Сибрава раствор д/ин. 284 мг по 1.5 мл №1 в предвар. запол. шпр. №1

дiюча речовина: Iнклiсiран натрiю;

1 попередньо наповнений шприц мiстить 1,5 мл розчину, що мiстить Iнклiсiрану Натрiю еквiвалентно 284 мг Iнклiсiрану.

1 мл мiстить Iнклiсiрану натрiю, що еквiвалентно 189 мг Iнклiсiрану;

допомiжнi речовини: Вода для iн'єкцiй, гiдроксид натрiю (для коригування рН), фосфорна кислота (для коригування рН), азот (газ вiльного об'єму).

Лікарська форма

Розчин для iн'єкцiй в попередньо наповненому шприцi.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивостi: Прозорий розчин, безбарвний або блiдо-жовтого кольору, практично не мiстить частинок.

Фармакотерапевтична група

Лiпiд-модифiкуючi засоби, iншi лiпiд-модифiкуючi засоби.

Код АТХ: C10AX16.

Фармакологічні властивості

Механiзм дії

Iнклiсiран -це дволанцюжкова мала iнтерферуюча рибонуклеїнова кислота (siPHK), що знижує рiвень холестерину, кон'югована на кодуючому ланцюзi з триантенним N-ацетилгалактозамiном (GalNAc) для полегшення поглинання гепатоцитами. У гепатоцитах iнклiсiран використовує механiзм РНК-iнтерференцiї та направляє каталiтичний розпад мРНК на пропротеїнову конвертазу субтилiзин-кексину типу 9. Це збiльшує рециркуляцiю та експресiю рецепторiв ХС-ЛПНГ (холестерин (лiпопротеїди низької густини) (LDL-C) на поверхнi клiтин гепатоцитiв, що збiльшує поглинання ХС-ЛПНГ та знижує його рiвень в кровообiгу.

Фармакодинамiка.

Пiсля одноразового пiдшкiрного введення 284 мг iнклiсiрану зниження ХС-ЛПНГ було помiтним протягом 14 днiв. Середнє зниження ХС-ЛПНГ на 48-51 % спостерiгалось через 30-60 днiв пiсля введения дози. На 180 день рiвень ХС-ЛПНГ був все ще знижений приблизно на 53%.

Клiнiчна ефективнiсть та безпека

У клiнiчних дослiдженнях та деяких публiкацiях доза 284 мг iнклiсiрану є еквiвалентною та позначається як 300 мг солi iнклiсiрану натрiю.

Ефективнiсть iнклiсiрану оцiнювали в трьох дослiдженнях III фази у пацiєнтiв з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями (АССЗ) (iшемiчна хвороб серця, цереброваскулярне захворювання або захворювання периферичних артерiй), еквiвалентами ризику АССЗ (дiабет 2 типу, сiмейна гiперхолестеринемiя або 10-рiчний ризик серцево­судинних явищ 20% i вище, оцiнений за шкалою ризику Фремiнгема або еквiвалентною шкалою) та/або сiмейною гiперхолестеринемiєю (СГ). Пацiєнти отримували максимально переносиму дозу статину, з iншою лiпiд-модифiкуючою терапiєю або без неї, та потребували додаткового зниження ХС-ЛПНГ (пацiєнти, в яких цiлi лiкування не досягались). Приблизно 17% пацiєнтiв мали непереносимiсть статину. Пацiєнтам вводили пiдшкiрнi iн'єкцiї 284 мг iнклiсiрану або плацебо на 1-й, 90-й, 270-й та 450-й день. За пацiєнтами спостерiгали до 540-го дня.

Вплив iнклiсiрану на серцево-судинну захворюванiсть та смертнiсть не визначався.

У зведеному аналiзi фази III iнклiсiран, що вводився пiдшкiрно, знижував ХС-ЛПНГ на 50-55% вже на 90-й день, i цей показник зберiгався пiд час тривалої терапiї. Максимальне зниження ХС-ЛПНГ досягалось на 150-й день пiсля другого введення. Невеликi, але статистично значущi збiльшення ХС-ЛПНГ до 65% були пов'язанi з нижчими вихiдними рiвнями ХС-ЛПНГ (приблизно <2 ммоль/л (77 мг/дл]), вищими вихiдними рiвнями PCSK9, вищими дозами статину та його iнтенсивнiстю.

АССЗ та еквiваленти ризику АССЗ

Було проведено два дослiдження у пацiєнтiв з АССЗ та еквiвалентом ризику АССЗ (ORION-10 та ORION-11). Пацiєнти отримували максимально переносиму дозу статину, з iншою лiпiд­модифiкуючою терапiєю (наприклад, езетимiб) або без неї, та потребували додаткового зниження ХС-ЛПНГ. Оскiльки, зниження ХС-ЛПНГ має покращувати серцево-судиннi наслiдки, супутнiми первинними кiнцевими точками у кожному дослiдженнi були вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня порiвняно з плацебо та скоригований за часом вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го дня та до 540-го дня для оцiнки сумарного впливу на ХС-ЛПНГ з часом.

ORION-10 -це багатоцентрове подвiйне слiпе рандомiзоване плацебо-контрольоване 18-мiсячне дослiдження за участю 1561 пацiєнта з АССЗ9.

Середнiй вiк на вихiдному рiвнi становив 66 рокiв (дiапазон: вiд 35 до 90 рокiв), 60% пацiєнтiв були вiком ≥65 рокiв, 31 % -жiнок, 86% -европеоїдна раса, 13% -чорношкiрi, 1 % -азiати та 14% -iспанського чи латиноамериканського походження. Середнiй вихiдний рiвень ХС-ЛПНГ становив 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). 69% пацiєнтiв отримували високi дози статинiв, 19% -середнi дози статинiв, 1 % -низькi дози, а 11 % не застосовували статини. Найчастiше застосовуваними статинами були аторвастатин та розувастатин.

Iнклiсiран суттєво зменшував середнiй вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рівня 510-го дня порiвняно з плацебо на 52% (95% ДI: -56%, -49%; р <0,0001) (Таблиця 2).

Iнклiсiран також суттєво зменшував скоригований за часом вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го дня та до 540-го дня на 54% порiвняно з плацебо (95% ДI: -56%, -51 %; р <0,0001 ). Додатковi результати див. у Таблицi 2.

Таблиця 2 Середнiй вiдсоток змiни вiд вихiдного рiвня i рiзниця з плацебо за лiпiдними параметрами на 510-й день у дослiдженнi ORION-10

На 510-й день цiльовий показник ХС-ЛПНГ <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) був досягнутий у 84%пацiєнтiв з АССЗ в групi iнклiсiрану порiвняно з 18% пацiєнтiв в групi плацебо.
Послiдовне та статистично значуще (р <0,0001) зменшення вiдсотка змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня та скоригованого за часом вiдсотка змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го та до 540-го днiв спостерiгались у всiх пiдгрупах, незалежно вiд вихiдних демографiчних показникiв, вихiдних характеристик захворювання (включаючи стать, вiк, iндекс маси тiла, раси та застосування статинiв), супутнiх захворювань та географiчного регiону.

ORION-11 -це мiжнародне багатоцентрове подвiйне слiпе рандомiзоване плацебо­контрольоване 18-мiсячне дослiдження за участю 1617 пацiєнтiв з АССЗ або еквiвалентами ризику АССЗ. Бiльше 75% пацiєнтiв отримували фонове лiкування високими дозами статинiв, 87% пацiєнтiв мали АССЗ i 13% -еквiваленти ризику АССЗ.

Середнiй вiк на вихiдному рiвнi становив 65 рокiв (дiапазон: вiд 20 до 88 рокiв), 55% пацiєнтiв були вiком ≥65 рокiв, 28% -жiнками, 98% -европеоїдної раси, 1 % чорношкiрими, 1 % -азiатами та 1 % -iспанського та латиноамериканського походження. Середнiй вихiдний рiвень ХС-ЛПНГ становив 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). 78% пацiєнтiв отримували високi дози статинiв, 16% % -середнi дози статинiв, 0,4% -низькi дози, а 5% не застосовували статини. Найчастiше застосовуваними статинами були аторвастатин та розувастатин.

Iнклiсiран суттєво зменшував середнiй вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня порiвняно з плацебо на 50% (95% ДI: -53%, -47%; р<0,0001) (Таблиця 3).

Iнклiсiран також суттєво зменшував скоригований за часом вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го дня та до 540-го дня на 49% порiвняно з плацебо (95% ДI: -52%, -48%; р<0,0001). Додатковi результати див. у Таблицi 3.

Таблиця 3 Середнiй вiдсоток змiни вiд вихiдного рiвня та рiзниця з плацебо за лiпiдними параметрами на 510-й день у дослiдженнi ORION-11

На 510-й день цiльовий показник ХС-ЛПНГ <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) був досягнутий у 82% пацiєнтiв з АССЗ в групi iнклiсiрану порiвняно з 16% пацiєнтiв в групi плацебо. У пацiєнтiв з еквiвалентом ризику АССЗ цiльовий показник ХС-ЛПНГ <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) був досягнутий у 78% пацiєнтiв в групi iнклiсiрану порiвняно з 31 % пацiєнтiв в групi плацебо. Послiдовне та статистично значуще (р<0,05) зменшення вiдсотка змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня та скоригованого за часом вiдсотка змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го та до 540-го днiв спостерiгались у всiх пiдгрупах, незалежно вiд вихiдних демографiчних показникiв, вихiдних характеристик захворювання (включаючи стать, вiк, iндекс маси тiла, раси та застосування статинiв), супутнiх захворювань та географiчного регiону.

Гетерозиготна сiмейна гiперхолестеринемiя

ORION-9 - це мiжнародне багатоцентрове подвійне слiпе рандомiзоване плацебо­контрольоване 18-мiсячне дослiдження за участю 482 пацiєнтiв з гетерозиготною сiмейною гiперхолестеринемiєю (ГеСГ). Уci пацiєнти отримували максимально переносиму дозу статину, з iншою лiпiд-модифiкуючою терапiєю (наприклад, езетимiб) або без неї, та потребували додаткового зниження ХС-ЛПНГ. Дiагноз ГеСГ ставили на пiдставi генотипування або клiнiчних критерiїв («пiдтверджена СГ», використовуючи або критерiї Саймона Брума, або ВOO3/мережi Dutch Lipid Network).

Супутнiми первинними кiнцевими точками були вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня порiвняно з плацебо та скоригований за часом вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го дня та до 540-го дня для оцiнки сумарного впливу на ХС-ЛПНГ з часом. Ключовими вторинними кiнцевими точками були абсолютна змiна ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня, скоригована за часом абсолютна змiна ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го дня та до 540-го дня та вiдсоток змiни PCSK9, загального холестерину, Апо-В i не-ХС-ЛПВГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня. Додатковi вториннi кiнцевi точки включали iндивiдуальну реакцiю на iнклiсiран та частку пацiєнтiв, якi досягли загальних цiльових лiпiдних рiвнiв з урахуванням їхнього рiвня ризику АССЗ.

Середнiй вiк на вихiдному рiвнi становив 55 рокiв (дiапазон: вiд 21 до 80 рокiв), 22% пацiєнтiв були вiком ? 65 рокiв, 53% - жiнками, 94% - европеоїдної раси, 3% - чорношкiрими, 3% - азiатами та 3% - iспанського та латиноамериканського походження. Середнiй вихiдний рiвень ХС-ЛПНГ становив 4,0 ммоль/л (153 мг/дл). 74% пацiєнтiв отримували високi дози статинiв, 15% - середнi дози статинiв, а 10% не застосовували статини. 52% пацiєнтiв отримували езетимiб. Найчастiше застосовуваними статинами були аторвастатин та розувастатин.

Інклiсiран суттево зменшував середнiй вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня порiвняно з плацебо на 48% (95% ДI: -54%, -42%; р<0,0001) (Таблиця 4).

Iнклiсiран також суттево зменшував скоригований за часом вiдсоток змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го дня та до 540-го дня на 44% порiвняно з плацебо (95% ДI: -48%, -40%; р<0,0001). Додатковi результати див. у Таблицi 4.

Таблиця 4 Середнiй вiдсоток змiни вiд вихiдного рiвня та рiзниця з плацебо за лiпiдними параметрами на 510-й день у дослiдженнi ORION-9

На 510-й день цiльовий показник ХС-ЛПНГ <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) був досягнутий у 52,5%пацiєнтiв з АССЗ в групi iнклiсiрану порiвняно з 1,4% пацiєнтiв з АССЗ в групi плацебо, в той час як у популяцiї з еквiвалентами ризику АССЗ цiльовий показник ХС-ЛПНГ <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) був досягнутий у 66,9% пацiєнтiв в групi iнклiсiрану порiвняно з 8,9% пацiєнтiв в групi плацебо.

Послiдовне та статистично значуще (р<0,05) зменшення вiдсотка змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня до 510-го дня та скоригованого за часом вiдсотка змiни ХС-ЛПНГ вiд вихiдного рiвня пiсля 90-го та до 540-го днiв спостерiгались у всiх пiдгрупах, незалежно вiд вихiдних демографiчних показникiв, вихiдних характеристик захворювання (включаючи стать, вік, індекс маси тiла, раси та застосування статинiв), супутнiх захворювань та географiчного регiону.

Дiти

Європейське агентство з лiкарських засобiв надало звiльнення вiд зобов'язання щодо подання результатiв дослiджень iнклiсiрану в однiй чи кiлькох пiдгрупах дiтей при лiкуваннi пiдвищених рiвнiв холестерину (iнформацiю про застосування у дiтей див. у роздiлi 4.2).

Фармакокiнетика

Поглинання

Пiсля одноразового пiдшкiрного введення системний вплив iнклісірану збiльшувався приблизно пропорцiйно дозi в дiапазонi вiд 24 мг до 756 мг. При рекомендованому режимi дозування 284 мг концентрацiя в плазмi досягала пiку приблизно через 4 години пiсля введення, iз середнiм значениям С_mах 509 нг/мл. Концентрацiї досягали рiвня нижче порогу чутливостi протягом 48 годин пiсля введення. Середня площа пiд кривою "концентрацiя в плазмi/час", екстрапольована до нескiнченностi, становила 7980 нг*год/мл. Фармакокiнетичнi результати пiсля багаторазового пiдшкiрного введення iнклiсiрану були подiбними до одноразової дози.

Розподiл

lнклiсiран на 87% зв'язується з бiлками in vitro при вiдповiдних клiнiчних концентрацiях у плазмi кровi. Пiсля одноразового пiдшкiрного введення 284 мг iнклiсiрану здоровим дорослим очевидний об'єм розподiлу становить приблизно 500 л. На пiдставi неклiнiчних даних встановлено, що iнклiсiран добре засвоюється та має високу селективнiсть до печiнки - органу-мішень для зниження рівня холестерину.

Бiотрансформацiя

Iнклiсiран в основному метаболiзується нуклеазами до коротших неактивних нуклеотидiв рiзної довжини. Iнклiсiран не є субстратом для звичайних транспортерiв лiкарських засобiв i, хоча дослiдження in vitro не проводились, не передбачається, що вiн с субстратом цитохрому Р450.

Виведення

Кiнцевий перiод напiввиведення iнклiсiрану становить приблизно 9 годин; при багаторазовому дозуваннi накопичення не вiдбувається. 16% iнклiсiрану виводиться з сечею.

Лiнiйнiсть/нелiнiйнiсть

У клiнiчному дослiдженнi фази I спостерiгалося приблизно пропорцiйне дозi збiльшення впливу iнклiсiрану пiсля пiдшкiрного введення доз в дiапазонi вiд 24 мг до 756 мг. Пiсля багаторазового пiдшкiрного введения iнклiсiрану накопичення та залежних вiд часу змiи не спостерiгалось.

Фармакокiнетичний/фармакодинамiчний взаємозв' язок

У клінічному дослiдженнi фази I спостерiгалась вiдсутнiсть взаємозв'язку між фармакокiнетичними параметрами iнклiсiрану та фармакодинамiчним впливом на ХС-ЛПНГ. Селективна доставка iнклiсiрану до гепатоцитiв, де вiн входить до індукованого РНК комплексу сайленсингу (RISC), обумовлює тривалу дiю, що перевищує очiкувану на основi перiоду напiввиведення з плазми кровi 9 годин. Максимальний вплив на зменшення ХС-ЛПНГ спостерiгався при застосуваннi дози 284 мг, при цьому вищi дози не зумовлювали бiльшого ефекту.

Пiдвищена чутливiсть до дiючої речовини або будь-якої з допомiжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Iнклiсiран не є субстратом для звичайних транспортерiв лiкарських засобiв i, хоча дослiдження in vitro не проводились, не передбачається, що вiн с субстратом цитохрому Р450. Iнклiсiран не є iнгiбiтором або iндуктором ферментiв цитохрому Р450 або звичайних транспортерiв лiкарських засобiв. Отже, клiнiчно значущих взаємодiй iнклiсiрану з iншими лікарськими засобами не очiкується. Виходячи з обмежених даних, клiнiчно значущих взаємодiй з аторвастатином, розувастатином або iншими статинами не очiкується.

Особливості щодо застосування

Ниркова недостатнiсть

Пiд час фармакокiнетичного аналiзу даних спецiального дослiдження при нирковій недостатностi повiдомлялось про збiльшення C_max iнклiсiрану приблизно в 2,3, 2,0 та 3,3 рази, а також збiльшення AUC iнклiсiрану приблизно в 1,6, 1,8 та 2,3 рази у пацiєнтiв з легкою (клiренс креатинiну [CrCL] вiд 60 мл/хв до 89 мл/хв ), помiрною (CrCL вiд 30 мл/хв до 59 мл/хв) та тяжкою (CrCL вiд 15 мл/хв до 29 мл/хв) нирковою недостатнiстю вiдповiдно, порiвняно з пацiєнтами з нормальною функцiєю нирок. Незважаючи на вищу минущу експозицiю в плазмi протягом 48 годин, зниження ХС-ЛПНГ було подiбним у всiх групах ниркової функцiї. На пiдставi популяцiйного фармакодинамiчного моделювання коригування дози у пацiєнтiв з термiнальною стадiєю ниркової недостатностi не рекомендується. Виходячи з фармакокiнетичних та фармакодинамiчних властивостей та оцiнки безпеки коригування дози пацiєнтам iз легкою, помiрною та тяжкою нирковою недостатнiстю не потрiбне. Вплив гемодiалiзу на фармакокiнетику iнклiсiрану не дослiджувався. Враховуючи, що iнклiсiран виводиться нирками, гемодiалiз не слiд проводити протягом принаймнi 72 годин пiсля введення iнклiсiрану.

Печiнкова недостатнiсть

Пiд час фармакокiнетичного аналiзу даних спецiального дослiдження при печiнковій недостатностi повiдомлялось про збiльшення C_max iнклiсiрану приблизно в 1, 1 та 2, 1 рази, а також збiльшення AUC iнклiсiрану приблизно в 1,3 та 2,0 рази вiдповiдно у пацiєнтiв з легкою (клас А за класифiкацiсю Чайлда-П'ю) та помiрною (клас В за класифiкацiєю Чайлда-П'ю) печiнковою недостатнiстю порiвняно з пацiєнтами з нормальною функцiєю печiнки. Незважаючи на вищу минущу експозицiю в плазмi протягом 48 годин, зниження ХС-ЛПНГ було подiбним мiж групами пацiєнтiв з нормальною функцiєю печiнки та легкою печiнковою недостатнiстю, якi отримували iнклiсiран. У пацiєнтiв з помiрною печiнковою недостатнiстю вихiднi рiвнi PCSK9 були помiтно нижчими, а зниження ХС-ЛПНГ меншим, нiж у пацiєнтів
з нормальною функцiєю печiнки. Коригування дози пацiєнтам iз легкою та помірною
печiнковою недостатнiстю (клас А та В за класифiкацiєю Чайлда-П'ю) не потрiбне. Iнкслісіран не вивчався у пацiєнтiв з тяжкою печiнковою недостатнiстю (клас С за класифiкацiєю Чайлда-­П'ю ).

Іншi особливi категорiї

Популяцiйний фармакодинамiчний аналiз був проведений за даними щодо 4328 пацiєнтiв. Встановлено, що вiк, маса тiла, стать, раса та клiренс креатинiну суттєво не впливають на фармакодинамiку iнклiсiрану. Коригування дози пацiєнтам за такими демографiчними показниками не рекомендується.

Гемодiалiз

Вплив гемодiалiзу на фармакокiнетику iнклiсiрану не дослiджувався. Враховуючи, що iнклiсiран виводиться нирками, гемодiалiз не слiд проводити протягом принаймнi 72 годин
після введення  інклісірану.

Вмiст натрiю

Цей препарат мiстить менше 1 ммоль натрiю (23 мг) на дозу, тобто вважається таким, що "не мiстить натрiю".

Здатнiсть впливати на швидкiсть реакцiї при керуваннi автотранспортом або iншими механiзмами.

Iнклiсiран не впливає або незначною мiрою впливае на швидкiсть реакцiї при керуваннi транспортними засобами або роботi з iншими механiзмами.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Не вимагає особливих умов зберiгання. Не заморожувати.

Упаковка

По 1,5 мл розчину у попередньо наповненому шприцi, по 1 попередньо наповненому шприцi в картоннiй коробцi.

Категорія відпуску

За рецептом.