Висутин капсулы тв. по 50 мг №28 (7х4)

діюча речовина: sunitinib;

1 капсула містить сунітінібу малату, еквівалентно сунітінібу 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг, 50 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію кроскармелоза, магнію стеарат.

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 12,5 мг: тверда желатинова капсула розміром № 4 з корпусом та кришечкою помаранчевого кольору, з нанесеним білим кольором написом «SNB» та написом «12,5» на корпусі, капсула містить порошок помаранчевого кольору;

капсули по 25 мг: тверда желатинова капсула розміром № 3 з корпусом помаранчевого кольору та кришечкою карамельного (світло-коричневого) кольору, з нанесеним білим кольором написом «SNB» та написом «25» на корпусі, капсула містить порошок помаранчевого кольору;

капсули по 37,5 мг: тверда желатинова капсула розміром № 2 з корпусом та кришечкою жовтого кольору, з нанесеним чорним кольором написом «SNB» та написом «37,5» на корпусі, капсула містить порошок помаранчевого кольору;

капсули по 50 мг: тверда желатинова капсула розміром № 1 (подовжена) з корпусом та кришечкою карамельного (світло-коричневого) кольору, з нанесеним чорним кольором написом «SNB» та написом «50» на корпусі, капсула містить порошок помаранчевого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01X Е04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Сунітініб – це невелика молекула, яка інгібує множинні рецепторні тирозинкінази (РТК), з яких деякі пов’язані з ростом пухлин, патологічним ангіогенезом і метастатичним прогресуванням раку. Сунітініб оцінювали за його інгібіторною активністю щодо різних кіназ (>80 кіназ) і визначали як тромбоцитарний інгібітор рецепторів фактора росту (PDGFRα і PDGFRβ), рецепторів фактора росту судинного ендотелію (VEGFR1, VEGFR2 і VEGFR3), рецептора фактора стовбурових клітин (KIT), Fms-подібної тирозинкінази-3 (FLT3), рецептора колонієстимулюючого фактора типу 1 (CSF-1R) та рецептора нейротрофічного фактора гліальної клітинної лінії (RET). Інгібування активності цих РТК сунітінібом було продемонстровано в біохімічних і клітинних аналізах, а інгібування функції – в аналізі проліферації клітин. Основний метаболіт демонструє аналогічну ефективність порівняно зі сунітінібом у біохімічних і клітинних аналізах. Сунітініб інгібував фосфорилювання багатьох РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) у пухлинних ксенотрансплантатах, що експресують цілі РТК in vivo, та демонстрував інгібування росту пухлини або регресії пухлини та/або інгібував метастази в деяких експериментальних моделях раку. Сунітініб продемонстрував властивість інгібувати ріст клітин пухлини, що експресують нерегульовані цільові РТК (PDGFR, RET або KIT) in vitro, та інгібувати PDGFRb- і VEGFR2-залежний ангіогенез пухлини in vivo.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика сунітінібу та малату сунітінібу була оцінена у 135 здорових добровольців та у 266 пацієнтів зі солідними пухлинами.

Максимальна концентрація сунітінібу в плазмі крові (C_max) у цілому спостерігається протягом 6–12 годин (час до досягнення C_max [T_max]) після перорального застосування. Харчування не впливає на біодоступність сунітінібу. Сунітініб можна приймати незалежно від вживання їжі.

Зв’язування сунітінібу та його первинного активного метаболіту з білком плазми крові людини in vitro становило 95 % та 90 % відповідно без концентраційної залежності в межах 100–4000 нг/мл. Очевидний об’єм розподілу (Vd/F) для сунітінібу становив 2230 л. У діапазоні дозування 25–100 мг площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) і C_max збільшуються пропорційно дозі (від 0,5 до 2 разів більші, ніж відповідні показники у разі застосування затвердженої рекомендованої добової дози 50 мг).

Сунітініб метаболізується насамперед ферментом цитохрому Р₄₅₀ CYP3A4 з отриманням первинного активного метаболіту, який потім метаболізується CYP3A4. Первинний активний метаболіт становить від 23 % до 37 % від загальної експозиції. Виведення здійснюється насамперед з фекаліями. У мас-балансовому дослідженні в людини [¹⁴C]сунітінібу 61 % введеної дози виведено із фекаліями, а 16 % – нирками. Сунітініб та його первинний активний метаболіт були основними сполуками, пов’язаними з лікарськими засобами, виявленими у плазмі крові, сечі та фекаліях, що становили 91,5 %, 86,4 % та 73,8 % радіоактивності в об’єднаних зразках відповідно. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі та фекаліях, але зазвичай не в плазмі крові. Загальний пероральний кліренс (C/F) коливався від 34 до 62 л/годину, а міжіндивідуальні коливання становили 40 %. Після прийому одноразової пероральної дози у здорових добровольців кінцевий період напіввиведення сунітінібу та його первинного активного метаболіту становив приблизно 40?60 годин та 80?110 годин відповідно. При повторному щоденному прийомі сунітінібу спостерігалося 3?4 -кратне накопичення, тоді як накопичення основного метаболіту – 7–10-кратне. Рівноважні концентрації сунітінібу та його первинного активного метаболіту досягаються протягом 10?14 днів. Станом на 14-й день комбінована концентрація в плазмі крові сунітінібу та його активного метаболіту коливалася від 62,9 до 101 нг/мл. Жодних суттєвих змін у фармакокінетиці сунітінібу або первинного активного метаболіту не спостерігалося при повторному щоденному прийомі або при повторних циклах у схемах дозування. Фармакокінетика була схожою у здорових добровольців та у популяцій пацієнтів із солідними пухлинами, які брали участь у дослідженні, у тому числі пацієнтів із гастроінтестинальною стромальною пухлиною (ГІСП) і нирковоклітинною карциномою (НКК).

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Популяційний фармакокінетичний аналіз демографічних даних вказує на відсутність клінічно значущого впливу віку, маси тіла, кліренсу креатиніну, раси, статі чи бала за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (ECOG) на фармакокінетику сунітінібу або первинного активного метаболіту.

Застосування дітям. Фармакокінетика сунітінібу не була оцінена у дітей.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці сунітінібу або його активного метаболіту у пацієнтів з легкою (CL_cr 50?80 мл/хв), середньою (CL_cr 30?50 мл/хв), або тяжкою легкою (CL_cr < 30 мл/хв), нирковою недостатністю, які не перебували на діалізі, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CL_cr > 80 мл/хв) не передбачалось та не спостерігалось. Незважаючи на те, що сунітініб не виводився за допомогою гемодіалізу, системна експозиція сунітінібу на 47 % нижча у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) при гемодіалізі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Печінкова недостатність. Сунітініб та його первинний метаболіт переважно метаболізуються печінкою. Системні експозиції після застосування одноразової дози сунітінібу були подібними у пацієнтів з легкою екзокринною (клас A за класифікацією Чайлда-П’ю) або помірною (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Застосування сунтінібу хворим із тяжким (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) порушенням функції печінки не досліджувалось.

Електрофізіологія серця.

Сунітініб може викликати дозозалежне подовження інтервалу QT, що може призвести до підвищення ризику шлуночкових аритмій, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічні дослідження.

Гастроінтестинальна стромальна пухлина (ГІСП).

Дослідження 1.

Дослідження 1 (NCT#00075218) являло собою міжнародне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження у 2 групах препарату сунітініб у пацієнтів із ГІСП, у яких спостерігалось прогресування захворювання під час попереднього лікування іматинібу мезилатом (іматинібом) або які не переносили іматиніб. Мета полягала в тому, щоб порівняти час до прогресування пухлини (ЧДП) у пацієнтів, які отримували сунітініб плюс найкращу підтримуючу терапію, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо плюс найкращу підтримуючу терапію. Інші цілі включали виживаність без прогресування хвороби (ВБП), об’єктивну частоту відповіді (ОЧВ) та загальну виживаність (ЗВ). Пацієнти були рандомізовані (2:1) для отримання або 50 мг сунітінібу, або плацебо перорально 1 раз на добу за графіком 4/2 до прогресування захворювання або вилучення з дослідження з іншої причини.

У сунітінібу була статистично значуща перевага над плацебо при ЧДП, що відповідає первинній кінцевій точці. Результати ефективності наведено у таблиці 1.

Таблиця 1

Результати ефективності при ГІСП у дослідженні 1 (фаза подвійного сліпого лікування)

*Порівняння вважається статистично значущим, якщо р-значення < 0,00417 (критерій дострокового припинення дослідження О’Браєна-Флемінга).

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ГІСП – гастроінтестинальна стромальна пухлина; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; ОЧВ – об’єктивна частота відповіді.

^a Час від рандомізації до прогресування; летальні наслідки до задокументованого прогресування були цензуровані під час останньої рентгенографічної оцінки.

^b Час від рандомізації до прогресування або летального наслідку через будь-яку причину.

^c Критерій хі-квадрат Пірсона.

Дослідження 2.

Дослідження 2 було відкритим багатоцентровим дослідженням однієї групи (група збільшення дози), проведеним за участю пацієнтів із ГІСП після прогресування при прийомі або з непереносимістю іматинібу. Після ідентифікації рекомендованого режиму (50 мг 1 раз на добу за графіком 4/2) 55 пацієнтів у цьому дослідженні отримували сунітініб у дозі 50 мг за графіком лікування 4/2. ОЧВ спостерігалась у 5 з 55 пацієнтів (9,1 % ЧВ, 95 % ДІ: 3,0 %, 20,0 %).

Нирковоклітинна карцинома (НКК).

НКК без попереднього лікування.

Дослідження 3 (NCT#00083889) було багатоцентровим міжнародним рандомізованим дослідженням, у процесі якого порівнювали монотерапію сунітінібом із інтерфероном-a ІФН?a у пацієнтів із НКК без попереднього лікування. Мета полягала в тому, щоб порівняти ВБП у пацієнтів, які отримували сунітініб, і в пацієнтів, які отримували ІФН-a. Інші кінцеві точки включали ОЧВ, ЗВ та безпеку. 750 пацієнтів було рандомізовано (1:1) для отримання або 50 мг сунітінібу 1 раз на добу за графіком 4/2, або ІФН?a підшкірно у дозі 9 мільйонів міжнародних одиниць (ММО) 3 рази на тиждень. Пацієнти отримували лікування до прогресування захворювання або виходу з дослідження. Спостерігалася статистично значуща перевага сунітінібу над ІФН-a в кінцевій точці ВБП (див. таблицю 2). У попередньо визначених факторах стратифікації, таких як лактатдегідрогеназа (ЛДГ) (>1,5 ВМН (верхня межа норми) порівняно з ≤1,5 ВМН), функціональний статус ECOG (0 або 1) та попередня нефректомія (так або ні), відношення ризиків показало перевагу сунітінібу над ІФН-a. ОЧВ була вищою у групі сунітініб (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Результати ефективності при НКК без попереднього лікування (проміжний аналіз), отримані у дослідженні 3.

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; ІФН-α – інтерферон-альфа; НЗ – не застосовується; НКК – нирковоклітинна карцинома.

^a Оцінюється сліпою радіологічною лабораторією; знімки 90 пацієнтів не були прочитані на момент аналізу.

^b Порівняння вважається статистично значущим, якщо р-значення < 0,0042 (критерій попереднього припинення дослідження О’Брайєна-Флемінга).

^c Критерій хі-квадрат Пірсона.

Рефрактерна до цитокіну НКК.

Застосування сунітінібу як монотерапії при рефрактерній до цитокіну НКК було досліджено у двох багатоцентрових дослідженнях з однією групою. У всіх пацієнтів, залучених до цих досліджень, попередня цитокінова терапія виявилась неуспішною. У дослідженні 4 (NCT#00077974) неефективність попередньої цитокінової терапії ґрунтувалася на рентгенографічних ознаках прогресування захворювання, визначених критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST) або критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) протягом 9 місяців після завершення 1 терапії цитокінами (ІФН-a, інтерлейкін-2, ІФН-a плюс інтерлейкін-2; пацієнти, які одержували тільки ІФН-a, повинні були отримувати лікування щонайменше 28 днів). У дослідженні 5 (NCT#00054886) неефективність попередньої терапії цитокінами визначалася як прогресування хвороби або неприйнятна токсичність, пов’язана з лікуванням. Кінцевою точкою для обох досліджень була ОЧВ. Тривалість відповіді (ТВ) також була оцінена. 106 пацієнтів були включені в дослідження 4, а 63 пацієнти – в дослідження 5. Пацієнти отримували 50 мг сунітінібу за графіком 4/2.

Дані ОЧВ та ТВ у дослідженнях 4 та 5 наведено у таблиці 3. У дослідженні 4 виявлено 36 ЧВ, оцінених центральною радіологічною лабораторією для ОЧВ 34,0 % (95 % ДІ: 25,0 %, 43,8 %). У дослідженні 5 виявлено 23 ЧВ, оцінених дослідниками для ОЧВ 36,5 % (95 % ДІ: 24,7 %, 49,6 %). Більшість (> 90 %) об’єктивних відповідей на хворобу спостерігались протягом перших 4 циклів; остання зареєстрована відповідь спостерігалася в циклі 10. Дані ТВ у дослідженні 4 є передчасними, оскільки лише 9 із 36 пацієнтів (25 %), які відповіли на лікування, зазнали прогресування захворювання або померли під час відбору даних.

Таблиця 3

Результати ефективності при цитокінрефракторній НКК, отримані у дослідженнях 4 та 5.

* Дані не достовірні для визначення верхньої межі ДІ.

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; НД – не досягнуто; НКК – нирково-клітинна карцинома.

^a Оцінюється всліпу радіологічною лабораторією.

^b Оцінюється дослідниками.

Ад’ювантна терапія НКК

У схемі ад’ювантної терапії сунітініб досліджували у S-TRAC (NCT#00375674), багатоцентровому міжнародному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів з високим ризиком рецидиву НКК після нефректомії. Пацієнти повинні були мати світлоклітинну гістологію прозорих клітин і високий ризик рецидиву, який визначався як пухлини ≥ ТЗ та/або N+. 615 пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 1:1 для отримання або 50 мг лікарського засобу сунітініб 1 раз на добу за графіком 4/2, або плацебо. Пацієнти отримували лікування протягом 9 циклів (приблизно 1 рік) або до рецидиву захворювання, неприйнятної токсичності або відкликання згоди на участь у дослідженні.

Основним критерієм оцінки ефективності була ВБЗ у пацієнтів, які отримували сунітініб, порівняно з плацебо, згідно з незалежною центральною оцінкою в сліпому режимі (НЦОС). Загальна виживаність була додатковою кінцевою точкою.

Статистично достовірне поліпшення ВБЗ спостерігалося у пацієнтів, які приймали сунітініб, порівняно з плацебо (див. таблицю 4). Попередньо визначені аналізи підгрупи представлено в таблиці 5. На момент аналізу ВБЗ загальні дані про виживання не були достовірними, причому показник смертності у пацієнтів становив 141 із 615 (23 %).

Таблиця 4

Результати ВБЗ, оцінені у НЦОС при ад’ювантній терапії НКК (популяція пацієнтів, яким призначене лікування) у ході S-TRAC.

^a P-значення на основі логрангового критерію, стратифікованого за прогностичною групою інтегрованої системи стадій Каліфорнійського університету штату Лос-Анджелес (UISS); ВР базується на моделі пропорційного ризику Кокса, стратифікованій за прогностичною групою UISS. Скорочення: НЦОС – незалежна центральна оцінка в сліпому режимі; ДІ – довірчий інтервал; ВБЗ – виживаність без захворювання; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; НКК – нирковоклітинна карцинома.

Таблиця 5

ВБЗ за характеристиками захворювання на вихідному рівні

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ВБЗ – виживаність без захворювання; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; n – кількість випадків; НД – не досягнуто.

^a ВР на основі моделі пропорційного ризику Кокса.

^b T3 Середня: T3, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісності за Фурманом, функціональний статус за ECOG 0 або T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякісності за Фурманом 1, функціональний статус за ECOG >1.

^c T3 Висока: T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякісності за Фурманом >2, функціональний статус за ECOG >1.

^d T4/Вузлова форма: T4, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісності за Фурманом, будь-який функціональний статус за ECOG або будь-який T, N1-2, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісності за Фурманом, будь-який функціональний статус за ECOG.

Нейроендокринні пухлини підшлункової залози

Дослідження 6 (NCT#00428597) являло собою багатоцентрове міжнародне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження монотерапії сунітінібом за участю пацієнтів з неоперабельною (нейроендокринною пухлиною підшлункової залози (НППЗ). Пацієнти повинні були мати документально підтверджене за критеріями RECIST прогресування захворювання за останні 12 місяців; вони були рандомізовані (1:1) для отримання або 37,5 мг сунітінібу (N=86), або плацебо (N=85) 1 раз на добу без планового періоду перерви у лікуванні. Основна мета полягала у порівнянні ВБП пацієнтів, які отримували сунітініб, з ВБП пацієнтів, які отримували плацебо. Інші кінцеві точки включали ЗВ, ОЧВ та безпеку. У дослідженні було дозволено застосування аналогів соматостатину. Як рекомендовано Комітетом незалежного моніторингу даних, дослідження було припинено достроково до попередньо визначеного проміжного аналізу. Це могло призвести до переоцінки величини ефекту ВБП. Клінічно значуще поліпшення після застосування сунітінібу порівняно з плацебо при ВБП було помічено як дослідником, так і при незалежній оцінці. Відношення ризиків та користі сунітінібу спостерігалося в усіх підгрупах характеристик на вихідному рівні. Дані ЗВ не були достовірними на момент аналізу. У групі сунітінібу було 9 летальних наслідків, у групі плацебо – 21 летальний наслідок. Зафіксовано статистично значущу різницю в ОЧВ, що вказувало на перевагу сунітінібу порівняно з плацебо. Результати ефективності наведено у таблиці 6.

Таблиця 6

Результати ефективності дослідження 6 НППЗ

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; НЗ – не застосовується; НППЗ – нейроендокринна пухлина підшлункової залози.

^a Двобічний нестратифікований логранговий критерій.

^b Точний критерій Фішера.

Підвищена чутливість до сунітінібу або до будь-якого з компонентів лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Сильні інгібітори CYP3A4.

Сильні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, можуть підвищувати концентрацію сунітінібу в плазмі крові. Рекомендується вибір альтернативного супутнього лікарського засобу з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібування ферментів. Одночасне застосування сунітінібу із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводило до збільшення на 49 % та 51 % комбінованих (сунітініб+первинний активний метаболіт) значень C_max та AUC_0-¥ відповідно після одноразового прийому сунітінібу у здорових добровольців. Одночасне застосування сунітінібу разом із сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, із кетоконазолом, ітраконазолом, еритроміцином, кларитроміцином, атазанавіром, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, сайкінавіром, телітроміцином, вориконазолом) може збільшити концентрацію сунітінібу. Сік грейпфрута також може збільшити концентрацію сунітінібу в плазмі крові. Необхідність зниження дози лікарського засобу Вісутін слід враховувати при застосуванні його разом із сильними інгібіторами CYP3A4 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Сильні індуктори CYP3A4.

Індуктори CYP3A4, такі як рифампін, можуть знижувати концентрацію сунітінібу в плазмі крові. Рекомендується вибір альтернативного супутнього лікарського засобу з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування ферментів. Одночасне застосування лікарського засобу Вісутін разом із сильним індуктором CYP3A4 рифампіном призводило до зменшення на 23 % та 46 % комбінованих (сунітініб+первинний активний метаболіт) значень C_max та AUC_0-¥ відповідно після застосування одноразової дози лікарського засобу Вісутін у здорових добровольців. Одночасне застосування лікарського засобу Вісутін разом з індукторами CYP3A4 (наприклад, із дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіном, рифабутином, рифапентином, фенобарбіталом, препаратами звіробою) може знизити концентрацію сунітінібу. Препарати звіробою можуть призвести до непередбачуваного зниження концентрації сунітінібу у плазмі крові. Пацієнти, які отримують Вісутін, не повинні одночасно приймати препарати звіробою. Збільшення дози лікарського засобу Вісутін слід розглядати, коли його необхідно застосовувати разом з індукторами CYP3A4 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дослідження in vitro інгібіції і стимуляції CYP.

Дослідження in vitro показали, що сунітініб не індукує та не інгібує основні ферменти CYP. Дослідження in vitro в мікросомах печінки та гепатоцитах активності ізоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11 показали, що сунітініб і його первинний активний метаболіт не мають жодних клінічно значущих лікарських взаємодій із препаратами, які можуть бути метаболізовані цими ферментами.

Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT.

Сунітініб може подовжувати інтервал QT. У пацієнтів, які потребують лікування препаратами, що подовжують інтервал QT, слід частіше контролювати інтервал QT за допомогою ЕКГ.

Особливості щодо застосування

Гепатотоксичність.

Сунітініб може викликати тяжку гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності або летального наслідку. Із загальної когорти вивчення безпеки у ? 1 % пацієнтів спостерігалась печінкова недостатність у клінічних дослідженнях. До симптомів печінкової недостатності належать жовтяниця, підвищення рівня трансаміназ і/або гіпербілірубінемія у поєднанні з енцефалопатією, коагулопатією та/або нирковою недостатністю. Необхідно контролювати показники функції печінки (аланінамінотрансферазу [АЛТ], аспартатамінотрансферазу [АСТ] та білірубін) перед початком лікування, протягом кожного циклу лікування та відповідно до клінічних показань. Потрібно перервати застосування лікарського засобу Вісутін при побічних реакціях 3 або 4 ступеня з боку печінки, пов’язаних із лікарським засобом, та припинити його застосування, якщо вони не проходять. Не слід знову починати застосування лікарського засобу Вісутін, якщо у пацієнтів спостерігаються серйозні зміни в аналізах функції печінки або симптоми печінкової недостатності.

Безпеку застосування лікарського засобу пацієнтам із рівнем АЛТ або АСТ, що у >2,5 раза перевищує ВМН, або за наявності метастаз у печінку – у >5,0 разів перевищує ВМН, не встановлено.

Панкреатит.

У пацієнтів із різними солідними пухлинами при застосуванні сунітінібу спостерігали підвищення активності ліпази та амілази в сироватці крові. Підвищення активності ліпази було тимчасовим та зазвичай не супроводжувалося симптомами панкреатиту в осіб із різними солідними пухлинами (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомляли про серйозні явища з боку підшлункової залози, деякі з них призводили до летального наслідку. За наявності симптомів панкреатиту пацієнтам слід відмінити сунітініб та розпочати відповідне підтримуюче лікування.

Серцево-судинні захворювання.

Слід припинити застосування лікарського засобу Вісутін за наявності клінічних проявів застійної серцевої недостатності (ЗСН). Потрібно перервати застосування лікарського засобу Вісутін і/або зменшити дозу пацієнтам без клінічних ознак ЗСН, у яких фракція викиду на >20 %, але на <50 % нижча за вихідне значення або нижча за нижню межу норми, якщо вихідне значення фракції не отримано.

У пацієнтів без факторів ризику для серця слід враховувати оцінку фракції викиду на вихідному рівні. Слід ретельно стежити за наявністю клінічних симптомів ЗСН у пацієнтів при застосуванні лікарського засобу Вісутін. Також необхідно враховувати вихідне значення та періодичну оцінку фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) при застосуванні цим пацієнтам лікарського засобу Вісутін.

Повідомлялося про випадки серцево-судинних захворювань, включаючи серцеву недостатність, кардіоміопатію, ішемію міокарда та інфаркт міокарда, деякі з них були летальними.

У 3 % пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб (N=7527) при ГІСП, прогресуючій НКК, як ад’ювантну терапію НКК та НППЗ, спостерігалася серцева недостатність; у 71 % пацієнтів із серцевою недостатністю повідомлялося про видужання. Летальна серцева недостатність спостерігалась у <1 % пацієнтів.

У дослідженні ад’ювантної терапії НКК у 11 пацієнтів у кожній групі спостерігалося зниження фракції викиду лівого шлуночка, що відповідало критеріям CTCAE для ступеня 2 (ФВЛШ 40–50 % та зниження на 10–19 % порівняно з вихідним рівнем). У жодного з пацієнтів не спостерігалося зниження фракції викиду ступеня 3–4. Фракції викиду у трьох пацієнтів у групі сунітінібу та 2 пацієнтів у групі плацебо не повернулися до ≥50 % або до вихідного рівня на момент останнього вимірювання. У жодного пацієнта, який отримував сунітініб, не було діагностовано застійної серцевої недостатності (ЗСН).

Пацієнти, у яких протягом 12 місяців до застосування сунітінібу спостерігалися серцеві захворювання, такі як інфаркт міокарда (включаючи серйозну/нестабільну стенокардію), шунтування коронарних/периферичних артерій, симптоматична ЗСН, гостре порушення мозкового кровообігу або транзиторний ішемічний напад чи тромбоемболія легеневої артерії, були виключені з клінічних досліджень сунітінібу. Пацієнти, яким застосовували антрациклін або променеву терапію серця в анамнезі, також були виключені з деяких досліджень. Невідомо, чи можуть пацієнти з цими супутніми захворюваннями зазнавати підвищеного ризику розвитку дисфункції лівого шлуночка, пов’язаної зі застосуванням лікарського засобу.

Необхідно розглянути можливість моніторингу ФВЛШ на початку лікування та періодично надалі за клінічними показаннями. Ретельно стежити за наявністю у пацієнтів клінічних ознак та симптомів ЗСН. Слід припинити застосування лікарського засобу пацієнтам, у яких спостерігаються клінічні прояви ЗСН. Необхідно перервати застосування лікарського засобу і/або зменшити дозу пацієнтам без клінічних ознак ЗСН, у яких фракція викиду більше ніж на 20 %, але менше ніж на 50 % нижча від початкового рівня або нижча нижньої межі норми, якщо вихідне значення ракції викиду не отримано.

Подовження інтервалу QT та пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Сунітініб може викликати дозозалежне подовження інтервалу QT, що може призвести до підвищення ризику шлуночкових аритмій, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует» спостерігалась у <0,1 % пацієнтів, які застосовували сунітініб. Слід контролювати стан пацієнтів, у яких підвищений ризик подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів із наявністю в анамнезі подовження інтервалу QT, пацієнтів, які приймають антиаритмічні лікарські засоби, або пацієнтів із відповідною попередньою серцевою недостатністю, брадикардією або порушеннями електролітного балансу. При застосуванні сунітінібу слід розглянути можливість періодичного моніторингу електрокардіограми та електролітів (наприклад, магній, калій) протягом лікування. Частіше конролювати інтервал QT пр. одночасному застосуванні сунітінібу із сильними інгібіторами CYP3A4 або препаратами, які мають відомий ефект подовження інтервалу QT. Розглянути можливість зниження дози лікарського засобу Вісутін (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Артеріальна гіпертензія.

Потрібно контролювати наявність у пацієнтів проявів артеріальної гіпертензії та за необхідності проводити стандартну антигіпертензивну терапію. У разі тяжкої гіпертензії рекомендується тимчасове припинення застосування лікарського засобу Вісутін, доки гіпертензія не буде контрольованою.

У 29 % пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб (N=7527) при ГІСП, поширеній НКК, як ад’ювантну терапію НКК і НППЗ, спостерігалась артеріальна гіпертензія. У 7 % пацієнтів спостерігалася гіпертензія ступеня 3, а у 0,2 % пацієнтів - гіпертензія ступеня 4.

Підвищена чутливість/ангіоневротичний набряк.

Якщо у результаті підвищеної чутливості виникає ангіоневротичний набряк, лікування сунітінібом потрібно перервати і надати пацієнту стандартну медичну допомогу (див. розділ «Побічні реакції»).

Судомні напади.

У клінічних дослідженнях сунітінібу та в період післяреєстраційного застосування були отримані повідомлення про судомні напади. Пацієнти, які мають судомні напади і симптоми синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії, такі як артеріальна гіпертензія, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи коркову сліпоту, потребують контролю та медичної терапії, включаючи і контроль за гіпертензією. Рекомендується тимчасове припинення застосування сунітінібу; після купірування нападу, за рішенням лікаря, лікування сунітінібом можна поновити (див. розділ «Побічні реакції»).

Геморагічні прояви та перфорація внутрішніх органів.

Геморагічні прояви, про які повідомляли після реєстрації (деякі з них були летальними), включали кровотечі ШКТ, дихальних шляхів, пухлин, сечовивідних шляхів та мозкові крововиливи. У 30 % пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб (N=7527) при ГІСП, поширеній НКК, як ад’ювантну терапію НКК і НППЗ, спостерігалися геморагічні прояви, а у 4,2 % пацієнтів спостерігалися прояви ступеня 3 або 4. Найчастішою геморагічною побічною реакцією була носова кровотеча, а шлунково-кишкові кровотечі були найпоширенішим проявом ступеня ≥3.

У пацієнтів, які отримували сунітініб, спостерігалися кровотечі, пов’язані з пухлиною. Кровотечі можуть виникати раптово, а у разі наявності легеневих пухлин можуть проявлятися як тяжке і небезпечне для життя кровохаркання або легеневий крововилив. У клінічних випробуваннях спостерігались випадки легеневої кровотечі (деякі з них були летальними); вони були зареєстровані у післяреєстраційний період у пацієнтів, які отримували сунітініб при метастатичній НКК, ГІСП і метастатичному ракові легенів. Сунітініб не затверджений для застосування пацієнтам із раком легенів. Клінічна оцінка геморагічних проявів повинна включати серію клінічних аналізів крові та фізикальних оглядів.

У пацієнтів з інтраабдомінальними злоякісними утвореннями, які отримували сунітініб, було зареєстровано серйозні, іноді летальні шлунково-кишкові ускладнення, включаючи шлунково-кишкову перфорацію.

Слід включити серію клінічних аналізів крові та фізикальних оглядів в клінічну оцінку випадків кровотечі.

Синдром лізису пухлини (СЛП).

Випадки СЛП, іноді летальні, спостерігалися у клінічних випробуваннях та під час післяреєстраційного застосування, переважно в пацієнтів із НКК або ГІСП, які отримували сунітініб. Загалом ризик СЛП існує для пацієнтів, які мають високе пухлинне навантаження до початку лікування. Слід ретельно контролювати стан таких пацієнтів і проводити лікування відповідно до клінічних показань.

Аневризми та артеріальна диссекція.

Застосування інгібіторів шляху судинного ендотеліального фактора росту пацієнтам з гіпертонією або без неї може сприяти формуванню аневризм та/або артеріальних дирекцій. Перед початком прийому сунітінібу слід ретельно розглянути цей ризик у пацієнтів з такими факторами ризику, як гіпертонія або аневризма аорти в анамнезі.

Тромботична мікроангіопатія (ТМА).

ТМА, включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру та гемолітичний уремічний синдром, що іноді призводила до ниркової недостатності або летального наслідку, спостерігалася в клінічних дослідженнях та в постреєстраційний період застосування сунітінібу як монотерапії та у комбінації з бевацизумабом. Сунітініб не схвалений для застосування в комбінації з бевацизумабом. Слід припинити застосування лікарського засобу Вісутін пацієнтам, у яких розвинулася ТМА. Спостерігалося зникнення ефектів ТМА після припинення лікування сунітінібом.

Протеїнурія.

Спостерігалася протеїнурія та нефротичний синдром. Деякі із цих випадків призводили до ниркової недостатності та летального наслідку. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо розвитку або погіршення протеїнурії. Необхідно проводити вихідний і періодичний аналіз сечі під час лікування з подальшим вимірюванням рівня білка в добовій сечі відповідно до клінічних показань. Слід перервати застосування лікарського засобу Вісутін і зменшувати дозу до досягнення рівня білка в добовій сечі ≥3 грамів. Потрібно припинити застосування лікарського засобу Вісутін пацієнтам із нефротичним синдромом або повторними епізодами рівня білка в сечі ≥3 грамів, незважаючи на зниження дози. Безпека продовження терапії лікарським засобом Вісутін для пацієнтів із помірною та тяжкою протеїнурією систематично не оцінювалася.

Шкірна токсичність.

Були повідомлення про серйозні шкірні реакції, включаючи випадки мультиформної еритеми (МЕ), синдрому Стівенса-Джонсона (ССД) та токсичного епідермального некролізу (ТЕН), деякі з них були летальними. Якщо виникають симптоми МЕ, ССД або ТЕН (наприклад, прогресуючий висип на шкірі, часто з пухирями або ураженням слизової оболонки), слід припинити лікування сунітінібом. Якщо існує підозра на діагноз ССД або ТЕН, лікування сунітінібом не відновлювати.

Некротичний фасцит, у тому числі летальні випадки, був зареєстрований у пацієнтів, які отримували сунітініб, включаючи ділянку промежини та формування свищів. Слід припинити застосування лікарського засобу Вісутін пацієнтам, у яких розвивається некротичний фасцит.

Синдром зворотної задньої лейкоенцеалопатії.

Повідомлялось про випадки синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) у ? 1 % пацієнтів, деякі з яких були летальними. У пацієнтів може спостерігатись гіпертонія, головни біль, зниження активності, порушення мислення та втрата зору, включаючи коркову сліпоту. Для підтвердження діагнозу необхідне проведення магнітно-резонансної томографії. Необхідно призупинити застосування лікарського засобу до купірування стану. Безпека повторного застосування лікарського засобу пацієнтам з СЗЗЛ невідома.

Дисфункція щитовидної залози.

Рекомендовано лабораторні вимірювання функції щитовидної залози на вихідному рівні; пацієнти з гіпотиреозом або гіпертиреозом мають отримувати лікування відповідно до стандартної медичної практики до початку застосування лікарського засобу Вісутін. За станом усіх пацієнтів необхідно уважно спостерігати на наявність симптомів дисфункції щитовидної залози, включаючи гіпотиреоз, гіпертиреоз і тиреоїдит, на початку та протягом лікування сунітінібом. Пацієнти з ознаками, які свідчать про дисфункцію щитовидної залози, мають проходити лабораторний моніторинг функції щитовидної залози та отримувати лікування відповідно до стандартної медичної практики. У разі необхідності розпочинати та/або коригувати терапію при дисфункції щитовидної залози.

Випадки гіпертиреозу (деякі з них супроводжуються гіпотиреозом) були зареєстровані у клінічних випробуваннях та в післяреєстраційний період.

Гіпоглікемія.

Сунітініб може викликати симптоматичну гіпоглікемію, яка може призвести до втрати свідомості або вимагати госпіталізації. Гіпоглікемія виникала у клінічних дослідженнях у 2 % пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування поширених НКК (дослідження 3) і ГІСП (дослідження 1), і приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування НППЗ (дослідження 6). У дослідженні ад’ювантної терапії НКК у пацієнтів, які отримували лікування сунітінібом, гіпоглікемія не спостерігалася. У разі застосування сунітінібу при НППЗ у всіх пацієнтів із гіпоглікемією аномалій у гомеостазі глюкози не спостерігалось. Зниження рівня глюкози в крові може бути більшим у пацієнтів із цукровим діабетом може бути сильнішим. Слід регулярно перевіряти рівень глюкози в крові на початку лікування, регулярно під час і після припинення лікування сунітінібом. Також потрібно вирішити питання щодо необхідності коригування дози антидіабетичних препаратів для мінімізації ризику гіпоглікемії.

Остеонекроз щелепи (ОНЩ).

Остеонекроз щелепи ОНЩ спостерігався у клінічних випробуваннях та в післяреєстраційний період у пацієнтів, які отримували сунітініб. Одночасний вплив інших факторів ризику, таких як застосування бісфосфонатів або захворювання зубів/інвазивні стоматологічні процедури, може збільшити ризик ОНЩ. Слід розглянути можливість профілактичного стоматологічного огляду та лікування перед застосуванням лікарського засобу Вісутін. Пацієнтам необхідно надати рекомендації стосовно належної гігієни ротової порожнини. Призупинити, якщо це можливо, застосування сунітінібу принаймні за 3 тижні до запланованої стоматологічної операції або інвазивних стоматологічних процедур. За можливості уникати інвазивних стоматологічних процедур під час лікування сунітінібом, особливо пацієнтам, які отримують внутрішньовенну терапію бісфосфонатами. Припинити лікування сунітінібом у разі розвитку ОНЩ до його повного загоєння.

Погіршення загоєння ран.

При лікуванні сунітінібом спостерігалися випадки погіршення загоєння ран (див. розділ «Побічні реакції»). Перед плановим хірургічним втручанням слід принаймні за 3 тижні призупинити застосування Вісутну. Не слід застосовувати лікарський засіб принаймні протягом 2 тижнів після великого хірургічного втручання та адекватного загоєння рани. Безпека відновлення застосування лікарського засобу Вісутін після усунення ускладнень загоєння рани встановлена не була.

Ембріонально-фетальна токсичність.

З огляду на результати досліджень на тваринах і механізму дії сунітінібу даний лікарський засіб може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам. Введення сунітінібу вагітним самицям щурів і кролів протягом періоду органогенезу призвело до тератогенності, приблизно у 5,5 та 0,3 раза більшої за AUC, при рекомендованих добових дозах (РДД) 50 мг/добу відповідно. Слід попередити вагітних жінок про потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку рекомендовано застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування сунітінібом і протягом 4 тижнів після прийому останньої дози (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування дітям.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Вісутін у дітей не встановлені.

Застосування пацієнтам літнього віку.

Із 825 пацієнтів із ГІСП або метастатичною НКК, які отримували сунітініб у клінічних дослідженнях, 277 пацієнтів (34 %) були віком від 65 років. У дослідженні НППЗ 22 пацієнти (27 %), які отримували сунітініб, були віком від 65 років. Жодних загальних відмінностей щодо безпеки та ефективності застосування лікарського засобу між молодшими та старшими пацієнтами не спостерігалося. Серед 158 пацієнтів віком від 65 років, які отримували сунітініб /плацебо як ад’ювантну терапію НКК, співвідношення ризиків для виживаності без ознак захворювання становило 0,59 (95 % ДІ: 0,36; 0,95). Серед хворих віком від 65 років, які отримували сунітініб/плацебо як ад’ювантну терапію НКК, у 50 пацієнтів (16 %) групи лікарського засобу сунітініб спостерігалася побічна реакція 3–4 ступеня порівняно з 15 пацієнтами (5 %) групи плацебо.

Печінкова недостатність.

При застосуванні лікарського засобу Вісутін пацієнтам із порушеннями функції печінки класу A або B за класифікацією Чайлда-П’ю не потрібне коригування початкової дози. Сунітініб та його первинний метаболіт метаболізуються переважно печінкою. Системні експозиції після одноразової дози сунітінібу були подібними у пацієнтів із легким або середнім ступенем порушення функції печінки (клас A і B за класифікацією Чайлда-П’ю) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Не досліджувалось застосування лікарського засобу Вісутін хворим із тяжкими (клас C за класифікацією Чайлда-П’ю) порушеннями функції печінки. Із досліджень за участю хворих на рак були виключені пацієнти з АЛТ або АСТ >2,5×ВМН або при зумовленості метастазами в печінку - >5,0×ВМН.

Ниркова недостатність.

При застосуванні лікарського засобу Вісутін пацієнтам без діалізу із легкими (CLcr 50?80 мл/хв), помірними (CLcr 30–<50 мл/хв) або тяжкими (CLcr <30 мл/хв) порушеннями функції нирок не потрібне коригування початкової дози (див. розділ «Фармакокінетика»). У пацієнтів із ТСНН при гемодіалізі не потрібно коригувати початкову дозу. Проте порівняно із пацієнтами з нормальною функцією нирок експозиція сунітінібу на 47 % нижча у пацієнтів із ТСНН при гемодіалізі. Тому наступні дози можуть бути поступово збільшені до 2 разів з урахуванням безпеки та переносимості.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію в 1 капсулі, тобто практично вільний від натрію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення реакції запаморочення під час лікування сунітінібом.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці або по 10 капсул у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.