пацієнтів, які отримували тільки акситиніб, і 8 %, які отримували обидва препарати. Найбільш поширені серйозні побічні реакції (> 1 %), що призвели до відміни препарату Кітруда^®, акситинібу або комбінації, включали гепатотоксичність (13 %), діарею/коліт (1,9 %), гостре ураження нирок (1,6 %) та інсульт (1,2 %).

Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування або зниження дози, за винятком тимчасового припинення застосування препарату Кітруда^® через реакції, пов'язані з інфузією, спостерігалися у 76 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з акситинібом, включаючи припинення застосування препарату Кітруда^® у 50 % пацієнтів. Застосування акситинібу було припинено у 64 % пацієнтів, а доза знижена у 22 % пацієнтів. Найбільш поширеними побічними реакціями (> 10 %), що призвели до припинення застосування препарату Кітруда^®, були гепатотоксичність (14 %) та діарея (11 %), а найбільш поширеними побічними реакціями (> 10 %), що призвели до припинення лікування або зменшення дози акситинібу були гепатотоксичність (21 %), діарея (19 %) і гіпертонія (18 %).

Найбільш поширені побічні реакції (≥ 20 %) у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® і акситиніб, включали діарею, втомлюваність/астенію, гіпертонію, гіпотиреоз, зниження апетиту, гепатотоксичність, долонно-підошовну еритродизестезію, нудоту, стоматит/запалення слизової оболонки, дисфонію, висип, кашель, запор.

Двадцять сім відсотків (27 %) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з акситинібом, отримували дози перорального преднізону, еквівалентні ≥ 40 мг, щодня для лікування імуноопосередкованої побічної реакції.

Таблиці 28 і 29 узагальнюють побічні реакції та зміни у лабораторних показниках відповідно, принаймні у 20 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® і акситиніб у KEYNOTE-426.

Таблиця 28. Побічні реакції, які виникали у ≥ 20 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® і акситиніб у KEYNOTE-426

Побічна реакція		Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні та акситиніб n=429				Сунитиніб n=425
		Всі ступені* (%)		Ступені 3-4 (%)		Всі ступені (%)		Ступені 3-4 (%)
Шлунково-кишковий тракт
Діарея†	56		11		45		5
Нудота	28		0,9		32		0,9
Запор	21		0		15		0,2
Загальні
Втома/астенія	52		5		51		10
Судинні розлади
Гіпертонія‡	48		24		48		20
Гепатобіліарна система
Гепатотоксичність§	39		20		25		4,9
Ендокринна система
Гіпотиреоз	35		0,2		32		4,9
Метаболізм та харчування
Зниження апетиту	30		2,8		29		0,7
Шкіра та підшкірна тканина
Долонно-підошовна еритродизестезія	28		5		40		3,8
Стоматит/запалення слизової оболонки	27		1,6		41		4
Висип¶	25		1,4		21		0,7
Органи дихання, грудна клітката середостіння
Дисфонія	25		0,2		3,3		0
Кашель	21		0,2		14		0,5

^* Ступені за NCI CTCAE v4.03

^† Включає діарею, коліт, ентероколіт, гастроентерит, ентерит, геморагічний ентероколіт

^‡ Включає гіпертонію, підвищений артеріальний тиск, гіпертонічний криз, лабільну гіпертензію

^§ Включає підвищення АЛТ, підвищення АСТ, аутоімунний гепатит, підвищений рівень білірубіну в крові, медикаментозне ушкодження печінки, підвищення рівнів печінкових ферментів, порушення функції печінки, гепатит, фульмінантний гепатит, гепатоцелюлярне ушкодження, гепатотоксичність, гіпербілірубінемія, імуноопосередкований гепатит, підвищення печінкових проб, ушкодження печінки, збільшення рівню трансаміназ

^¶ Включає висип, висип у формі метелика, дерматит, акнеформний дерматит, атопічний дерматит, дерматит бульозний, контактний дерматит, ексфоліативний висип, генітальний висип, еритематозний висип, генералізований висип, висип макулярний, висип макуло-папульозний, висип папульозний, сверблячий висип, себорейний дерматит, знебарвлення шкіри, відлущування шкіри, перинеальний висип

Таблиця 29. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® і акситинібу у KEYNOTE-426

Лабораторний тест*	Кітруда® 200 мг 1 раз на 3 тижні та акситиніб		Сунитиніб
	Всі ступені† (%)	Ступені 3-4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3-4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	62	9	54	3,2
Підвищення АЛТ	60	20	44	5
Підвищення АСТ	57	13	56	5
Підвищення рівню креатиніну	43	4,3	40	2,4
Гіпонатріємія	35	8	29	8
Гіперкаліємія	34	6	22	8
Гіпоальбумінемія	32	0,5	34	1,7
Гіперкальціємія	27	0,7	15	1,9
Гіпофосфатемія	26	6	49	17
Підвищення концентрації лужної фосфатази	26	1,7	30	2,7
Гіпокальціємія‡	22	0,2	29	0,7
Підвищений рівень білірубіну в крові	22	1,2	14	0
Збільшення активованого часткового тромбопластинового часу§	22	1,2	14	0
Гематологія
Лімфопенія	33	11	46	8
Анемія	29	2,1	65	8
Тромбоцитопенія	27	1,4	78	14

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат тесту у дослідженні: Кітруда^®/акситиніб (діапазон: від 342 до 425 пацієнтів) або сунитиніб (діапазон: 345-422 пацієнти)

^† Ступені за NCI CTCAE v4.03

^‡ Коригований для альбуміну

^§ У двох пацієнтів зі ступенем важкості 3 з підвищеним активованим частковим тромбопластиновим часом (аЧTЧ) також повідомлялося про побічну реакцію гепатотоксичності

Рак з високим мутаційним навантаженням (TMB-H)

Безпеку препарату Кітруда^® оцінювали у 105 пацієнтів з раком з високим мутаційним навантаженням (TMB-H), включених в дослідження KEYNOTE-158. Середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 4,9 місяця (діапазон: від 0,03 до 35,2 місяця). Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з раком та TMB-H, були подібні до таких у пацієнтів з іншими солідними пухлинами, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію.

Плоскоклітинна карцинома шкіри (cSCC)

У 105 пацієнтів з cSCC, включених в дослідження KEYNOTE-629, які отримували препарат Кітруда^®, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 5,8 місяця (діапазон: від 1 дня до 16,1 місяця). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагає системного застосування кортистероїдів або іншої імуносупресивної терапії, не включали у дослідження. Побічні реакції, які виникали у пацієнтів з плоскоклітинною карциномою шкіри, були подібні до таких у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію. Патологічні зміни лабораторних показників (ступінь 3–4), що спостерігалися з високою частотою, включали лімфопенію (11 %).

Побічні реакції, які спостерігалися в клінічних дослідженнях або про які відомо з постмаркетингового досвіду

У клінічних дослідженнях або протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про такі побічні реакції: еозинофілія, імунна тромбоцитопенічна пурпура, гіпофізит, недостатність кори надниркових залоз, тиреоїдит, цукровий діабет, епілепсія, летаргія, синдром Гієна-Барре, міастенічний синдром, менінгіт (асептичний), відчуття сухості в очах, гіпертензія, сухість у роті, панкреатит, перфорація тонкого кишечнику, зміна кольору волосся, вузлова еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, артрит, синдром Вогта-Коянагі-Харада, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, тендосиновіїт, грипоподібне захворювання, озноб, підвищення рівня амілази, виразка шлунково-кишкового тракту, гломерулонефрит.

Імуногенність

Як і при застосуванні всіх терапевтичних білків, існує потенціал імуногенності. Виявлення утворення антитіл дуже залежало від чутливості та специфічності аналізу. Додатково, на частоту позитивного результату щодо антитіл (включаючи нейтралізуючі антитіла) може впливати декілька факторів, включаючи методологію тесту, забір зразків, час забору зразків, препарати, що застосовуються одночасно, і основне захворювання. Із цих причин може бути дезінформативним порівняння рівнів антитіл до пембролізумабу з рівнем антитіл в інших дослідженнях або до інших препаратів.

Пембролізумаб у мінімальних концентраціях впливає на результати електрохемілюмінесцентного імуноаналізу; тому аналіз виконувався у пацієнтів з концентрацією пембролізумабу нижче рівня переносимості у тесті на антитіла до препарату. У клінічних дослідженнях у 27 (2,1 %) із 1289 пацієнтів, які отримували пембролізумаб у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні, 200 мг 1 раз на 3 тижні або 10 мг/кг 1 раз на 2-3 тижні, був позитивним тест на антитіла до пембролізумабу, що виникли внаслідок лікування; з них 6 (0,5 %) пацієнтів мали нейтралізуючі антитіла проти пембролізумабу. Не спостерігалося зміни фармакокінетики або підвищення частоти реакцій при проведенні інфузії у разі розвитку зв’язуючих антитіл до пембролізумабу.

Звітність щодо побічних реакцій

Звітність щодо передбачуваних побічних реакцій після затвердження лікарського засобу важлива. Це дає змогу продовжити моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які передбачувані побічні реакції через національну систему звітності.

Немає інформації про передозування пембролізумабу.

Жінки репродуктивного віку

З огляду на механізм дії, препарат Кітруда^® може негативно впливати на плід при застосуванні вагітним жінкам. Жінкам репродуктивного віку рекомендовано застосовувати ефективні засоби контрацепції під час курсу лікування препаратом Кітруда^® і як мінімум протягом 4 місяців після введення останньої дози.

Вагітність

З огляду на механізм дії, препарат Кітруда^® може негативно впливати на плід при застосуванні вагітним жінкам. Немає доступних даних для людини щодо ризику ембріофетальної токсичності. У моделях на тваринах сигнальний шлях PD-1/PD-L1 був важливим для збереження вагітності за допомогою індукції материнської імунної толерантності до тканин плода. Відомо, що імуноглобулін людини IgG4 (імуноглобуліни) проникають через плаценту; тому можлива передача пембролізумабу від матері до плода, що розвивається. Необхідно консультувати вагітних жінок щодо потенційного ризику для плода.

У загальній популяції США оцінений вихідний ризик розвитку серйозних вроджених вад і невиношування вагітності при клінічно підтвердженій вагітності становить 2-4 % і 15-20 %, відповідно.

Дані

Дані досліджень на тваринах

Дослідження репродуктивної токсичності на тваринах не проводили з препаратом Кітруда^® для оцінки його впливу на розмноження клітин та розвиток плода. Оцінка впливу шляху PD-1 на репродуктивну функцію на основі літературних даних показала, що центральною функцією шляху PD-1/PD-L1 є збереження вагітності шляхом підтримання імунної толерантності матері до плоду. Блокаду сигнального шляху PD-L1 було показано на моделі вагітності у мишей, що порушує толерантність до плоду і призводить до збільшення втрати плоду; отже, потенційні ризики застосування препарату Кітруда^® під час вагітності включають підвищену частоту абортів або мертвонародження. Як повідомлялося в літературі, не спостерігалося вад розвитку, пов'язаних з блокадою сигнального шляху PD-1, у нащадків цих тварин; однак імуноопосередковані розлади відбувалися у PD-1-нокаутних мишей. Виходячи з механізму дії, вплив пембролізумабу на плід може збільшити ризик розвитку імуноопосередкованих розладів або зміни нормальної імунної відповіді.

Годування груддю

Немає даних щодо наявності пембролізумабу ні в тваринному, ні в грудному молоці, ні щодо його впливу на дитину, що отримує годування, ні на продукування молока. В зв’язку з можливістю серйозних побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, рекомендуйте жінкам не годувати груддю під час лікування препаратом Кітруда^® та протягом 4 місяців після введення останньої дози.

Термін придатності

Невідкритий флакон

2 роки.

Зберігання розведеного розчину

Розведений препарат слід використати негайно. Розведений розчин не можна заморожувати.

Якщо не використати негайно, розведені розчини препарату Кітруда^® можна зберігати при кімнатній температурі протягом сумарного часу до 6 годин.

Розведені розчини препарату Кітруда^® також можна зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8 °C; однак загальний час від розведення препарату Кітруда^® до завершення інфузії не повинен перевищувати 96 годин.

При зберіганні у холодильнику перед застосуванням флакони і/або пакети для внутрішньовенних інфузій слід витримати до досягнення препаратом кімнатної температури.

Не використовувати препарат після дати, вказаної на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8 °C. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці, в захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 4 мл концентрату для розчину для інфузій у флаконі об’ємом 10 мл із безбарвного скла типу І, що містить 100 мг пембролізумабу.

По 1 флакону з препаратом в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Производитель: Шерінг-Плау Лабо Н.В., Бельгія

Фарм. группа: Другие антианемические средства. Моноклональные антитела. Пембролизумаб.

Регистрация: UA/15484/01/01

МНН: Пембролізумаб

Код АТХ:

(L) Противоопухолевые лекарственные средства и иммуномодуляторы

(L01) Противоопухолевые препараты

(L01X) Другие противоопухолевые препараты

(L01XC) Моноклональные антитела

(L01XC18) Пембролизумаб