Абітаксел конц. д/п інф. р-ну 30 мг фл. 5 мл №1

Діюча речовина: паклітаксел;

1 мл концентрату містить паклітакселу 6 мг;

допоміжні речовини: олія рицинова поліоксіетильована, етанол безводний, лимонна

кислота безводна.

Лікарська форма

Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Таксани.

Код АТС L01C D01.

• ;Рак яєчників (хіміотерапія першої лінії у разі поширеної форми хвороби або залишкових пухлин (розміром понад 1 см) після лапаротомії, у комбінації з цисплатином;

хіміотерапія другої лінії метастатичного раку яєчників у разі неефективності стандартної терапії препаратами платини).

• ;Рак молочної залози (ад'ювантна хіміотерапія хворих на рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів, після лікування антрациклінами і циклофосфамідом;

первинна хіміотерапія місцево-поширеного або метастатичного раку молочної залози у комбінації з антрациклінами або у поєднанні з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїну НЕR-2 (3+) або ж при наявності протипоказань до терапії антрациклінами; монотерапія метастатичного раку молочної залози у хворих, які не є кандидатами на стандартну терапію антрациклінами, або ж у разі неефективності попередньої терапії антрациклінами).

• ;Поширений недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ) (комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії).
• ;Саркома Капоші у хворих на СНІД (терапія другої лінії поширеної саркоми Капоші у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами).

• Підвищена чутливість до паклітакселу або до інших компонентів препарату, особливо поліоксильної рицинової олії.
• Нейтропенія до початку лікування (кількість нейтрофілів < 1,5 х 109/л, у разі саркоми Капоші у хворих на СНІД кількість нейтрофілів < 1 х 109/л).
• Серйозні неконтрольовані інфекції при саркомі Капоші.

Особливі заходи безпеки

При роботі з паклітакселом, як і іншими антинеопластичними препаратами, необхідна обережність. Розводити препарат необхідно в асептичних умовах у спеціально відведеному приміщенні. Цим має займатися підготовлений персонал. Необхідно вживати усіх заходів для запобігання попаданню розчинів паклітакселу на шкіру і слизові оболонки, зокрема користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами та одноразовими рукавичками). У разі потрапляння препарату на шкіру (при цьому можливі такі місцеві реакції як поколювання, печіння і почервоніння шкіри) уражену ділянку слід промити водою з милом. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх ретельно промити великою кількістю води. Повідомлялося про задишку, біль у грудях, печіння у горлі і нудоту при вдиханні розпилених розчинів паклітакселу. При охолодженні нерозпечатаних флаконів у препараті може утворюватися осад, який розчиняється при обережному збовтуванні або навіть без перемішування при досягненні кімнатної температури. Це явище не впливає на якість препарату. Якщо ж розчин залишається каламутним або в ньому присутній нерозчинний осад, препарат використовувати не можна і такий флакон необхідно знищити згідно з встановленою процедурою утилізації небезпечних відходів.

Утилізація

Невикористані розчини і всі інструменти та матеріали, що контактували з паклітакселом, слід знищувати відповідно зі стандартною лікарняною процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин, з урахуванням діючих нормативних актів щодо знищення небезпечних відходів.

Особливості застосування

Лікування паклітакселом має здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога. Оскільки можливі серйозні реакції гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання.

При комбінованому застосуванні разом з цисплатином паклітаксел необхідно вводити до цисплатину.

При введенні паклітакселу після адекватної премедикації тяжкі реакції гіперчутливості (що виявляються у вигляді задишки та артеріальної гіпотензії, які вимагають вживання терапевтичних заходів, ангіоневротичного набряку і генералізованої кропив'янки) спостерігаються в поодиноких випадках. Імовірно, ці реакції є гістамін-опосередкованими. У разі тяжких реакцій гіперчутливості вливання паклітакселу необхідно негайно припинити і почати симптоматичне лікування. Повторно таким пацієнтам паклітаксел не можна призначати.

Пригнічення функції кісткового мозку (переважно нейтропенія) є головним дозолімітуючим токсичним ефектом. У період лікування паклітакселом необхідно часто контролювати кількість формених елементів крові. Повторне введення препарату допускається лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5 х 109/л (≥ 1,0 х 109/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів — до рівня ≥ 100 х 109/л (≥ 75 x 109/л у разі саркоми Капоші). Під час клінічних досліджень більшість хворих із саркомою Капоші одержували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ)

Тяжкі порушення провідності серця при монотерапії паклітакселом спостерігаються рідко. У разі розвитку у процесі терапії паклітакселом значних порушень серцевої провідності призначається відповідне лікування, а при наступних введеннях паклітакселу проводиться безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується частий контроль життєво важливих показників, особливо у першу годину введення паклітакселу. Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників. Під час клінічних досліджень був відзначений один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом у пацієнта із саркомою Капоші, хворого на СНІД.

Коли паклітаксел застосовувати у поєднанні з доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залози, необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворим, яким показана така комбінована терапія, перед початком лікування слід проходити ретельне кардіологічне обстеження, що включає ЕКГ і ЕхоКГ дослідження, а також MUGA-сканування. У процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці). Такий моніторинг дозволяє вчасно виявляти розвиток порушень функції серця. При прийнятті рішення про частоту контролю функції шлуночків необхідно враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у мг/м поверхні тіла). Якщо результати дослідження свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, необхідно ретельно зважувати потенційну користь від продовження лікування і можливий ризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1-2 курси).

Хоча периферична нейропатія є частим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом, тяжка нейропатія розвивається рідко. У серйозних випадках рекомендується знижувати всі наступні дози паклітакселу на 20 % (25 % у разі саркоми Капоші). Периферична нейропатія може розвинутися вже після першого курсу терапії і ставати тяжчою при продовженні лікування паклітакселом. Сенсорні порушення зазвичай слабшають або зникають протягом кількох місяців після припинення терапії паклітакселом. Наявна нейропатія внаслідок попередньої хіміотерапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом. Ризик токсичних ефектів (зокрема мієлосупресії III-ІV ступеня тяжкості) вища у пацієнтів з порушеннями функції печінки. При введенні паклітакселу шляхом тригодинних інфузій не спостерігається посилення токсичних ефектів у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки. Однак при більш тривалому введенні паклітакселу у хворих із помірними порушеннями функції печінки може спостерігатися більш виражена мієлосупресія. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел. Пацієнтам слід перебувати під пильним наглядом з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. На цей час недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції доз для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Інформація про лікування паклітакселом хворих із тяжким холестазом відсутня. Оскільки препарат містить етанол, необхідно враховувати його можливий вплив на центральну нервову систему, а також інші ефекти.

Необхідно вживати усіх заходів для запобігання внутрішньоартеріальному введенню паклітакселу, оскільки експерименти на тваринах виявили тяжкі тканинні реакції після внутрішньо артеріального введення препарату.

Були відзначені поодинокі випадки розвитку псевдомембранозного коліту, зокрема у хворих, які не одержували супутньої терапії антибіотиками. Це необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистуючої діареї у процесі або незабаром після лікування паклітакселом.

При хіміотерапії паклітакселом у поєднанні з променевою терапією на ділянку легенів, незалежно від їхньої послідовності, були відзначені випадки розвитку інтерстиціального пневмоніту.

У хворих із саркомою Капоші тяжкі запалення слизових оболонок спостерігаються рідко. У разі тяжких реакцій дози паклітакселу знижують на 25 %.

При застосуванні паклітакселу в поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами (цисплатином, доксорубіцином, трастузумабом) необхідно враховувати рекомендації щодо застосування цих лікарських засобів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

У період лікування паклітакселом необхідно утримуватись від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Необхідно враховувати, що препарат містить алкоголь, а деякі побічні ефекти можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або роботу з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованій хіміотерапії першої лінії раку яєчників паклітаксел необхідно вводити до

цисплатину. У цьому разі профіль безпеки паклітакселу не відрізняється від такого при

монотерапії. Якщо ж паклітаксел вводити після цисплатину, спостерігається більш тяжка

мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %. Ризик розвитку

ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію

паклітакселом і цисплатином, вищим, ніж при монотерапії цисплатином.

Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися при

скороченні періоду часу між уведеннями паклітакселу і доксорубіцину, при первинній

хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через

24 години після доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами СYР2С8 і СYРЗА4 системи

цитохрому Р450. Клінічні дослідження продемонстрували, що головним метаболічним

шляхом у людини є СYР2С8-опосередкована трансформація паклітакселу в

6а-гідроксипаклітаксел. Супутній прийом кетоконазолу, потужного інгібітору СYРЗА4, не уповільнює елімінації паклітакселу з організму людини, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно без корекції доз. Інформація про потенційно можливу взаємодію паклітакселу з індукторами та інгібіторами СYРЗА4 обмежена, тому необхідна обережність при одночасному призначенні інгібіторів (наприклад еритроміцину, флуоксетину, гемфіброзилу) або індукторів (наприклад рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, ефавірензу, невірапіну) ізоферментів СYР2С8 і СYРЗА4.

Дослідження фармакокінетики паклітакселу у хворих із саркомою Капоші, які одержували

супутню терапію кількома препаратами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації щодо взаємодії паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо. Тому паклітаксел необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію інгібіторами протеази.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Паклітаксел є антимітотичним агентом, який діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Унаслідок цього порушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж, важливий для клітинних функцій на етапах інтерфази і мітозу. Окрім того, паклітаксел спричиняє утворення аномальних скупчень або «зв'язок» мікротрубочок протягом клітинного циклу, а також множинних «зірок» з мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення препарату спостерігається двофазне зниження концентрації паклітакселу у плазмі крові.

Фармакокінетику паклітакселу вивчали при внутрішньовенному введенні препарату протягом 3 і 24 годин у дозах 135мг/м2 і 175мг/м2 поверхні тіла. Середня тривалість періоду напіввиведення у термінальній фазі становила 3,0-52,7 години, а середній загальний кліренс з організму – 11,6-24,0 л/год-м2. Імовірно, загальний кліренс паклітакселу з організму знижується при підвищенні його концентрації у плазмі крові. Середній рівноважний об'єм розподілу паклітакселу становив 198-688 л/м2, що свідчить про широкий екстраваскулярний розподіл та/або зв'язування з тканинами. При інфузіях тривалістю

3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. При збільшенні доз на

30 % (з 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхні тіла) максимальна концентрація у плазмі крові Сmax і площа під фармакокінетичною кривою АUС→∞ збільшилися відповідно на 75 % і 81 %. Після введення паклітакселу в дозі 100 мг/м поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій середній показник Сmax у 19 хворих із саркомою Капоші

становив – 1530 нг/мл (діапазон 761-2860 нг/мл), середня площа під фармакокінетичною кривою – 5619 нг год/мл (діапазон 2609-9428 нг год/мл), кліренс – 20,6 л/год-м2 (діапазон 11-38 л/год-м2), об'єм розподілу – 291 л/м2 (діапазон 121-638 л/м2), а період напіввиведення в термінальній фазі – 23,7 год (діапазон 12-33 год).

Інтрасуб'єктна варіабельність показників системної експозиції паклітакселу була мінімальною. Ознак кумуляції паклітакселу при кількох курсах лікування не було виявлено.

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що 89-98 % паклітакселу зв'язується з білками плазми крові людини. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв'язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу в організмі людини остаточно не досліджений. Із сечею в незміненому вигляді виводиться від 1,3 % до 12,6 % уведеної дози, що свідчить про інтенсивний ненирковий кліренс. Імовірно, паклітаксел метаболізується переважно у печінці за участю ізоферментів системи цитохрому Р450 і виводиться з жовчю. Після введення паклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, у середньому 26 %, 2 % і 6 % радіоактивності було екскретовано з калом відповідно у вигляді 6α-гідроксипаклітакселу,

3'-р-гідроксипаклітакселу і 6α-3'-р-дигідроксипаклітакселу. Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується, відповідно, ізоферментами СYР2С8, СYРЗА4 і разом СYР2С8+СYРЗА4. Вплив порушень функцій нирок і печінки на фармакокінетику паклітакселу при тригодинних інфузіях формально не вивчався. Фармакокінетичні показники в одного пацієнта, який потребував гемодіалізу і лікувався паклітакселом у дозі 135 мг/м поверхні тіла шляхом тригодинних інфузій, не відрізнялися від показників хворих без порушень функції нирок.

При комбінованому застосуванні паклітакселу і доксорубіцину відзначалося збільшення тривалості розподілу та елімінації доксорубіцину і його метаболітів. При введенні паклітакселу негайно після доксорубіцину показники загальної експозиції доксорубіцину у плазмі крові були на 30 % вищими, ніж при введенні паклітакселу через 24 години після доксорубіцину.

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий, жовтуватого кольору трохи в’язкий розчин, вільний від механічних включень.

Несумісність

Поліоксіетильована рицинова олія, яка входить до складу препарату, може спричинити вилуговування ді(2-етилгексил)фталату (ДЕГФ) з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ). Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії і концентрації рицинової олії. Тому готувати, зберігати і вводити розчини для інфузій необхідно з використанням контейнерів і систем, що не містять ПВХ.

Не застосовувати з іншими розчинниками, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Усі пацієнти повинні отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і антагоністами Н2-рецепторів, наприклад за такою схемою:

Таблиця 1.

Препарат	Доза	Час прийому
Дексаметазон	20 мг перорально або внутрішньовенно (8-20 мг перорально у разі саркоми Капоші)	При пероральному прийомі: приблизно за 12 і за 6 годин до введення паклітакселу. При внутрішньовенному введенні: за 30-60 хвилин до введення паклітакселу.
Дифенгідрамін (або еквівалентний антигістамінний препарат)	50 мг внутрішньовенно	За 30-60 хвилин до введення паклітакселу
Циметидин або ранітидин	300 мг внутрішньовенно 50 мг внутрішньовенно	За 30-60 хвилин до введення паклітакселу

Розчин паклітакселу необхідно вводити внутрішньовенно краплинно з допомогою інфузійних систем з вбудованими мембранними фільтрами з розміром пор ≤ 0,22 мкм.

Хіміотерапія першої лінії раку яєчників. Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Паклітаксел вводити у дозі 135 мг/м2 поверхні тіла протягом 24-годинних внутрішньовенних інфузій, після чого вводити цисплатин у дозі 75 мг/м поверхні тіла. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія другої лінії раку яєчників. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.

Ад'ювантна хіміотерапія раку молочної залози. Паклітаксел призначають після хіміотерапії антрациклінами і циклофосфамідом. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, усього 4 курси з тритижневими інтервалами між ними.

Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози. При комбінованому застосуванні з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м поверхні тіла) паклітаксел необхідно вводити через

24 години після доксорубіцину. Рекомендована доза паклітакселу – 175 мг/м2 поверхні тіла при введенні шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.

При комбінованому застосуванні з трастузумабом паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій з тритижневими інтервалами між курсами. Паклітаксел можна вводити наступного дня після введення першої дози трастузумабу або негайно після введення наступних доз, якщо попередні дози трастузумабу добре переносилися.

Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легені (НДКРЛ). Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Паклітаксел вводять у дозі 175 мг/м поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, після чого вводити цисплатин у дозі 80 мг/м2 поверхні тіла. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія саркоми Капоші у хворих на СНІД. Рекомендована доза препарату становить 135 мг/м2поверхні тіла у вигляді тригодинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні або у дозі 100 мг/м поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування – 2 тижні.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки. На цей час недостатньо даних для вироблення рекомендацій щодо корекції доз для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.

Наступні дози паклітакселу визначають індивідуально залежно від переносимості терапії. Наступну дозу паклітакселу можна вводити лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5 х 109/л (≥ 1,0 х 109/л), а тромбоцитів – до рівня ≥ 100 х 109/л (≥ 75 х 109/л у разі саркоми Капоші). Хворим, у яких була відмічена тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5 x 109/л протягом 7 діб і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози зменшують на 20 % (25 % у разі саркоми Капоші).

Приготування розчину для внутрішньовенних інфузій

Концентрат для розчину для інфузій слід розвести в асептичних умовах 0,9 %

розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози, 5 % розчином глюкози в 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчином глюкози в розчині Рінгера до кінцевої концентрації 0,3-1,2 мг/мл.

При багаторазовому відборі препарату з флакона концентрат для розчину для інфузій

залишається мікробіологічно, фізично і хімічно стабільним протягом до 28 діб при

температурі 25 °С.

Перед введенням паклітакселу розвести до концентрації 0,312 мг/мл 0,9 % розчином натрію хлориду для ін'єкцій, 5 % розчином глюкози для ін'єкцій, 5 % розчином глюкози у 0,9 % розчині хлориду натрію для ін'єкцій або 5 % розчином Рінгера для ін'єкцій. Приготовлені розчини стабільні протягом не більше 27 годин (включаючи час підготовки і введення) при кімнатній температурі (приблизно 25 °С) в умовах кімнатного освітлення. Розведені розчини не слід зберігати у холодильнику.

Приготовлені розчини можуть опалесціювати через присутню у складі лікарської форми основу-носій, причому після фільтрації опалесценція розчину зберігається.

Паклітаксел варто вводити через систему з вбудованим мембранним фільтром (з діаметром пор не більше 0,22 мкм). Під час модельованого введення розчину через трубку для внутрішньовенного вливання з вбудованим фільтром помітної втрати активності не спостерігали.

Щоб мінімізувати потрапляння в організм пацієнта ді(2-етилгексил)фталату (ДЕГФ), який

може вилуговуватися з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з

пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ), розчини для інфузій необхідно зберігати у

контейнерах з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла або поліпропілену, мішках з

поліпропілену або поліолефіну) і вводити через інфузійні системи, футеровані

поліетиленом. При підключенні фільтрів (наприклад ІVЕХ-2®) короткими трубками з ПВХ

значного вилуговування ДЕГФ не відбувається.

З боку кістково-мозкового кровотворення: пригнічення функції кісткового мозку було основним токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату.

Нейтропенія, що залежить меншою мірою від дози препарату і більшою мірою — від тривалості інфузії. Виражена нейтропенія (менше 0,5 х 109/л), що іноді супроводжується підвищенням температури, інфекційні ускладнення. Зареєстровані летальні наслідки у хворих з діагнозом сепсис, пневмонія і перитоніт. Також спостерігалися: тромбоцитопенія, анемія, іноді тяжкого характеру (гемоглобін нижче 80 г/л). Частота і тяжкість анемії залежали від початкового рівня гемоглобіну і не залежали від дози і режиму введення препарату. У хворих на саркому Капоші, що розвилася на фоні СНІД, інфекції і фебрильна нейтропенія можуть виникати частіше і мати тяжчий перебіг. Тому таким хворим потрібні менші дози і підтримуюча терапія. Зафіксовано випадки, коли мінімальний вміст тромбоцитів у хворих сягав значення менше 50 х 109/л.

Реакції підвищеної чутливості: частота і тяжкість реакцій підвищеної чутливості не залежали від дози препарату або режиму його введення.

Виражені реакції підвищеної чутливості (артеріальна гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання, ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, або генералізована кропив'янка), спостерігалися незначні реакції підвищеної чутливості, що в основному проявлялися у вигляді припливів, висипань, артеріальної гіпотензії, задишки, тахікардії, артеріальної гіпертензії, що не вимагали терапевтичного втручання і не заважали продовженню лікування препаратом. Повідомлялося також про поодиночні випадки ознобу і болю у спині, що також належать до реакцій підвищеної чутливості.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія або гіпертензія і брадикардія, як правило, відзначаються під час уведення препарату. Вираженість цих симптомів зазвичай була незначною, терапевтичне втручання було не потрібним. Під час першої години інфузії паклітакселом рекомендується проводити частий контроль за життєво важливими функціями організму. Також спостерігали зміни на ЕКГ. У більшості випадків не було будь-якого чіткого зв'язку між застосуванням препарату і змінами на ЕКГ, і зазначені зміни або не були клінічно значущими, або мали мінімальне клінічне значення. Під час лікування палітакселом була зареєстрована артеріальна гіпертензія. Крім того, спостерігалися тромбоз судин верхньої кінцівки і тромбофлебіт, клінічно значущі порушення діяльності серцево-судинної системи (гіпотензія на фоні септичного шоку, кардіоміопатія і тахікардія на фоні гарячки). На ранніх стадіях клінічних випробувань, що проводилися з різними дозуваннями і схемами інфузії препарату, у хворих відзначались тяжкі побічні ефекти з боку серцево-судинної системи, ймовірно, пов'язані з препаратом. Вони включали асимптоматичну шлуночкову тахікардію, тахікардію у поєднанні з бігемінією, атріовентрикулярну блокаду і непритомність. Надзвичайно рідко відзначали інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність (при проведенні комбінованої хіміотерапії, зокрема при застосуванні антрациклінів).

З боку дихальної системи: рідко повідомлялося про інтерстиціальну пневмонію, легеневий фіброз та емболію легеневої артерії, а також про променевий пневмоніт у хворих, які одночасно проходять курс променевої терапії.

З боку нервової системи: периферична нейропатія, що виявляється головним чином у формі парестезій, причому іноді — у тяжкій формі, тільки у деяких пацієнтів нейропатія слугувала причиною для припинення застосування препарату. Частота периферичної нейропатії збільшувалася з наростанням сумарної дози паклітакселу. Сенсорна симптоматика зазвичай поліпшувалась або зникала протягом кількох місяців після припинення лікування. Попередні нейропатії внаслідок раніше проведеного лікування не є протипоказанням для лікування препаратом. Повідомлялося про судомні нападки на зразок grand mal (великої епілепсії), зміни з боку органів зору (скотоми), атаксію, енцефалопатію, нейропатію на рівні вегетативної нервової системи, що призводила до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотензії.

З боку скелетно-м'язової системи: відзначалися артралгія або міальгія, що деколи мали тяжкий перебіг у хворих. Зазвичай симптоми мали транзиторний характер, з'являлися через 2-3 дні після введення препарату і зникали протягом кількох днів.

З боку шлунково-кишкового тракту: відзначалися нудота, блювання/понос і мукозити, що мали легкий або помірний характер. Крім того, відзначали явища непрохідності або перфорації кишечнику, нейтропенічного ентероколіту (тифліту), тромбоз артерії брижі (включаючи ішемічний коліт).

З боку гепатобіліарної системи: збільшення значень АСТ, лужної фосфатази, білірубіну в сироватці крові. Описані випадки некрозу печінки та енцефалопатії печінкового походження.

З боку сечостатевої системи: у декількох хворих на саркому Капоші при лікуванні препаратом розвилися явища ниркової недостатності III або IV ступеня тяжкості. Один хворий з підозрою на ВІЧ-асоційовану нефропатію IV ступеня потребував припинення лікування. В інших хворих відзначалася ниркова недостатність з оборотними підвищеннями сироваткового креатиніну.

Реакції у місці внутрішньовенної ін'єкції: можливі місцеві набряки, больові відчуття, еритема, індурація; епізодично екстравазація може спричинити целюліти. Також може відзначатися пігментація шкіри. У даний час будь які специфічні форми лікування реакцій, пов'язаних з екстравазацією препарату, не відомі.

З боку шкірних покривів: оборотна алопеція спостерігалась майже у всіх хворих. Порушення пігментації або знебарвлення нігтьового ложа виникали рідко. Відзначалися транзиторні шкірні зміни у зв'язку з підвищеною чутливістю до паклітакселу, макуло-папульозні висипання і свербіж.

Інші побічні реакції: астенія і загальне знедужання.

Побічні реакції при монотерапії паклітакселом шляхом тригодинних інфузій:

інфекції (переважно сечовивідних шляхів і верхніх відділів дихальних шляхів), у поодиноких випадках з летальним наслідком; міелосупресія, лейкопенія, гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром; респіраторний дистрес, біль у грудях, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовідділення, анафілактичні реакції; анафілактичний шок; анорексія; стан сплутаності свідомості, моторна нейропатія (що виявляється у помірно вираженій слабкості дистальних м'язів); конвульсії, запаморочення, головний біль, ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у вухах, вертиго; аритмія, екстрасистолія, фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія; шок; плевральний випіт, кашель; панкреатит, езофагіт, запор, асцити, гіпогідратація; еритема, набряк; синдром Стівенса-Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив'янка, оніхолізис (пацієнти, які одержують паклітаксел, повинні носити одяг з довгими рукавами і довгі штани для захисту від сонця рук і ніг); реакції у місцях ін'єкцій (у тому числі фіброз шкіри і некроз шкіри); дегідратація, набряк, нездужання.

Побічні ефекти при комбінованій хіміотерапії

При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були вищими при введенні паклітакселу у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, ніж при введенні паклітакселу у дозі 135 мг/м поверхні тіла шляхом 24-годинних внутрішньовенних інфузій.

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були вищими, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчими у групі, яка одержувала паклітаксел шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, пропасниці та діареї були вищими при введенні паклітакселу у дозі 220 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину у дозі 50 мг/м2 поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубіцином (50 мг/м2) і циклофосфамідом (500 мг/м2) (схема РАС). Частота і тяжкість

нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м2) і доксорубіцином (50 мг/м2) були нижче, ніж при лікуванні за схемою РАС. Частково це може пояснюватися застосуванням кортикостероїдів.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота наведених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв'язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність, інфекції, озноб, пропасниця, кашель, висипи, артралгія, тахікардія, діарея, артеріальна гіпертензія, носові кровотечі), вугри, простий герпес, випадкові травми, безсоння, риніт, синусит, реакції в місцях ін'єкцій. Розбіжності у частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися більшою кількістю і тривалістю курсів лікування паклітакселом і трастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом і монотерапії паклітакселом була порівнянною. Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більш ніж на 20 %) спостерігалися у хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у хворих, які одержували стандартну терапію

5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FАС). Частота розвитку застійної серцевої недостатності спостерігалося як при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, так і при стандартній терапії за схемою FАС. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищими, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність І-II функціонального класу за класифікацією NYНА, серцева недостатність III-ІV функціонального класу). У поодиноких випадках ці порушення асоціювалися з летальним наслідком. В усіх випадках, окрім згаданих поодиноких винятків з летальним наслідком, пацієнти відповідали на адекватну терапію.

Побічні ефекти у хворих на СНІД із саркомою Капоші

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів з саркомою Капоші і хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, була порівнянною.

Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого курсу терапії спостерігалося тяжку нейтропенію (< 0,5 x 109/л). Тривалість нейтропенії становила від 7 діб до 30-35 діб. В усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Нейтропенічна гарячка, пов'язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у декількох пацієнтів під час 1,3 % курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було відзначено септичні епізоди, які призвели до летального наслідку.

Спостерігалися тромбоцитопенія, у тому числі і тяжка тромбоцитопенія

(< 50 x 109 %). У деяких хворих кількість тромбоцитів знижувалося нижче рівня 75x109/л щонайменше 1 раз у процесі лікування. Були відзначені епізоди кровотеч, пов'язані з терапією паклітакселом, але вони були локалізовані. Також спостерігалися: анемія (Нb < 11 г/дл), у тому числі тяжка анемія (Нb < 8 г/дл). Деякі пацієнти потребували трансфузії еритроцитарної маси.

Підвищення рівнів білірубіну, лужної фосфатази і АСТ було відзначено у пацієнтів з нормальними початковими показниками функції печінки (більше половини з цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Значне підвищення зазначених показників спостерігалося в поодиноких випадків.

Антидоту для застосування на випадок передозування паклітакселом немає. Основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейротоксичність і мукозит. У такому випадку слід негайно припинити введення препарату та проводити симптоматичне лікування з контролем вмісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів.

Дослідження на тваринах показали, що паклітаксел є ембріотоксичним і фетотоксичним для

кроликів, а також несприятливо впливає на фертильність щурів.

Інформація про лікування паклітакселом вагітних жінок відсутня. Як і інші цитотоксичні

препарати, паклітаксел може шкідливо впливати на плід, тому його не слід призначати в

період вагітності. Пацієнткам необхідно вживати заходів для запобігання вагітності в період

лікування паклітакселом і негайно інформувати лікаря про можливу вагітність.

Екскреція паклітакселу у жіноче молоко не вивчалася. В період лікування паклітакселом

годування груддю необхідно припинити.

Діти

Паклітаксел не рекомендується для застосування дітям, тому що його токсичність та ефективність не вивчалися у цієї групи пацієнтів.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Флакони з концентратом зберігати у захищеному від світла місці при кімнатній температурі 15-25 °С .

Готовий розчин слід зберігати при температурі 15–25 °С не довше 27 годин (включаючи тривалість приготування). Не охолоджувати!

Упаковка

По 30 мг або 100 мг, або 300 мг препарату у скляних флаконах. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник: Лаб. Тютор С.А.С.І.Ф.І.А., Аргентина

Реєстрація: UA/5830/01/01

МНН: Paclitaxel

Код АТХ:

(L) Протипухлинні лікарські засоби та імуномодулятори

(L01) Протипухлинні препарати

(L01C) Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження

(L01CD) Таксани

(L01CD01) Паклітаксел