Скафо пор. д/р-ра д/ин. 150 мг фл. №1

Специфічна локалізація/ форми бляшкового псоріазу

Під час двох додаткових плацебо-контрольованих досліджень спостерігалося зменшення симптомів псоріазу нігтів (TRANSFIGURE, 198 пацієнтів) та долонно-підошовного бляшкового псоріазу (GESTURE, 205 пацієнтів). Під час дослідження TRANSFIGURE секукінумаб був більш ефективним, ніж плацебо, на 16-ому тижні (46,1 % в групі прийому 300 мг, 38,4 % в групі прийому 150 мг та 11,7 % в групі прийому плацебо) з точки зору значущого покращення відносно вихідних показників відповідно до індексу тяжкості псоріатичного ураження нігтів (NAPSI %) у пацієнтів з помірним або тяжким бляшковим псоріазом з ураженням нігтів. Під час дослідження GESTURE секукінумаб був більш ефективним, ніж плацебо, на 16-ому тижні (33,3 % в групі прийому 300 мг, 22,1 % в групі прийому 150 мг та 1,5 % в групі прийому плацебо) з точки зору значущого покращення ppIGA значень 0 або 1 («чисто» або «майже чисто») у пацієнтів з помірним або тяжким долонно-підошовним бляшковим псоріазом. 

Під час плацебо-контрольованого дослідження оцінювали 102 пацієнтів з помірним або тяжким псоріазом шкіри голови з індексом тяжкості псоріазу шкіри голови (PSSI) ≥ 12, індексом IGA mod 2011 шкіри голови 3 або більше та щонайменше 30 % загальної площі ураженої шкіри голови. Секукінумаб в дозі 300 мг був більш ефективним, ніж плацебо, на 
12-ому тижні з точки зору значущого покращення відносно вихідних показників відповідно до показника PSSI 90 (52,9 % проти 2,0 %) та показника IGA mod 2011 0 або 1 шкіри голови (56,9 % проти 5,9 %). Покращення за кожною кінцевою точкою зберігалися у пацієнтів, які продовжили приймати секукінумаб до 24-го тижня.

Якість життя/ результати, відмічені пацієнтами

Статистично значущі покращення на 12-ому тижні (дослідження 1–4) відносно вихідних показників порівняно з плацебо були продемонстровані відповідно до DLQI (дерматологічний індекс якості життя). Середні зниження (покращення) відповідно до DLQI відносно вихідних показників варіювали від ?10,4 до ?11,6 у пацієнтів, які приймали секукінумаб  в  дозі  300 мг,  від ?7,7 до ?10,1 у пацієнтів, які приймали секукінумаб в дозі 150 мг, проти ?1,1 – ?1,9 у пацієнтів, які приймали плацебо на 12-ому тижні. Такі покращення зберігались протягом 52 тижнів (дослідження 1 та 2).

Сорок відсотків учасників досліджень 1 та 2 заповнили Щоденник Симптомів Псоріазу©. Учасники, які заповнювали щоденник в кожному з цих досліджень, показали статистично значущі покращення на 12-ому тижні відносно вихідних показників порівняно з плацебо щодо ознак та симптомів свербежу, болю та лущення шкіри. 

Статистично значущі покращення на 4-ому тижні відносно вихідних показників у пацієнтів, які отримували секукінумаб, порівняно з пацієнтами, які отримували устекінумаб (CLEAR), були продемонстровані в DLQI, та ці покращення зберігалися протягом 52 тижнів. 

Статистично значущі покращення у пацієнтів, у яких відмічались ознаки та симптоми свербежу, болю та лущення шкіри голови на 16 та 52 тижні (CLEAR), були продемонстровані у Щоденнику Симптомів Псоріазу© у пацієнтів, які отримували секукінумаб, порівняно з пацієнтами, які отримували устекінумаб. 

У дослідженні псоріазу шкіри голови були продемонстровані статистично значущі покращення (зменшення) на 12-ому тижні відносно вихідних показників у пацієнтів, у яких відмічались ознаки та симптоми свербежу, болю та лущення шкіри голови, порівняно з плацебо. 

Псоріатичний артрит

Під час трьох рандомізованих, подвійно сліпих, плацебо?контрольованих досліджень ІІІ фази за   участю   пацієнтів   з   активним   псоріатичним  артритом   (≥  3 набряклих  суглобів  та  ≥ 3 болючих суглобів), незважаючи на терапію нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), кортикостероїдами або хворобомодифікуючими антиревматичними препаратами, безпеку та ефективність секукінумабу оцінювали у 1999 пацієнтів. У ці дослідження були включені пацієнти з кожним підтипом псоріатичного артриту, включаючи поліартикулярний артрит без ревматоїдних вузликів, спондиліт з периферичним артритом, асиметричний периферичний артрит, ураження дистальних міжфалангових суглобів та мутилюючий артрит. Під час досліджень пацієнти мали в анамнезі псоріатичний артрит протягом щонайменше п’яти років. У більшості пацієнтів також був діагностований активний псоріаз з ураженням шкіри або документально підтверджений псоріаз в анамнезі. Понад 61 % та 42 % пацієнтів із псоріатичним артритом на початку дослідження мали ентезит та дактиліт відповідно. Для всіх досліджень первинною кінцевою точкою була відповідь за критеріями ACR (Американської колегії ревматології) 20. Щодо дослідження псоріатичного артриту 1 та дослідження псоріатичного артриту 2 первинна кінцева точка була досягнута на 24-ому тижні. Щодо дослідження псоріатичного артриту 3 первинна кінцева точка була досягнута на 16-ому тижні разом з основною вторинною кінцевою точкою, зміною відносно вихідних показників за модифікованою шкалою Шарпа (mTSS) на 24-ому тижні.

В дослідженні псоріатичного артриту 1, дослідженні псоріатичного артриту 2 та дослідженні псоріатичного артриту 3 29 %, 35 % та 30 % пацієнтів раніше отримували терапію анти?ФНПα засобом та припинили прийом анти-ФНПα засобу через відсутність ефективності або переносимості (пацієнти з недостатньою відповіддю на терапію анти-ФНПα). 

В дослідженні псоріатичного артриту 1 (FUTURE 1) оцінювали 606 пацієнтів, з яких 60,7 % одночасно отримували метотрексат. Пацієнти, рандомізовані до групи секукінумабу, отримували 10 мг/кг внутрішньовенно на 0, 2 та 4-ому тижні, потім 75 мг або 150 мг підшкірно щомісяця, починаючи з 8 тижня. Пацієнти, рандомізовані до групи плацебо, які не відповіли на лікування на 16-ому тижні (препарат невідкладної допомоги), та інші пацієнти в групі плацебо на 24-ому тижні були переведені на секукінумаб (в дозі 75 мг або 150 мг підшкірно) з наступним щомісячним введенням аналогічної дози.

В дослідженні псоріатичного артриту 2 (FUTURE 2) оцінювали 397 пацієнтів, з яких 46,6 % одночасно отримували метотрексат. Пацієнти, рандомізовані до групи секукінумабу, отримували 75 мг, 150 мг або 300 мг підшкірно на 0, 1, 2, 3 тижні з наступним щомісячним введенням аналогічної дози, починаючи з 4 тижня. Пацієнти, рандомізовані до групи плацебо, які не відповіли на лікування на 16-ому тижні (рання відповідь), були переведені на секукінумаб (в дозі 150 мг або 300 мг підшкірно) на 16-ому тижні з наступним щомісячним введенням аналогічної дози. Пацієнти, рандомізовані до групи плацебо, які відповіли на лікування на 16-ому тижні, були переведені на секукінумаб (в дозі 150 мг або 300 мг підшкірно) на 24-ому тижні з наступним щомісячним введенням аналогічної дози.

В дослідженні псоріатичного артриту 3 (FUTURE 5) оцінювали 996 пацієнтів, з яких 50,1 % одночасно отримували метотрексат. Пацієнти були рандомізовані в групу секукінумабу в дозі 150 мг, 300 мг або плацебо підшкірно на 0, 1, 2, 3 тижні з наступним щомісячним введенням аналогічної дози, починаючи з 4 тижня, або щомісячної ін’єкції секукінумабу в дозі 150 мг (без навантаження). Пацієнти, рандомізовані до групи плацебо, які не відповіли на  лікування  на  16-ому  тижні  (рання відповідь), були переведені на секукінумаб (в дозі 150 мг або 300 мг підшкірно) на 16-ому тижні з наступним щомісячним введенням аналогічної дози. Пацієнти, рандомізовані до групи плацебо, які відповіли на лікування на 16-ому тижні, були переведені на секукінумаб (в дозі 150 мг або 300 мг підшкірно) на 24-ому тижні з наступним щомісячним введенням аналогічної дози.

Ознаки та симптоми 

Лікування секукінумабом призвело до значного покращення показників активності захворювання у порівнянні з плацебо на 16 та 24-ому тижні (див. таблицю 4).

Таблиця 4

Клінічна відповідь у дослідженні псоріатичного артриту 2 та дослідженні псоріатичного артриту 3 на 16-мі та 24-му тижні

*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 проти плацебо.

Всі p-значення коригуються з урахуванням кратності випробувань на підставі попередньо визначеної ієрархії на 24-ому тижні щодо дослідження псоріатичного артриту 2, за винятком ACR 70, дактиліту та ентезиту, які були пошуковими кінцевими точками та всіма кінцевими точками на 16-ому тижні.

Всі p-значення коригуються з урахуванням кратності випробувань на підставі попередньо визначеної ієрархії на 16-ому тижні щодо дослідження псоріатичного артриту 3, за винятком ACR 70, який був пошуковою кінцевою точкою та всіма кінцевими точками на 24-ому тижні.

Для відсутньої бінарної кінцевої точки використовується метод підстановки даних при відсутності відповіді.

ACR – Американська колегія ревматології; PASI – індекс площі та тяжкості псоріазу; DAS – індекс активності захворювання; ППТ – площа поверхні тіла. 

◊Первинна кінцева точка.

¹ Секукінумаб 150 мг або 300 мг підшкірно  на 0, 1, 2, 3 тижні з наступним щомісячним введенням аналогічної дози, починаючи з 4 тижня.

†У пацієнтів з дактилітом на початку дослідження (n=27, 32, 46, відповідно щодо дослідження псоріатичного артриту 2 та n=124, 80, 82, відповідно щодо дослідження псоріатичного артриту 3).

‡У пацієнтів з ентезитом на початку дослідження (n=65, 64, 56, відповідно щодо дослідження псоріатичного артриту 2 та n=192, 141, 140, відповідно щодо дослідження псоріатичного артриту 3).

Початок дії секукінумабу спостерігається вже на 2 тижні. Статистично значуща різниця ACR 20 між групою секукінумабу і плацебо досягається на 3 тижні.

Аналогічні відповіді щодо первинних та основних вторинних кінцевих точок спостерігались у пацієнтів із псоріатичним артритом незалежно від одночасного застосування метотрексату. В дослідженні псоріатичного артриту 2 на 24-му тижні у пацієнтів в групі комбінованого застосування секукінумабу і метотрексату зареєстрована більш висока відповідь ACR 20 (47,7 % та 54,4 % пацієнтів в групі прийому дози 150 мг та 300 мг порівняно з 20,0 % в групі плацебо)  та  відповідь ACR 50 (31,8 % та 38,6 % пацієнтів в групі прийому дози 150 мг та 300 мг порівняно з 8,0 % в групі плацебо). У пацієнтів в групі секукінумабу без одночасного застосування метотрексату зареєстрована більш висока відповідь ACR 20 (53,6 % та 53,6 % пацієнтів у групі прийому дози 150 мг та 300 мг порівняно з 10,4 % в групі плацебо) та відповідь ACR 50 (37,5 % та 32,1 % пацієнтів у групі прийому дози 150 мг та 300 мг порівняно з 6,3 % в групі плацебо). 

В дослідженні псоріатичного артриту 2 як у пацієнтів, які не отримували терапію анти?ФНПα, так і у пацієнтів з недостатньою відповіддю на терапію анти?ФНПα, які приймали секукінумаб, відзначалась більш висока відповідь ACR 20 порівняно з плацебо на 24-му тижні, при цьому дещо вища відповідь спостерігалась в групі пацієнтів, які не отримували терапію анти?ФНПα (пацієнти, які не отримували терапію анти?ФНПα: 64 % та 58 % – в групі прийому дози 150 мг та 300 мг порівняно з 15,9 % в групі плацебо; пацієнти з недостатньою відповіддю на терапію анти?ФНПα: 30 % та 46 % в групі прийому дози 150 мг та 300 мг порівняно з 14,3 % в групі плацебо). В підгрупі пацієнтів з недостатньою відповіддю на терапію анти?ФНПα тільки прийом дози 300 мг продемонстрував значно вищу частоту відповіді ACR 20 порівняно з плацебо (p < 0,05), а також клінічно значущі переваги, ніж прийом дози 150 мг, щодо декількох вторинних кінцевих точок. Покращення за індексом PASI 75 спостерігались в обох підгрупах, а прийом дози 300 мг показав статистично значущі переваги у пацієнтів з недостатньою відповіддю на терапію анти?ФНПα. 

Кількість пацієнтів із псоріатичним артритом з ураженням осьового скелета була дуже незначною, що не дає змоги дати обґрунтовану оцінку.

Покращення спостерігались за усіма показниками шкали ACR, включаючи оцінку болю пацієнтами. Під час дослідження псоріатичного артриту 2 кількість пацієнтів, які досягли відповіді за модифікованими критеріями відповіді псоріатичного артриту (PsARC), була вищою в групі секукінумабу (59,0 % та 61,0 % в групі прийому дози 150 мг та 300 мг), ніж в групі плацебо (26,5 %), на 24-му тижні.

В дослідженні псоріатичного артриту 1 та дослідженні псоріатичного артриту 2 ефективність зберігалась до 104-го тижня. В дослідженні псоріатичного артриту 2 серед 200 пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до групи секукінумабу в дозі 150 мг та 300 мг, 178 (89 %) все ще отримували лікування на 52-му тижні. Зі 100 пацієнтів, рандомізованих до групи секукінумабу в дозі 150 мг, 64, 39 та 20 осіб досягли відповіді ACR 20/50/70 відповідно. Зі 100 пацієнтів, рандомізованих до групи секукінумабу в дозі 300 мг, 64, 44 та 24 особи досягли відповіді ACR 20/50/70 відповідно.

Рентгенологічна відповідь

У дослідженні псоріатичного артриту 3 пригнічення прогресування структурного ураження оцінювалось рентгенографічно та визначалось за модифікованою шкалою Шарпа (mTSS) та її компонентами, показником ерозій та звуження суглобової щілини. Рентгенологічні знімки рук, зап’ястків та ніг були зроблені на початку дослідження, на 16-му тижні та/або 24-му тижні та оцінювались незалежно щонайменше двома фахівцями, яким не було надано інформації про групи лікування та номер візиту. Секукінумаб в дозі 150 мг та 300 мг значно пригнічував швидкість прогресування ураження периферичного суглоба порівняно з плацебо, розраховану як зміна відносно вихідних показників за mTSS на 24-му тижні (таблиця 5).

Пригнічення прогресування структурного ураження також оцінювалось під час дослідження псоріатичного артриту 1 на 24-му та 52-му тижні відносно вихідних показників. Дані на 24-тижні представлено в таблиці 5.

Таблиця 5

Зміни показника модифікованої шкали Шарпа при псоріатичному артриті

*p < 0,05 на підставі номінального, але не скоригованого  p-значення.

¹Секукінумаб в дозі 150 мг або 300 мг підшкірно на 0, 1, 2, 3 тижні з наступним щомісячним введенням аналогічної дози, починаючи з 4 тижня.

²10 мг/кг на 0, 2 тижні з наступним введенням підшкірної дози 75 мг або 150 мг, починаючи з 4 тижня.

В дослідженні псоріатичного артриту 1 пригнічення структурного ураження зберігалось до 52-го тижня при прийомі секукінумабу.

В дослідженні псоріатичного артриту 3 кількість пацієнтів з відсутністю прогресування захворювання (визначено, як зміна відносно вихідних показників за шкалою mTSS ≤ 0,5) від початку рандомізації до 24-го тижня становила 80,3 %, 88,5 % та 73,6 % в групі прийому секукінумабу в дозі 150 мг, 300 мг та плацебо. Вплив пригнічення структурного ураження спостерігався у пацієнтів, які не отримували терапію анти?ФНПα, та пацієнтів з недостатньою відповіддю на терапію анти?ФНПα, а також у пацієнтів, які одночасно приймали або не приймали метотрексат. 

В дослідженні псоріатичного артриту 1 кількість пацієнтів з відсутністю прогресування захворювання (визначено, як зміна відносно вихідних показників за шкалою mTSS ≤ 0,5) від початку рандомізації до 24-го тижня становила 82,3 % в групі прийому секукінумабу в дозі 10 мг/кг внутрішньовенно – 150 мг підшкірно як підтримуючої дози та 75,7 % в групі плацебо. Кількість пацієнтів з відсутністю прогресування з 24-го тижня по 52-й тиждень в групі внутрішньовенного введення секукінумабу в дозі 10 мг/кг з наступним введенням дози 150 мг підшкірно як підтримуючої дози та в групі плацебо, які були переведені на дозу 75 мг або 150 мг підшкірно кожні 4 тижні на 16-ому тижні або 24-ому тижні, становила 85,7 % та 86,8 %. 

Якість життя, пов’язана з функціональним статусом і станом здоров’я 

Під час дослідження псоріатичного артриту 2 та дослідження псоріатичного артриту 3 пацієнти, які отримували секукінумаб в дозі 150 мг (p = 0,0555 та p < 0,0001) та 300 мг (p = 0,0040 та p < 0,0001), продемонстрували покращення функціонального статусу порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, відповідно до індексу порушення життєдіяльності, підрахованого за опитувальником для оцінки стану здоров’я (HAQ?DI), на 24-му та 16-му тижнях. Покращення показників відповідно до HAQ?DI спостерігалось, незважаючи на  попередню терапію анти?ФНПα. Аналогічні відповіді відмічені в дослідженні псоріатичного артриту 1.

Пацієнти, які приймали секукінумаб, відмічали значуще покращення пов’язаної зі станом здоров’я якості життя, розраховане за скороченою формою шкали неспецифічного опитувальника для оцінки фізичного компонента здоров’я (SF?36 PCS) (p < 0,001). Також спостерігалось статистично значуще покращення щодо пошукових кінцевих точок за шкалою функціональної оцінки терапії хронічного захворювання–втоми (FACIT-F) при прийомі 150 мг та 300 мг порівняно з плацебо (7,97, 5,97 проти 1,63). В дослідженні псоріатичного артриту 2 ці покращення зберігались до 104-го тижня.

Подібні відповіді були відмічені в дослідженні псоріатичного артриту 1, а ефективність зберігалася до 52-го тижня.

Аксіальний спондилоартрит 

Анкілозуючий спондиліт (AC)/ рентгенологічний аксіальний спондилоартрит

Під час двох рандомізованих, подвійно сліпих, плацебо?контрольованих досліджень III фази за участю пацієнтів з активним анкілозуючим спондилітом з показниками відповідно до Батського індексу активності анкілозуючого спондиліту (BASDAI) ≥ 4, незважаючи на терапію нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), кортикостероїдами або хворобомодифікуючими антиревматичними препаратами, безпеку та ефективність секукінумабу оцінювали у 816 пацієнтів. В ході дослідження анкілозуючого спондиліту 1 та дослідження анкілозуючого спондиліту 2 пацієнтам був діагностований анкілозуючий спондиліт з медіаною тривалості 2,7–5,8 року. В обох цих дослідженнях первинною кінцевою точкою було щонайменше 20 % покращення за критеріями міжнародного товариства з вивчення спондилоартритів (ASAS 20) на 16-ому тижні.

В дослідженні анкілозуючого спондиліту 1, дослідженні анкілозуючого спондиліту 2 та дослідженні анкілозуючого спондиліту 3 27,0 %, 38,8 % та 23,5 % пацієнтів раніше отримували терапію анти?ФНПα засобом та припинили прийом анти-ФНПα засобу через відсутність ефективності або непереносимість (пацієнти з недостатньою відповіддю на терапію анти-ФНПα).

В дослідженні анкілозуючого спондиліту 1 (MEASURE 1) оцінювали 371 пацієнта, з яких 14,8 % та 33,4 % одночасно застосовували метотрексат або сульфасалазин. Пацієнти, рандомізовані до групи секукінумабу, отримували 10 мг/кг внутрішньовенно на 0, 2 та 4 тижні з наступним щомісячним введенням дози 75 мг або 150 мг підшкірно, починаючи з 
8-го тижня. Пацієнти, рандомізовані до групи плацебо, не відповіли на лікування на 16-ому тижні (рання відповідь), всі інші пацієнти в групі плацебо на 24-му тижні були переведені на секукінумаб (в дозі 75 мг або 150 мг підшкірно) з наступним щомісячним введенням аналогічної дози.

В дослідженні анкілозуючого спондиліту 2 (MEASURE 2) оцінювали 219 пацієнтів, з яких 11,9 % та 14,2 % одночасно застосовували метотрексат або сульфасалазин. Пацієнти, рандомізовані до групи секукінумабу, отримували 75 мг або 150 мг підшкірно на 0, 1, 2, 3 тижні з наступним щомісячним введенням аналогічної дози, починаючи з 4 тижня. На 16-ому тижні пацієнти, які були рандомізовані до групи плацебо на початку дослідження, були повторно рандомізовані до групи секукінумабу (в дозі 75 мг або 150 мг підшкірно) при щомісячному режимі введення.

В дослідженні анкілозуючого спондиліту 3 (MEASURE 3) оцінювали 226 пацієнтів, з яких 13,3 % та 23,5 % одночасно застосовували метотрексат або сульфасалазин. Пацієнти, рандомізовані до групи секукінумабу, отримували 10 мг/кг внутрішньовенно на 0, 2 та 4 тижні з наступним введенням дози 150 мг або 300 мг підшкірно щомісяця. На 16-ому тижні пацієнти, які були рандомізовані до групи плацебо на початку дослідження, були повторно рандомізовані до групи секукінумабу (в дозі 150 мг або 300 мг підшкірно) зі щомісячним режимом введення. Первинною кінцевою точкою була відповідь ASAS 20 на 16-му тижні. Пацієнти отримували лікування у сліпому режимі до 52-го тижня. Дослідження продовжувалось до 156 тижня.

Ознаки та симптоми 

У дослідженні анкілозуючого спондиліту 2 лікування секукінумабом в дозі 150 мг призводило до значного зменшення активності захворювання порівняно з плацебо на 16-ому тижні (див. таблицю 6).

Таблиця 6

Клінічна відповідь в рамках дослідження анкілозуючого спондиліту 2 на 16-ому тижні

*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 проти плацебо.

Всі p-значення коригуються з урахуванням кратності випробувань на підставі попередньо визначеної ієрархії, окрім BASDAI 50 та ASDAS-CRP.

Для відсутньої бінарної кінцевої точки використовується метод підстановки даних при відсутності відповіді.

ASAS – критерії міжнародного товариства з вивчення спондилоартритів; BASDAI – Батський індекс активності анкілозуючого спондиліту; hsCRP – високочутливий С-реактивний протеїн; ASDAS – шкала активності анкілозуючого спондиліту; BSL – вихідний рівень.

Під час дослідження анкілозуючого спондиліту 2 початок дії секукінумабу в дозі 150 мг спостерігався вже на 1-му тижні щодо ASAS 20 та на 2-му тижні щодо ASAS 40 (більш ефективний, ніж плацебо).

При прийомі секукінумабу в дозі 150 мг порівняно з плацебо відповідь ASAS 20 була вищою: покращилась на 16-ому тижні і у пацієнтів, які не отримували терапію анти?ФНПα (68,2 % проти 31,1 %; p < 0,05), і у пацієнтів з недостатньою відповіддю на терапію анти?ФНПα (50,0 % проти 24,1 %; p < 0,05).

Під час кожного дослідження анкілозуючого спондиліту пацієнти, які приймали секукінумаб (150 мг в рамках дослідження анкілозуючого спондиліту 2 та обидва режими в рамках дослідження анкілозуючого спондиліту 1), продемонстрували значне зменшення ознак та симптомів на 16-ому тижні з порівнянною величиною відповіді та ефективністю, що зберігались до 52-го тижня, у пацієнтів, які не отримували терапію анти?ФНПα, та пацієнтів з недостатньою відповіддю на терапію анти?ФНПα. У дослідженні анкілозуючого спондиліту 2 із 72 пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до групи секукінумабу в дозі 150 мг, 61 (84,7 %) все ще отримували лікування на 52-му тижні. З 72 пацієнтів, рандомізованих до групи секукінумабу в дозі 150 мг, у 45 та 35 пацієнтів зафіксована відповідь АСАС 20 та 40 відповідно.

Під час дослідження анкілозуючого спондиліту 3 у пацієнтів, які отримували секукінумаб (в дозі 150 мг та 300 мг), спостерігалось покращення ознак та симптомів і збереження ефективності, незважаючи на дозу, порівняно із плацебо на 16-му тижні щодо первинної кінцевої точки (ASAS 20). Загалом, частота збереження ефективності в групі прийому 300 мг була значно вищою, ніж в групі прийому 150 мг, щодо вторинних кінцевих точок. Під час сліпого періоду відповіді за критеріями ASAS 20 та ASAS 40 становили 69,7 % та 47,6 % відповідно у групі прийому 150 мг та 74,3 % і 57,4 % відповідно в групі прийому 300 мг на 52-му тижні. Відповіді ASAS 20 та ASAS 40 зберігались до 156-го тижня (69,5 % та 47,6 % відповідно в групі прийому 150 мг проти 74,8 %  та  55,6 %  відповідно  в  групі  прийому  300 мг). Більша частота відповіді, що спостерігалась в групі застосування 300 мг, також відзначалась стосовно часткової ремісії (ASAS PR) на 16-му тижні та підтримувалась до 156-го тижня. Відмінності щодо більшої частоти відповідей, що спостерігались в групі застосування 300 мг, порівняно з групою 150 мг, відзначались у пацієнтів, які отримували анти-ФНПα терапію (n = 36), порівняно з пацієнтами, які не отримували анти-ФНПα терапію (n = 114).

Рухливість хребта 

Пацієнти, які отримували секукінумаб в дозі 150 мг, продемонстрували покращення рухливості хребта, оціненої за зміною порівняно з вихідним рівнем індексу порушень рухів в хребті при АС (BASMI) на 16-ому тижні в рамках дослідження анкілозуючого спондиліту 1 (?0,40 проти ?0,12 в групі плацебо; p = 0,0114) та дослідження анкілозуючого спондиліту 2 (?0,51 проти ?0,22 в групі плацебо; p = 0,0533). Такі покращення зберігались до 52-го тижня.

Якість життя, пов’язана з функціональним статусом і станом здоров’я

Під час дослідження анкілозуючого спондиліту 1 та дослідження анкілозуючого спондиліту 2 пацієнти, які отримували секукінумаб в дозі 150 мг, продемонстрували покращення пов’язаної зі станом здоров’я якості життя, розраховане за шкалою опитувальника для оцінки якості життя при анкілозуючому спондиліті (ASQoL) (p=0,001) та шкалою SF-36 фізичного компонента здоров’я (SF-36PCS) (p<0.001). Пацієнти, які отримували секукінумаб в дозі 150 мг, також продемонстрували статистично значуще покращення щодо пошукових кінцевих точок функціонального статусу відповідно до Батського індексу функціональних порушень при анкілозуючому спондиліті (BASFI) порівняно з плацебо (?2,15 проти ?0,68), а також втоми за шкалою функціональної оцінки терапії хронічного захворювання–втоми (FACIT-втома) порівняно з плацебо (8,10 проти 3,30). Такі покращення зберігались до 52-го тижня.

Нерентгенологічний аксіальний спондилоартрит 

Безпеку та ефективність секукінумабу оцінювали під час одного рандомізованого, подвійно сліпого, плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ (PREVENT), що складається з дворічної основної фази та дворічної розширеної фази, за участю 555 пацієнтів з активним нерентгенологічним аксіальним спондилоартритом, які відповідали критеріям класифікації Міжнародного товариства з дослідження спондилоартриту (ASAS), за відсутності рентгенологічних доказів зміни крижово-клубового суглоба, що відповідало Модифікованим нью-йоркським критеріям для діагностики анкілозуючого спондиліту (АС). У пацієнтів, які брали участь у дослідженні, встановлювалось захворювання в активній фазі зі значенням Індексу активності захворювання анкілозуючим  спондилітом (BASDAI), що дорівнює ≥ 4, за візуальною аналоговою шкалою болю в спині на рівні ≥ 40 (в діапазоні 0 або 100 мм), незважаючи на поточну або попередню терапію нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) та підвищений рівень високочутливого С-реактивного білка та/або докази розвитку сакроілітиту на МРТ. Пацієнтам в рамках цього дослідження діагностували аксіальний спондилоартрит протягом в середньому 2,1–3,0 року. 54 % учасників дослідження були жінками.

Під час дослідження PREVENT 9,7 % пацієнтів раніше отримували терапію анти-ФНПα засобом  та припинили прийом анти-ФНПα засобу через відсутність ефективності або непереносимість (пацієнти з недостатньою відповіддю на терапію анти-ФНПα).

Під час дослідження PREVENT 9,9 % та 14,8 % пацієнтів застосовували одночасно метотрексат або сульфасалазин відповідно. Протягом подвійно сліпого періоду дослідження пацієнти отримували плацебо або секукінумаб протягом 52 тижнів. Пацієнти були рандомізовані в групу підшкірного введення секукінумабу в дозі 150 мг на 0, 1, 2, 3 тижні з наступним щомісячним введенням аналогічної дози, починаючи з 4 тижня, або в групу разового щомісячного введення секукінумабу в дозі 150 мг. Первинною кінцевою точкою було щонайменше 40 % покращення за критеріями Міжнародного товариства з дослідження спондилоартриту (ASAS 40) на 16-му тижні у пацієнтів, які не отримували терапію анти- ФНПα.

Ознаки та симптоми

Під час дослідження PREVENT лікування секукінумабом в дозі 150 мг призводило до значущого зниження показників активності захворювання порівняно з плацебо на 16-му тижні. Ці виміри включали оцінки відповідей за критеріями ASAS 40, ASAS 5/6, BASDAI, BASDAI 50, оцінку високочутливого С-реактивного білка (hsCRP), ASAS 20, а також оцінку часткової ремісії ASAS порівняно з такими при застосуванні плацебо. Відповіді зберігались до 52-го тижня.

Під час дослідження PREVENT початок дії секукінумабу в дозі 150 мг спостерігався вже на 3-му тижні щодо ASAS 40 у пацієнтів, які не отримували терапію анти-ФНПα (більш ефективний, ніж плацебо).

У пацієнтів з недостатньою відповіддю на терапію анти-ФНПα в групі секукінумабу в дозі 150 мг відповіді ASAS 40 також покращувались на 16-му тижні порівняно з групою плацебо.

Фізична функція та якість життя, пов’язана зі станом здоров’я

Пацієнти, які приймали секукінумаб в дозі 150 мг, відмічали статистично значущі покращення фізичної функції до 16-го тижня, розраховані за допомогою функціонального  індексу активності анкілозуючого спондиліту (BASFI) (16-й тиждень:  1,75 проти  1,01, p < 0,05), порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Пацієнти, які приймали секукінумаб, відмічали значущі покращення якості життя, пов’язаної зі станом здоров’я, до 16-го тижня, розраховані за допомогою опитувальника ASQoL (середня зміна, визначена методом найменших квадратів: 16-й тиждень: 3,45 проти 1,84, p < 0,05) та за шкалою неспецифічного опитувальника для оцінки фізичного компонента здоров’я (SF-36 PCS) (середня зміна, визначена методом найменших квадратів: 16-й тиждень: 5,71 проти 2,93, p < 0,05), порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Ці покращення зберігались до 52-го тижня.

Рухливість хребта

Рухливість хребта оцінювали відповідно до індексу порушень рухів в хребті при АС (BASMI) на 16-ому тижні. Чисельно вищі покращення були продемонстровані у пацієнтів, які отримували секукінумаб, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, на 4, 8, 12 та 16 тижнях.

Пригнічення запалення за даними магнітно-резонансної томографії (МРТ)

Ознаки запалення оцінювали за допомогою МРТ на початковому рівні та на 16-му тижні; вони були виражені як зміна на початковому рівні за Берлінською шкалою оцінки набряків крижово-клубового суглоба, шкалою ASspiMRI-a та Берлінською шкалою оцінки хребта. У пацієнтів, які отримували секукінумаб, спостерігалось пригнічення ознак запалення як в крижово-клубових суглобах, так і в хребті. Середня зміна відносно вихідного рівня за Берлінською шкалою оцінки набряків крижово-клубового суглоба становила  1,68 у пацієнтів, які отримували секукінумаб в дозі 150 мг (n = 180), проти  0,39 у пацієнтів, які отримували плацебо (n = 174) (p < 0,05).

Діти

Бляшковий псоріаз у дітей

Встановлено, що секукінумаб послаблює ознаки та симптоми захворювання, а також покращує якість життя, пов’язану зі здоров’ям, у дітей віком від 6 років із бляшковим псоріазом

Тяжкий бляшковий псоріаз

Безпеку та ефективність секукінумабу оцінювали під час рандомізованого, подвійно сліпого, плацебо- та етанерцепт-контрольованого дослідження фази III за участю педіатричних пацієнтів віком від 6 до < 18 років із тяжким бляшковим псоріазом, як визначено за шкалою PASI ≥ 20,  за IGA mod 2011 більше 4 балів і BSA ≥ 10 %, які були кандидатами на системну терапію. Приблизно 43 % пацієнтів раніше отримували фототерапію, 53 % – звичайну системну терапію, 3 % – імунобіологічні препарати, 9 % – супутню терапію псоріатичного артриту.

Під час дослідження 1 псоріазу у дітей оцінювали 162 пацієнтів, які були рандомізовані для отримання низьких доз секукінумабу (75 мг при масі тіла < 50 кг або 150 мг при масі тіла ≥ 50 кг), високих доз секукінумабу (75 мг при масі тіла < 25 кг, 150 мг при масі тіла від ≥ 25 кг до < 50 кг або 300 мг при масі тіла ≥ 50 кг) або плацебо на 0, 1, 2, 3 тижні з наступним щомісячним введенням аналогічної дози, починаючи з 4 тижня, чи етанерцепту. Пацієнти, рандомізовані для приймання етанерцепту, отримували 0,8 мг/кг на тиждень (максимум до 50 мг).

Пацієнти, рандомізовані для приймання плацебо, які не відповідали на лікування, на 12-му тижні були переведені в групу прийому низьких або високих доз секукінумабу (дозування для групи пацієнтів, розподілених за масою тіла) та отримували досліджуваний лікарський засіб на 12, 13, 14 та 15 тижні з наступним щомісячним введенням аналогічної дози, починаючи з 16 тижня. Первинними кінцевими точками були кількість пацієнтів, які досягли індексу PASI 75 та IGA mod 2011 «чисто» або «майже чисто» (0 або 1) на 12-му тижні.

Протягом 12-тижневого плацебо-контрольованого періоду ефективність низьких та високих доз секукінумабу була порівнянною у первинних кінцевих точках. Оцінки відношення шансів на користь обох доз секукінумабу були статистично значущими щодо індексів PASI 75 та IGA mod 2011 0 або 1.

За ефективністю та безпекою усіх пацієнтів спостерігали протягом 52 тижнів після прийому першої дози. Кількість пацієнтів, які досягли індексу PASI 75 та IGA mod 2011 «чисто» або «майже чисто» (0 або 1), свідчила про розділення між групами лікування секукінумабом та плацебо під час першого візиту на початку дослідження на 4-му тижні, при цьому різниця стає більш вираженою на 12-му тижні. Відповідь зберігалася протягом 52 тижнів. Поліпшення частоти відповіді PASI 50, 90, 100 та показників дерматологічного індексу якості життя дітей (CDLQI) 0 або 1 також зберігалися протягом 52 тижнів.

Крім цього, частота відповіді PASI 75, IGA 0 або 1, PASI 90 на 12-му та 52-му тижнях в обох групах прийому низьких та високих доз секукінумабу була вищою, ніж частота, що спостерігалась у пацієнтів, які отримували етанерцепт.

По закінченні 12 тижня ефективність як низьких, так і високих доз секукінумабу була порівнянна, хоча ефективність високої дози була вищою у пацієнтів з масою тіла ≥ 50 кг. Профілі безпеки низьких та високих доз були порівнянними та відповідали профілю безпеки у дорослих.

У більшої кількості педіатричних пацієнтів, які отримували секукінумаб, спостерігалось покращення якості життя, пов’язаної зі здоров’ям, виміряної за шкалою CDLQI (0 або 1), порівняно з плацебо на 12-му тижні (група прийому низьких доз – 44,7 %, група прийому високих доз – 50 %, група прийому плацебо – 15 %). З плином часу, включаючи 52 тиждень, частка пацієнтів з покращенням в обох групах секукінумабу була чисельно більша, ніж в групі  етанерцепту  (група  прийому  низьких  доз – 60,6 %,  група  прийому високих доз – 66,7 %, група прийому етанерцепту – 44,4 %).

Помірний або тяжкий бляшковий псоріаз

За прогнозами, секукінумаб є ефективним для лікування дітей з помірним бляшковим псоріазом на підставі продемонстрованої ефективності та причинно-наслідкового зв’язку у дорослих пацієнтів з помірним або тяжким бляшковим псоріазом, а також подібності перебігу захворювання, патофізіології та дії лікарського засобу у дорослих та дітей при однакових рівнях експозиції.

Більше того, ефективність та безпеку секукінумабу оцінювали під час відкритого, в двох паралельних групах багатоцентрового дослідження фази III за участю педіатричних пацієнтів віком від 6 до < 18 років із помірним або тяжким бляшковим псоріазом, визначеним за шкалою PASI ≥ 12, показником IGA mod 2011 ≥ 3 та BSA ≥ 10 %, які були кандидатами на системну терапію.

Під час дослідження 2 псоріазу у дітей досліджували 84 пацієнтів, які були рандомізовані для отримання низьких доз секукінумабу (75 мг при масі тіла < 50 кг або 150 мг при масі тіла ≥ 50 кг)  або  високих доз секукінумабу  (75 мг при масі тіла < 25 кг, 150 мг при масі тіла від ≥ 25 кг до < 50 кг або 300 мг при масі тіла ≥ 50 кг) на 0, 1, 2, 3 тижні з наступним щомісячним введенням аналогічної дози, починаючи з 4 тижня.

Комбінованими первинними кінцевими точками були кількість пацієнтів, які досягли показників PASI 75 та IGA mod 2011 «чисто» або «майже чисто» (0 або 1) на 12-му тижні.

Ефективність низьких та високих доз секукінумабу була порівнянною та показала статистично значуще покращення порівняно з групою плацебо у комбінованих первинних кінцевих точках. Оцінена на основі досвіду ймовірність позитивного ефекту лікування становила 100 %. 

Щодо ефективності за станом усіх пацієнтів спостерігали протягом щонайменше 24 тижнів після прийому першої дози. Ефективність (визначена як індекс PASI 75 та IGA mod 2011 «чисто» або «майже чисто» [0 або 1]) спостерігалась ще під час першого візиту після вихідного рівня на 2-му тижні, і кількість пацієнтів, які досягли відповіді PASI 75 та IGA mod 2011 «чисто» або «майже чисто» (0 або 1) зросла протягом 24-тижневого періоду. Покращення відповіді PASI 90 та PASI 100 також спостерігалось на 12-му тижні, що збільшувалось протягом 24-тижневого періоду.

Після 12-го тижня ефективність як низьких, так і високих доз секукінумабу була зіставна. Профілі безпеки низьких доз та високих доз були зіставними та відповідали профілю безпеки у дорослих.

Результати, отримані у педіатричних пацієнтів з помірним або тяжким бляшковим псоріазом, підтвердили прогнозовані припущення щодо ефективності та причинно-наслідкового зв’язку, які ґрунтуються на результатах, отриманих у дорослих пацієнтів.

У групі прийому низьких доз 50 % та 70,7 % пацієнтів досягли показників індексу CDLQI 0 або 1 через 12 та 24 тижні відповідно. У групі прийому високих доз 61,9 % та 60,5 % досягли показників індексу CDLQI 0 або 1 через 12 та 24 тижні відповідно.

Європейським агентством з лікарських засобів було відмовлено у представлені результатів досліджень секукінумабу в усіх пацієнтів дитячого віку від народження до 6 років з бляшковим псоріазом та пацієнтів дитячого віку від народження до 2 років з хронічним ідіопатичним артритом (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації про застосування пацієнтам дитячого віку). 

Європейським агентством з лікарських засобів було відмовлено у представлені результатів досліджень секукінумабу в усіх пацієнтів дитячого віку віком від 6 років до 18 років з бляшковим псоріазом та пацієнтів дитячого віку віком від 2 років до 18 років з хронічним ідіопатичним артритом (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації про застосування пацієнтам у пацієнтів дитячого віку). 

Фармакокінетика.  

Більшість фармакокінетичних властивостей, що спостерігались у пацієнтів з бляшковим псоріазом, псоріатичним артритом та анкілозуючим спондилітом, були однаковими.

Абсорбція

Після одноразового підшкірного введення дози 300 мг у вигляді рідини здоровим добровольцям максимальна концентрація секукінумабу в сироватці крові становила 43,2±10,4 мкг/мл в інтервалі між 2 і 14 днем після введення.

На підставі популяційного фармакокінетичного аналізу після одноразового підшкірного введення дози 150 мг або 300 мг пацієнтам з бляшковим псоріазом максимальна концентрація секукінумабу в сироватці крові становила 13,7±4,8 мкг/мл або 27,3±9,5 мкг/мл в інтервалі між 5 та 6 днем після введення.

На підставі популяційного фармакокінетичного аналізу після початкового щотижневого введення під час першого місяця максимальна концентрація досягалася між 31 і 34 днем.

З огляду на дані моделювання, пікові концентрації в рівноважному стані (Cmax,ss) після підшкірного введення доз 150 мг і 300 мг становили відповідно 27,6 мкг/мл і 55,2 мкг/мл. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу свідчать про те, що рівноважний стан досягається через 20 тижнів щомісячного введення.

У порівнянні з експозицією після одноразової дози у популяційному фармакокінетичному аналізі відзначено дворазове підвищення максимальної концентрації в сироватці крові і площі під фармакокінетичною кривою «концентрація–час» (AUC) після багаторазового щомісячного введення під час підтримуючої терапії.

Дані популяційного фармакокінетичного аналізу показали, що секукінумаб всмоктувався з середньою абсолютною біодоступністю 73 % у пацієнтів з бляшковим псоріазом. Серед досліджень, абсолютна біодоступність коливається в межах від 60 до 77 %, де вона розрахована. 

На підставі популяційної фармакокінетичної моделі біодоступність секукінумабу у пацієнтів із псоріатичним артритом становила 85 %.

Розподіл  

Середній об’єм розподілу в термінальній фазі (Vz) після одноразового внутрішньовенного введення варіював між 7,10 і 8,60 л у пацієнтів з бляшковим псоріазом, що дає змогу припустити, що секукінумаб обмежено розподіляється на периферії.

Біотрансформація 

Більша частина елімінації IgG опосередковується внутрішньоклітинним катаболізмом з подальшою рідкою фазою або рецепторопосередкованим ендоцитозом.

Виведення

Середній системний кліренс (CL) після одноразового внутрішньовенного введення у пацієнтів із бляшковим псоріазом становить від 0,13 до 0,36 літрів/добу. У популяційному фармакокінетичному аналізі CL становив 0,19 л/добу у пацієнтів із бляшковим псоріазом. CL не залежав від статі пацієнта. Кліренс не залежав від дози та частоти застосування. 

Середній період напіввиведення, розрахований в популяційному фармакокінетичному аналізі, становив 27 днів для пацієнтів із бляшковим псоріазом та коливався від 18 до 46 днів у різних псоріатичних дослідженнях із внутрішньовенним введенням.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетичні параметри при одноразовому і багаторазовому введенні секукінумабу у пацієнтів з бляшковим псоріазом були визначені в декількох дослідженнях з внутрішньовенним введенням в дозах від 1 × 0,3 мг/кг до 3 × 10 мг/кг і з підшкірним введенням в дозах від 25 мг одноразово до багаторазової дози 300 мг. При всіх режимах дозування експозиція була пропорційна дозі.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Дані популяційного фармакокінетичного аналізу з обмеженою кількістю пацієнтів літнього віку (n = 71 для пацієнтів віком ≥ 65 років та n = 7 для пацієнтів віком ≥ 75 років) показали, що кліренс у пацієнтів літнього віку та пацієнтів віком до 65 років однаковий.

Пацієнти з порушенням функції нирок або печінки

Фармакокінетичні дані у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки відсутні. Нирковий кліренс незміненого секукінумабу, моноклонального антитіла IgG, є низьким та мінімальним. IgGs виводяться переважно шляхом катаболізму, і не очікується, що порушення функції печінки впливатиме на кліренс секукінумабу.

Вплив маси тіла на фармакокінетику 

Кліренс секукінумабу та об’єм розподілу збільшуються зі збільшенням маси тіла.

Діти

У двох педіатричних дослідженнях пацієнти із помірним або тяжким бляшковим псоріазом (віком від 6 до 18 років) застосовували секукінумаб в рекомендованих для дітей дозах. На 24 тижні у пацієнтів із масою тіла ≥ 25 та < 50 кг середня мінімальна концентрація ± СВ в рівноважному стані становила 19,8 ± 6,96 мкг/мл (n = 24) після прийому 75 мг секукінумабу, а  у пацієнтів із масою тіла ≥ 50 кг середня концентрація ± СВ становила 27,3 ± 10,1 мкг/мл (n = 36) після прийому 150 мг секукінумабу. Середня мінімальна концентрація ± СВ в рівноважному стані у пацієнтів з масою тіла < 25 кг (n = 8) становила 32,6 ± 10,8 мкг/мл на 24 тижні після прийому дози 75 мг.