Адемпас табл. п/плен. оболочкой 2,5 мг блистер №42

діюча речовина: ріоцигуат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 0,5 мг ріоцигуату;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 1,0 мг ріоцигуату;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 1,5 мг ріоцигуату;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,0 мг ріоцигуату;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг ріоцигуату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, гіпромелоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, гідроксипропілцелюлоза, пропіленгліколь, титану діоксид (Е 171) або заліза оксид червоний (Е 172) або заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 0,5 мг: круглі двоопуклі таблетки білого кольору з тисненням у вигляді «Байєрівського хреста» з одного боку та тисненням «R» і «0,5» – з іншого боку;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 1 мг: круглі двоопуклі таблетки блідо-жовтого кольору з тисненням у вигляді «Байєрівського хреста» з одного боку та тисненням «R» і «1» – з іншого боку;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 1,5 мг: круглі двоопуклі таблетки жовто-оранжевого кольору з тисненням у вигляді «Байєрівського хреста» з одного боку та тисненням «R» і «1,5» – з іншого боку;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 2 мг: круглі двоопуклі таблетки блідо-оранжевого кольору з тисненням у вигляді «Байєрівського хреста» з одного боку та тисненням «R» і «2» – з іншого боку;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 2,5 мг: круглі двоопуклі таблетки червоно-оранжевого кольору з тисненням у вигляді «Байєрівського хреста» з одного боку та тисненням «R» і «2,5» – з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Антигіпертензивні засоби для лікування легеневої артеріальної гіпертензії.

Код АТХ C02KX05

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ріоцигуат є стимулятором розчинної гуанілатциклази (рГЦ) – ферменту, який присутній в серці, легенях та є рецептором оксиду азоту (NO).

При зв’язуванні NO з рГЦ під дією ферменту відбувається посилення синтезу сигнальної молекули циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Внутрішньоклітинний цГМФ відіграє важливу роль у регулюванні судинного тонусу, процесів проліферації, фіброзу та запалення.

Легенева гіпертензія пов’язана з дисфункцією ендотелію, погіршенням синтезу оксиду азоту та недостатньою активацією ланцюга NO – рГЦ – цГМФ.

Ріоцигуат має подвійний механізм дії: підвищує чутливість рГЦ до ендогенного NO, стабілізуючи його зв’язування з рГЦ, а також напряму стимулює рГЦ через інший активний центр, незалежно від NO.

Ріоцигуат стимулює шлях NO – рГЦ – цГМФ, що призводить до збільшення вироблення цГМФ.

Фармакодинамічна дія. Ріоцигуат стимулює шлях NO – рГЦ - цГМФ, внаслідок чого відбувається суттєве поліпшення гемодинаміки легеневих судин та збільшення толерантності до фізичного навантаження у пацієнтів.

Існує прямий взаємозв’язок між концентрацією ріоцигуату в плазмі та гемодинамічними параметрами, такими як загальний периферичний судинний опір, систолічний тиск крові, легеневий судинний опір та об’ємна швидкість кровотоку серця.

Клінічна ефективність та безпека.

Пацієнти з хронічною тромбоемболічною легеневою гіпертензією. Було проведено рандомізоване міжнародне плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження фази ІІІ (CHEST?1) за участю 261 дорослого пацієнта з неоперабельною хронічною тромбоемболічною легеневою гіпертензією (ХТЕЛГ) (72 %) або стійкою/ рецидивуючою ХТЕЛГ після легеневої ендартеректомії (28 %). Протягом перших 8 тижнів проводили титрування ріоцигуату 1 раз на 2 тижні, виходячи з показників систолічного артеріального тиску та симптомів гіпотензії, до досягнення оптимальної індивідуальної дози (в діапазоні від 0,5 мг до 2,5 мг 3 рази на добу) із застосуванням цієї дози впродовж наступних 8 тижнів. Первинною кінцевою точкою дослідження були зміни пройденої дистанції в тесті шестихвилинної ходи (ТШХ) за період, починаючи з вихідного до останнього візиту (тиждень 16), порівняно з результатами для групи плацебо.

На момент останнього візиту збільшення дистанції у ТШХ (порівняно з плацебо) у групі, яка отримувала ріоцигуат, становило 46 м (95 % довірчий інтервал (ДІ): від 25 м до 67 м; p<0,0001).

В основних досліджуваних підгрупах були отримані нижчезазначені результати (статистичний аналіз всіх рандомізованих пацієнтів ((ITT-аналіз), див. таблицю 1).

Таблиця 1

Вплив ріоцигуату на показники ТШХ у ході дослідження CHEST?1 за даними останнього візиту

Загальна популяція пацієнтів	Ріоцигуат (n=173)	Плацебо (n=88)
Вихідний рівень (м) (стандартне відхилення – СВ)	342 (82)	356 (75)
Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ)	39 (79)	6 (84)
Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ, (значення p)	46 від 25 до 67 (<0,0001)
Пацієнти, які належать до III ФК	Ріоцигуат (n=107)	Плацебо (n=60)
Вихідний рівень (м) (СВ)	326 (81)	345 (73)
Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ)	38 (75)	17 (95)
Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ	56 від 29 до 83
Пацієнти, які належать до II ФК	Ріоцигуат (n=55)	Плацебо (n=25)
Вихідний рівень (м) (СВ)	387 (59)	386 (64)
Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ)	45 (82)	20 (51)
Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ	25 від -10 до 61
Неоперабельні пацієнти	Ріоцигуат (n=121)	Плацебо (n=68)
Вихідний рівень (м) (СВ)	335 (83)	351 (75)
Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ)	44 (84)	8 (88)
Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ	54 від 29 до 79
Пацієнти з ХТЕЛГ після легеневої ендартеректомії	Ріоцигуат (n=52)	Плацебо (n=20)
Вихідний рівень (м) (СВ)	360 (78)	374 (72)
Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ)	27 (68)	1.8 (73)
Плацебо-корегована різниця середніх значень (м) 95% ДІ	27 від -10 до 63

Збільшення толерантності до фізичного навантаження супроводжувалося покращенням значної кількості показників клінічно значимих вторинних кінцевих точок. Ці результати відповідали визначеному в дослідженні покращенню додаткових гемодинамічних параметрів.

Таблиця 2

Вплив ріоцигуату на PVR, NT?proBNP та функціональний клас за ВООЗ, відмічений під час останнього візиту в дослідженні CHEST?1

PVR	Ріоцигуат (n=151)	Плацебо (n=82)
Вихідний рівень (дін·с·см-5) (СВ)	790,7 (431,6)	779,3 (400,9)
Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (дін·с·см-5) (СВ)	225,7 (247,50	23,1 (273,5)
Плацебо-корегована різниця (дін·с·см-5) 95% ДІ, (значення p)	246,4  від –303,3 до –189,5 (<0,0001)
NT?proBNP	Ріоцигуат (n=150)	Плацебо (n=73)
Вихідний рівень (нг/л) (СВ)	1508,3 (2337,8)	1705,8 (2567,2)
Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (нг/л) (СВ)	290,7 (1716,9)	76,4 (1446,6)
Плацебо-корегована різниця (нг/л) 95% ДІ, (значення p)	444,0 від -843,0 до -45,0 (<0,0001)
Зміни функціонального класу за ВООЗ	Ріоцигуат (n=173)	Плацебо (n=87)
Покращення	57 (32,9 %)	13 (14,9 %)
Стабільний	107 (61,8 %)	68 (78,2 %)
Погіршення	9 (5,2 %)	6 (6,9 %)
p	0,0026

PVR – легеневий судинний опір.

NT-proBNP – N-термінальний прогормон мозкового натрійуретичного пептиду.

Частота побічних реакцій, через які пацієнти були виключені з участі у дослідженні, була однаковою в обох підгрупах (ріоцигуат, індивідуальне титрування дози (IDT) 1,0–2,5 мг, – 2,9 %; плацебо – 2,3 %).

Тривала терапія. У відкритому розширеному дослідженні (CHEST-2) взяли участь 237 пацієнтів, які пройшли дослідження CHEST-1. В ході дослідження CHEST-2 всі пацієнти отримували індивідуально підібрану дозу ріоцигуату, що становила до 2,5 мг 3 рази на добу.

Середній приріст (починаючи з вихідного візиту і до 12 тижня (останнє обстеження проведено до 12 тижня) дослідження CHEST-2 (28 тижнів дослідження CHEST-1 плюс CHEST-2)) становив 63 м у групі, яка отримувала раніше ріоцигуат 1,0 – 2,5 мг, та 35 м у плацебо-групі.

Вірогідність виживання протягом 1 року становила 97 %, протягом 2 років – 94 % і протягом 3 років – 88 %. Виживання серед пацієнтів, які на момент початку дослідження належали до ІІ функціонального класу за ВООЗ, склало відповідно 97 %, 94 % і 88 % протягом 1, 2 і 3 років, а серед пацієнтів ІІІ функціонального класу за ВООЗ – відповідно 97 %, 94 % і 87 %.

Пацієнти з ЛАГ. Було проведено рандомізоване міжнародне плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження фази ІІІ PATENT?1 за участю 443 дорослих пацієнтів з ЛАГ, які були розділені таким чином: індивідуальне титрування дози ріоцигуату до 2,5 мг 3 рази на добу (n=254), плацебо-група (n=126), титрування з обмеженням максимальної дози ріоцигуату до 1,5 мг (група із застосуванням дослідницької дози, повний статистичний аналіз не проводили (CT)) (n=63). З усіх пацієнтів, які увійшли у дослідження, 50 % не отримували попереднього лікування, 43% отримували раніше лікування антагоністами рецепторів ендотеліну, 7 % – аналогами простацикліну (інгаляційно (ілопрост), перорально (берапрост) або підшкірно (трепростиніл); також встановлено, що ідіопатичну або спадкову форму ЛАГ мали 63,4 % пацієнтів, включених в дослідження, ЛАГ, пов’язану із захворюваннями сполучної тканини, – 25,1 % та вроджені вади серця – 7,9 %. Протягом перших 8 тижнів 1 раз на 2 тижні проводили титрування ріоцигуату, виходячи з показників систолічного артеріального тиску пацієнта та симптомів гіпотензії, до визначення оптимальної індивідуальної дози (діапазон – від 0,5 мг до 2,5 мг 3 рази на добу) з подальшим застосуванням цієї дози протягом наступних 4 тижнів. Первинною кінцевою точкою дослідження були плацебо-кореговані зміни пройденої дистанції в ТШХ, відмічені під час останнього візиту (12-й тиждень).

На момент останнього візиту збільшення дистанції в ТШХ на фоні індивідуального титрування дози (IDT) становило 36 м (95% ДІ: від 20 м до 52 м; p<0,0001) на відміну від даних в групі плацебо. У пацієнтів, які не отримували попереднє лікування (n=189), дистанція збільшилася на 38 м, а у хворих, які отримували попередню терапію (n=191), – на 36 м ((ITT-аналіз), див. таблицю 3). В ході подальшого експлоративного аналізу в підгрупах було виявлено лікувальний ефект, який характеризувався збільшенням дистанції на 26 м (95% ДІ: від 5 м до 46 м) у пацієнтів, які раніше отримували лікування антагоністами рецепторів ендотеліну (n=167), та 101 м (95% ДІ: від 27 м до 176 м) у пацієнтів, які отримували попереднє лікування аналогами простацикліну (n=27).

Таблиця 3

Вплив ріоцигуату на показники ТШХ в дослідженні PATENT?1 за даними останнього візиту

Загальна популяція пацієнтів	Ріоцигуат IDT (n=254)	Плацебо (n=126)	Ріоцигуат CT (n=63)
Вихідний рівень (м) (СВ)	361 (68)	368 (75)	363 (67)
Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ)	30 (66)	6 (86)	31 (79)
Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ, (значення p)	36 від 20 до 52 (<0,0001)
Пацієнти, які належать до III ФК	Ріоцигуат IDT (n=140)	Плацебо (n=58)	Ріоцигуат CT (n=39)
Вихідний рівень (м) (СВ)	338 (70)	347 (78)	351 (968)
Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ)	31 (64)	27 (98)	29 (94)
Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ	58 від 35 до 81
Пацієнти, які належать до II ФК	Ріоцигуат IDT (n=108)	Плацебо (n=60)	Ріоцигуат CT (n=19)
Вихідний рівень (м) (СВ)	392 (51)	393 (61)	378 (64)
Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ)	29 (69)	19 (63)	43 (50)
Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ	10 від -11 до 31
Пацієнти, які раніше не отримували лікування	Ріоцигуат IDT (n=123)	Плацебо (n=66)	Ріоцигуат CT (n=32)
Вихідний рівень (м) (СВ)	370 (66)	360 (80)	347 (72)
Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ)	32 (74)	6 (88)	49 (47)
Плацебо-корегована різниця (м)  95% ДІ	38 від 14 до 62
Пацієнти, які раніше отримували лікування	Ріоцигуат IDT (n=131)	Плацебо (n=60)	Ріоцигуат CT (n=31)
Вихідний рівень (м) (СВ)	353 (69)	376 (68)	380 (57)
Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ)	27 (58)	5 (83)	12 (100)
Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ	36 від 15 до 56

Збільшення толерантності до фізичного навантаження супроводжувалося покращенням значної кількості показників клінічно значимих вторинних кінцевих точок. Ці результати відповідали визначеному в дослідженні покращенню додаткових гемодинамічних параметрів (див. таблицю 4).

Таблиця 4

Вплив ріоцигуату на PVR, NT?proBNP відмічений під час останнього візиту в дослідженні PATENT?1

PVR	Ріоцигуат IDT (n=232)	Плацебо (n=107)	Ріоцигуат CT (n=58)
Вихідний рівень (дін·с·см-5) (СВ)	791 (452,6)	834,1 (476,7)	84,8 (548,2)
Зміна середнього значення PVR порівняно з вихідним рівнем (дін·с·см-5) (СВ)	223 (260,1)	8,9 (316,6)	167,8 (320,2)
Плацебо-корегована різниця (дін·с·см-5) 95% ДІ, (значення p)	225,7 від -281,4 до -170,1(<0,0001)
NT?proBNP	Ріоцигуат IDT (n = 228)	Плацебо (n = 106)	Ріоцигуат CT (n=54)
Вихідний рівень (нг/л) (СВ)	1026,7 (1799,2)	1228,1 (1774,9)	1189,7 (1404,7)
Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (нг/л) (СВ)	197,9 (1721,3)	232,4 (1011,1)	471,5 (913,0)
Плацебо-корегована різниця (нг/л) 95% ДІ, (значення p)	431,8 (від -781,5 до -82,1) (<0,0001)
Зміни функціонального класу за ВООЗ	Ріоцигуат IDT (n = 254)	Плацебо (n = 125)	Ріоцигуат CT (n=63)
Покращення	53 (20,9 %)	18 (14,4 %)	15 (23,8 %)
Стабільний	192 (75,6 %)	89 (71,2 %)	43 (68,3 %)
Погіршення	9 (3,6 %)	18 (14,4 %)	5 (7,9 %)
Значення p	0,0033

У пацієнтів, які отримували ріоцигуат, спостерігали значно пізніше настання клінічного погіршення порівняно з хворими групи плацебо (p=0,0046; стратифікований логранговий тест) (див. таблицю 5).

Таблиця 5

Вплив ріоцигуату на явища клінічного погіршення в ході дослідженні PATENT-1

Явища клінічного погіршення	Ріоцигуат IDT (n=254)	Плацебо (n=126)	Ріоцигуат CT (n=63)
Пацієнти, у яких відмічене будь-яке клінічне погіршення	3 (1,2 %)	8 (6,3 %)	2 (3,2 %)
Летальні випадки	2 (0,8 %)	3 (2,4 %)	1 (1,6 %)
Госпіталізації внаслідок легеневої гіпертензії (ЛГ)	1 (0,4 %)	4 (3,2 %)	0
Зниження показників дистанції в ТШХ внаслідок ЛГ	1 (0,4 %)	2 (1,6 %)	1 (1,6 %)
Стійке погіршення функціонального класу внаслідок ЛГ	0	1 (0,8%)	0
Початок нової терапії ЛГ	1 (0,4%)	5 (4,0%)	1 (1,6%)

У пацієнтів, які отримували лікування ріоцигуатом, відмічено значне покращення результатів за шкалою оцінки задишки за Боргом CR 10 (зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (СВ): ріоцигуат – 0,4 (2), плацебо – 0,1 (2); p = 0,0022).

Побічні реакції, що стали причиною припинення участі в дослідженні, зустрічалися рідше в обох групах, які отримували ріоцигуат, ніж в групі плацебо (ріоцигуат IDT 1,0 – 2,5 мг, 3,1 %; ріоцигуат CT 1,6 %; плацебо, 7,1 %).

Тривале лікування. У відкритому розширеному дослідженні PATENT?2 взяли участь 363 пацієнти, які пройшли дослідження PATENT?1. У ході дослідження PATENT-2 всі пацієнти отримували індивідуально підібрану дозу ріоцигуату до 2,5 мг 3 рази на добу. Середній приріст (починаючи з вихідного візиту і до 12 тижня (останнє обстеження проведене до 12 тижня) дослідження PATENT-2 (24 тижні дослідження PATENT-1 плюс PATENT-2)) становив 53 м в групі, яка отримувала раніше ріоцигуат 1,0 – 2,5 мг, 42 м в групі плацебо, і 54 м в групі, яка раніше отримувала ріоцигуат у дозах 1,0 – 1,5 мг.

Вірогідність виживання протягом 1 року становила 97 %, протягом 2 років – 93 % і протягом 3 років – 91 %. Виживаність серед пацієнтів, які на момент вступу в дослідження належали до ІІ функціонального класу за ВООЗ, склала відповідно 98 %, 96 % і 96 % за 1, 2 і 3 роки, а серед пацієнтів ІІІ функціонального класу за ВООЗ – відповідно 96 %, 91 % і 87 %.

Пацієнти з легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою з ідіопатичною інтерстиціальною пневмонією (ЛАГ-ІІП). ІІ фаза рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження (RISE-IIP) щодо оцінки ефективності та безпеки ріоцигуату у пацієнтів із симптоматичною ЛАГ-ІІП була завершена раніше. Проміжні результати вказують на підвищений ризик смертності та серйозні побічні реакції у осіб, які отримували ріоцигуат порівняно із особами, які отримували плацебо. Наявні дані не вказують на клінічно значущу перевагу при терапії ріоцигуатом цієї групи пацієнтів. Тому ріоцигуат протипоказаний для застосування пацієнтам з ЛАГ-ІІП (див. розділ «Протипоказання»).

Фармакокінетика.

Адсорбція. Ріоцигуат має високу абсолютну біодоступність (94 %). Адсорбція ріоцигуату є швидкою, а максимальна концентрація (Cmax) досягається через 1-1,5 години після прийому таблетки. Вживання препарату з їжею незначно зменшує AUC ріоцигуату та знижує Cmax на 35 %.

Біодоступність (AUC та Cmax) таблеток препарату Адемпас®, що застосовуються перорально у подрібненому вигляді з яблучним пюре або водою та цілих таблеток порівнянна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові у людини є високим і становить майже 95 %, при цьому основними зв’язуючими компонентами є сироватковий альбумін та альфа1-кислий глікопротеїн. Об’єм розподілу є помірним і у рівноважному стані становить близько 30 л.

Метаболізм. Основним шляхом біотрансформації ріоцигуату є N-деметилювання, каталізоване ізоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 і CYP2J2, внаслідок якого відбувається утворення головного циркулюючого активного метаболіту M 1 (фармакологічна активність: від 1/10 до 1/3 ріоцигуату) з подальшою його метаболізацією до фармакологічно неактивного N-глюкуроніду.

Ізофермент CYP1A1 каталізує формування основного метаболіту ріоцигуату в печінці та легенях, та, як відомо, індукується поліциклічними ароматичними вуглеводами, що присутні, приміром, в тютюновому димі.

Виведення. Виведення ріоцигуату (вихідної сполуки та метаболітів) здійснюється як нирковим шляхом (33-45 %), так і з жовчю/калом (48-59 %). Близько 4-19 % введеної дози виводиться через нирки у вигляді незміненого ріоцигуату, 9-44 % виявляють у незміненій формі у калі.

In vitro ріоцигуат та його основний метаболіт є субстратами транспортних білків P-gp (Р-глікопротеїн) та BCRP (білок резистентності раку молочної залози). З огляду на системний кліренс, що становить приблизно 3-6 л/год, ріоцигуат може бути віднесений до препаратів з низьким кліренсом. Період напіввиведення складає майже 7 годин у здорових осіб і близько 12 годин у хворих пацієнтів.

Лінійність. Ріоцигуат у дозах від 0,5 до 2,5 мг має лінійну фармакокінетику. Коефіцієнт варіації (CV) експозиції ріоцигуату (AUC) на фоні всіх доз становить близько 60 %.

Особливі групи

Стать. З огляду на фармакокінетичні дані, відсутні будь-які значимі відмінності експозиції ріоцигуату, що зумовлені статтю пацієнта.

Діти. Дослідження фармакокінетики ріоцигуату у дітей не проводили.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку від 65 років відмічали вищі концентрації у плазмі крові, ніж у молодших пацієнтів, зі збільшенням середніх значень AUC майже на 40 % переважно внаслідок зниження загального та ниркового кліренсу.

Міжетнічні відмінності. З огляду на фармакокінетичні дані не виявлено жодних значимих міжетнічних відмінностей.

Відмінності, пов’язані з масою тіла. Виходячи з фармакокінетичних даних, відсутні будь-які значимі відмінності в експозиції ріоцигуату, зумовлені масою тіла.

Печінкова недостатність. У пацієнтів з цирозом печінки (не курців) та печінковою недостатністю легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) спостерігали збільшення середнього значення AUC ріоцигуату на 35 %, порівняно з таким у здорових добровольців контрольної групи, що не виходить за межі нормальної міжіндивідуальної варіабельності. Середній показник AUC ріоцигуату у пацієнтів з цирозом печінки (не курців) та печінковою недостатністю помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) був на 51 % вищим, ніж у здорових добровольців контрольної групи. Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) відсутні.

Застосування ріоцигуату пацієнтам з підвищеним рівнем АЛТ (перевищення верхньої межі норми більше ніж у 3 рази) або підвищеним рівнем білірубіну (перевищення верхньої межі норми більше ніж у 2 рази) не вивчали (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність. Загалом, у пацієнтів з нирковою недостатністю нормалізовані за дозою та масою середні значення експозиції ріоцигуату були вищими, ніж у пацієнтів без порушення функції нирок. Відповідні значення для основного метаболіту були більшими у пацієнтів з нирковою недостатністю порівняно з таким у здорових добровольців. У пацієнтів, які не палять і мають ниркову недостатність легкого (кліренс креатиніну 80–50 мл/хв), середнього (кліренс креатиніну <50–30 мл/хв) або тяжкого (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ступеня, спостерігали підвищення концентрації ріоцигуату в плазмі крові (AUC) на 53 %, 139 % та 54 % відповідно. Відомості щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну <30 мл/хв є обмеженими, а дані щодо хворих на діалізі відсутні.

З огляду на високе зв’язування ріоцигуату з білками плазми крові, виведення препарату під час діалізу є малоймовірним.

Дані доклінічних досліджень.

Доклінічні дані, отримані в ході традиційних фармакологічних досліджень з безпеки, токсичності одноразової дози, фототоксичності, генотоксичності та канцерогенного потенціалу, вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.

Реакції, відмічені під час досліджень токсичності багаторазових доз, були переважно зумовлені надмірною фармакологічною активністю ріоцигуату (вплив на гемодинамічні параметри та міорелаксуючий вплив на гладку мускулатуру).

У молодих тварин, тварин у період росту та незрілих тварин спостерігався вплив на процеси остеогенезу. У молодих тварин зміни включали потовщення губчастих кісток, гіперостоз та перебудову метафізарної та діафізарної частини кісток, а у незрілих тварин відмічали загальне збільшення кісткової маси. У дорослих тварин подібні явища не спостерігали.

У дослідженні репродуктивної токсичності у тварин відмічене зниження маси сім’яників на фоні системної експозиції, що майже в 7 разів перевищувала експозицію у людини, при цьому не спостерігалося будь-якого впливу на фертильність самців або самиць. Було виявлено помірне проходження препарату через плацентарний бар’єр. Дослідження несприятливого впливу на внутрішньоутробний розвиток у тварин продемонстрували наявність репродуктивної токсичності ріоцигуату. У тварин на фоні системної експозиції в організмі матері, що перевищувала майже в 7 разів експозицію у людини (2,5 мг 3 рази на добу), спостерігалося підвищення частоти виникнення вад розвитку та зменшення тривалості вагітності внаслідок ранньої резорбції. Починаючи з системної експозиції, що приблизно в 3 рази була вища, ніж експозиція у людини, у тварин відмічали викидні та токсичний вплив на плід.

Хронічна тромбоемболічна легенева гіпертензія (ХТЕЛГ)

Для лікування дорослих пацієнтів, які належать до ІІ–ІІІ функціонального класу за класифікацією ВООЗ та мають

• неоперабельну ХТЕЛГ,
• стійку або рецидивуючу ХТЕЛГ після хірургічного втручання з метою збільшення толерантності до фізичного навантаження (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ)

Як монотерапія або в комбінації з антагоністами рецепторів ендотеліну для лікування у дорослих пацієнтів легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) ІІ – ІІІ функціонального класу за класифікацією ВООЗ з метою збільшення толерантності до фізичного навантаження.

Ефективність препарату була визначена у пацієнтів з ідіопатичною або спадковою формою ЛАГ або ЛАГ, пов’язаною із захворюваннями сполучної тканини (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Супутнє застосування з інгібіторами фосфодіестерази 5 (наприклад силденафілом, тадалафілом або варденафілом) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тяжка печінкова недостатність (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю).

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Вагітність (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Супутнє застосування з нітратами або донаторами оксиду азоту (наприклад з амілнітритом) у будь-якій формі, включаючи рекреаційні препарати, так звані «попперси» (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Систолічний артеріальний тиск < 95 мм. рт. ст. на початку лікування.

Легенева артеріальна гіпертензія, асоційована з ідіопатичною інтерстиціальною пневмонією (ЛАГ-ІІП) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії

Нітрати

У ході клінічного дослідження при застосуванні найвищої дози препарату Адемпас® (таблетки по 2,5 мг 3 рази на день) спостерігали посилення гіпотензивної дії сублінгвальної форми нітрогліцерину (0,4 мг), прийнятого через 4 та 8 годин після препарату Адемпас®. Тому одночасне застосування препарату Адемпас® з нітратами або донаторами оксиду азоту (наприклад з амілнітритом) у будь-якій формі, включаючи рекреаційні препарати, так звані «попперси», протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Інгібітори фосфодіестерази 5 (ФДЕ 5)

Дані доклінічних досліджень, які були проведені на тваринах, показали наявність адитивного ефекту на зниження артеріального тиску при застосуванні ріоцигуату в комбінації з силденафілом або варденафілом. У деяких випадках у міру збільшення доз відмічали надмірний адитивний ефект щодо зниження артеріального тиску.

В ході експлораторного дослідження з вивчення медикаментозної взаємодії, яке проводили за участю 7 пацієнтів з ЛАГ, які отримували терапію силденафілом у постійній дозі (20 мг 3 рази на день), одноразові дози ріоцигуату (послідовно 0,5 мг та 1 мг) викликали додаткові гемодинамічні ефекти. У цьому дослідженні не вивчали дози ріоцигуату, вищі за 1 мг.

У ході 12-тижневого дослідження супутньої терапії порівнювали застосування 18 пацієнтам з ЛАГ комбінації силденафілу у постійній дозі (20 мг 3 рази на день) та ріоцигуату (від 1,0 мг до 2,5 мг 3 рази на день) і монотерапії силденафілом. Під час тривалої розширеної частини цього дослідження (неконтрольованої фази) на фоні супутнього застосування силденафілу і ріоцигуату спостерігалася висока частота випадків виходу з дослідження, переважно внаслідок гіпотензії. Свідчення про сприятливий клінічний ефект комбінації у досліджуваній групі були відсутні. Одночасне застосування ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ 5 (такими як силденафіл, тадалафіл, варденафіл) протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Варфарин/фенпрокумон

При супутньому застосуванні ріоцигуату з варфарином зміни протромбінового часу були типовими для тих, що викликані варфарином. Також не очікується, що протромбіновий час буде атипово змінюватися при одночасному прийомі ріоцигуату та інших похідних кумарину (наприклад фенпрокумону).

У дослідженнях in vivo також не було виявлено фармакокінетичних взаємодій між ріоцигуатом та субстратом CYP2C9 варфарином.

Ацетилсаліцилова кислота

При супутньому застосуванні ріоцигуату з ацетилсаліциловою кислотою зміни часу кровотечі були типовими для тих, що викликані ацетилсаліциловою кислотою. Ріоцигуат не впливає на агрегацію тромбоцитів у людини.

Вплив інших речовин на ріоцигуат

Кліренс ріоцигуату в основному відбувається в процесі окислювального метаболізму, який забезпечується цитохромом Р450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), безпосереднього виведення з жовчю/калом незміненого ріоцигуату та ниркової екскреції незміненого ріоцигуату за допомогою клубочкової фільтрації.

In vitro встановлено, що кетоконазол, який вважають потужним інгібітором комплексу CYP3A4 та P-глікопротеїну (P-gp), виявляє також пригнічувальні властивості щодо метаболічних шляхів CYP та Р-gp/білка резистентності раку молочної залози (BCRP) при метаболізмі й виведенні ріоцигуату (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Після супутнього застосування 400 мг кетоконазолу 1 раз на день спостерігали збільшення середнього значення AUC для ріоцигуату на 150 % (діапазон до 370 %) та зростання на 46 % середнього показника Сmax. Кінцевий період напіввиведення зріс з 7,3 до 9,2 години, а загальний кліренс зменшився з 6,1 до 2,4 л/год.

Відповідно, не рекомендується застосовувати препарат з потужними інгібіторами метаболічних шляхів CYP та P-gp/BCRP, такими як азольні протигрибкові засоби (такими як кетоконазол, ітраконазол) або інгібіторами ВІЛ-протеази (такими як ритонавір) (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарати, що потужно пригнічують P-gp/BCRP, такі як імуносупресор циклоспорин А, потрібно застосовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Інгібітори UDP-глікозилтрансферази (UGT) 1A1 і 1A9 можуть збільшувати експозицію метаболіту ріоцигуату M-1, який є фармакологічно активним (фармакологічна активність від 1/10 до 1/3 активності ріоцигуату).

З досліджених in vitro ізоформ рекомбінантного CYP CYP1A1 найефективніше каталізує формування основного метаболіту ріоцигуату. Було встановлено, що клас інгібіторів тирозинкінази включає потужні інгібітори CYP1A1, де ерлотиніб і гефітиніб виявляють найвищу пригнічувальну активність in vitro. Тому в результаті медикаментозних взаємодій при пригніченні CYP1A1 можливе збільшення експозиції ріоцигуату, особливо у курців (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Слід з обережністю застосовувати потужні інгібітори CYP1A1 (див. розділ «Особливості застосування»).

Ріоцигуат має нижчу розчинність при нейтральному рівні рН, ніж у кислих середовищах. Супутнє застосування препаратів, що збільшують рН шлунково-кишкового тракту, може призводити до зниження пероральної біодоступності.

Супутнє застосування антацидів, таких як алюмінію гідроксид/магнію гідроксид, призводить до зниження середнього значення AUC ріоцигуату на 34 % та середнього Cmax на 56 % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Антациди слід приймати принаймні за 2 години до або через 1 годину після застосування ріоцигуату.

Бозентан, що є помірним індуктором комплексу CYP3A4, викликає у пацієнтів з ЛАГ зниження рівноважних концентрацій ріоцигуату в плазмі крові на 27 % (див. розділи «Показання», «Фармакологічні властивості»).

Супутнє застосування ріоцигуату з потужними індукторами CYP3A4 (наприклад з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або звіробоєм) може також спричиняти зниження концентрації ріоцигуату в плазмі крові.

Паління

У осіб, які палять, експозиція ріоцигуату знижується на 50-60 % (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тому пацієнтам рекомендується припинити паління (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив ріоцигуату на інші речовини

In vitro ріоцигуат та його основний метаболіт у терапевтичних концентраціях у плазмі крові не виявляють інгібіторних чи індукторних властивостей щодо головних ізоформ CYP (в тому числі комплексу CYP 3A4) або транспортерів (наприклад P-gp/BCRP).

Ріоцигуат та його основний метаболіт in vitro є потужними інгібіторами CYP1A1. Відповідно, не можна виключати можливість виникнення клінічно значимих медикаментозних взаємодій при супутньому застосуванні препаратів, що підлягають суттєвому кліренсу в ході біотрансформацій за участю CYP1A1, таких як ерлотініб або гранісетрон.

Особливості застосування

Дослідження застосування ріоцигуату при ЛАГ проводили переважно за участю хворих з ідіопатичною або спадковою формами ЛАГ або ЛАГ, пов’язаною із захворюваннями сполучної тканини. Не рекомендується призначати ріоцигуат при інших формах ЛАГ, які не досліджувалися (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

При ХТЕЛГ легенева ендартеректомія є методом вибору. Відповідно до загальноприйнятої медичної практики, перед початком лікування ріоцигуатом потрібно провести експертну оцінку операбельності пацієнта.

Венооклюзійна хвороба легень

Легеневі вазодилататори можуть значно погіршувати стан серцево-судинної системи у пацієнтів з венооклюзійною хворобою легень. Тому не рекомендується застосовувати ріоцигуат таким пацієнтам. При появі ознак набряку легень необхідно розглянути можливість розвитку асоційованої венооклюзійної хвороби легень та в разі підтвердження діагнозу, припинити лікування ріоцигуатом.

Кровотечі з дихальних шляхів

У пацієнтів з легеневою гіпертензією спостерігається підвищення ймовірності розвитку кровотеч з дихальних шляхів, зокрема у пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію. Рекомендується ретельне спостереження за хворими, які отримують антикоагулянти, відповідно до загальноприйнятої медичної практики.

Ризик серйозних та летальних кровотеч з дихальних шляхів може підвищуватися при лікуванні ріоцигуатом, особливо за наявності факторів ризику, таких як нещодавні випадки кровохаркання (в тому числі тих, що потребували як лікувальних заходів емболізації бронхіальних артерій). Слід уникати застосування ріоцигуату пацієнтам з випадками кровохаркання в анамнезі або хворим, яким раніше проводили емболізацію бронхіальних артерій. У разі кровотеч з дихальних шляхів лікар повинен постійно проводити оцінку співвідношення користь/ризик щодо продовження лікування.

Серйозні кровотечі спостерігалися у 2,4 % (12/490) пацієнтів, які отримували ріоцигуат, на відміну від 0/214 хворих групи плацебо. На фоні терапії ріоцигуатом значне кровохаркання відмічали у 1 % (5/490) пацієнтів, у тому числі один летальний випадок, порівняно з 0/214 хворих при плацебо-терапії. Серйозні геморагічні прояви включали також вагінальні кровотечі у 2 пацієнтів, крововиливи у місці введення катетера у 2 пацієнтів та по 1 випадку субдуральної гематоми, гематемезису та внутрішньочеревної кровотечі.

Гіпотензія

Ріоцигуат має судинорозширювальні властивості, що може призводити до зниження артеріального тиску. Перед призначенням ріоцигуату лікар повинен ретельно врахувати всі супутні захворювання у пацієнта, на які може негативно вплинути вазодилатація (наприклад отримання пацієнтом антигіпертензивної терапії або наявність гіпотензії спокою, гіповолемії, тяжкої обструкції вихідного тракту лівого шлуночку або вегетативної дисфункції).

Ріоцигуат не можна застосовувати пацієнтам із систолічним артеріальним тиском нижче 95 мм. рт. ст. (див. розділ «Протипоказання»). У пацієнтів віком від 65 років відмічається збільшення ризику розвитку гіпотензії. Тому слід з обережністю призначати ріоцигуат таким хворим.

Ниркова недостатність

Дані щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) обмежені, а щодо пацієнтів, які отримують діалізну терапію, взагалі відсутні. Тому не рекомендується застосовувати ріоцигуат таким хворим. У базових дослідженнях брали участь пацієнти з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня важкості. У таких хворих відмічали збільшення експозиції ріоцигуату (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Пацієнти з нирковою недостатністю мають більший ризик розвитку гіпотензії, тому індивідуальне титрування доз у таких хворих має проводитися з особливою обережністю.

Печінкова недостатність

Пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) не досліджували, і тому застосування ріоцигуату у таких хворих протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю), як показують фармакокінетичні дані, підвищується експозиція ріоцигуату (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Індивідуальне титрування доз потрібно проводити з особливою обережністю.

Клінічний досвід застосування ріоцигуату пацієнтам, які мали перед початком лікування підвищений рівень печінкових трансаміназ (перевищення верхньої межі норми більше ніж у 3 рази) або підвищений рівень прямого білірубіну (перевищення верхньої межі норми більше ніж у 2 рази), відсутній; не рекомендується призначати ріоцигуат таким хворим.

Паління

Концентрації ріоцигуату в плазмі крові хворих, які палять, є нижчими, ніж у некурців. У пацієнтів, які починають або кидають палити впродовж лікування ріоцигуатом, може виникнути потреба у корекції дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»).

Супутнє застосування разом з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується застосовувати ріоцигуат одночасно з потужними інгібіторами цитохрому Р450 (CYP) та інгібіторами Р-глікопротеїну (P-gp)/білка резистентності раку молочної залози (BCRP), такими як азольні протигрибкові засоби (наприклад кетоконазол, ітраконазол), або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад ритонавір) через суттєве збільшення експозиції ріоцигуату (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).

При супутньому застосуванні ріоцигуату з потужними інгібіторами CYP1A1, наприклад з інгібітором тирозинкінази ерлотінібом, та сильними інгібіторами Р-глікопротеїну (P-gp)/білка резистентності раку молочної залози (BCRP), наприклад імуносупресивним препаратом циклоспорином А, можливе збільшення експозиції ріоцигуату (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»). Ці лікарські засоби потрібно застосовувати з обережністю. Необхідно контролювати артеріальний тиск та враховувати можливість зниження дози ріоцигуату.

Дані щодо допоміжних речовин

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 0,5 мг містить 37,8 мг лактози; по 1,0 мг містить 37,2 мг лактози; по 1,5 мг містить 36,8 мг лактози; по 2,0 мг містить 36,3 мг лактози; по 2,5 мг містить 35,8 мг лактози.

Пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням абсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.

Лікування може розпочинати та контролювати тільки лікар, який має досвід терапії ХТЕЛГ або ЛАГ.

Дозування

Титрування дози

Рекомендована початкова доза становить 1 мг 3 рази на день протягом 2 тижнів. Таблетки слід приймати 3 рази на день, дотримуючись інтервалу між прийомом, що становить приблизно 6–8 годин (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Якщо показники систолічного артеріального тиску становить ≥ 95 мм. рт. ст. і у пацієнта відсутні будь-які симптоми гіпотензії, необхідно підвищувати дозу на 0,5 мг 3 рази на день 1 раз на 2 тижні до досягнення максимальної дози, що становить 2,5 мг 3 рази на день. У деяких пацієнтів з ЛАГ може бути отримана належна реакція на ТШХ при застосуванні дози 1,5 мг 3 рази на день (див. розділ «Фармакологічні властивості»). У разі зниження показників систолічного артеріального тиску до рівня нижче 95 мм. рт. ст., дозу залишають на попередньому рівні за умови, що у пацієнта відсутні будь-які симптоми гіпотензії. Якщо в будь-який час упродовж фази підвищення дози систолічний артеріальний тиск знижується до рівня нижче 95 мм. рт. ст. і у пацієнта спостерігаються симптоми гіпотензії, дозу слід знизити на 0,5 мг 3 рази на день.

Підтримуюча доза

Необхідно приймати визначену індивідуальну дозу, окрім випадків появи симптомів гіпотензії. Максимальна загальна добова доза становить 7,5 мг, тобто по 2,5 мг 3 рази на день. У разі пропуску дози препарату наступну приймають у звичайний час.

У разі виявлення непереносимості питання про зниження дози можна розглянути у будь-який час.

Вплив їжі

Зазвичай таблетки можна приймати незалежно від вживання їжі. Проте пацієнтам, схильним до гіпотензії як запобіжний захід рекомендується дотримуватися одного постійного режиму прийому препарату Адемпас® (до їди або після їди) через підвищення максимальної концентрації ріоцигуату в плазмі крові при прийомі препарату натще порівняно з прийомом після їди (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Перерва в лікуванні

Якщо лікування необхідно перервати на 3 доби або більше, терапію препаратом відновлюють, починаючи з дози 1 мг 3 рази на день протягом 2 тижнів, з подальшим продовженням лікування із застосуванням зазначеного вище порядку титрування дози.

Застосування особливим групам пацієнтів

Індивідуальне титрування дози на початку лікування дає змогу підібрати дозу відповідно до потреб пацієнта.

Застосування дітям

Безпека та ефективність застосування ріоцигуату дітям (віком до 18 років) не встановлені. Клінічні дані з цього питання відсутні. Дані доклінічних досліджень вказують на негативний вплив препарату на кісткову тканину тварин у процесі росту (див. розділ «Фармакологічні властивості»). До отримання більш детальної інформації про значення цих результатів, слід уникати застосування ріоцигуату дітям (див. розділ «Діти»).

Застосування літнім пацієнтам

У пацієнтів літнього віку від 65 років відмічається зростання ризику розвитку гіпотензії, і тому індивідуальне титрування доз слід проводити з особливою обережністю (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) не вивчали, і тому застосування препарату Адемпас® таким хворим протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня важкості (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) спостерігали підвищення експозиції ріоцигуату (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Індивідуальне титрування доз необхідно проводити з особливою обережністю.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Дані щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) обмежені, а щодо пацієнтів, які отримують діалізну терапію, взагалі відсутні. Тому не рекомендується застосовувати ріоцигуат у таких хворих (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня (кліренс креатиніну 80–30 мл/хв) відмічали збільшення експозиції ріоцигуату (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Пацієнти з нирковою недостатністю мають більший ризик розвитку гіпотензії, тому індивідуальне титрування доз для таких хворих слід проводити з особливою обережністю.

Застосування курцям

Пацієнтам, які палять, під час лікування рекомендується припинити паління через ризик зниження ефективності. Концентрація ріоцигуату в плазмі крові пацієнтів, які палять, є нижчою, ніж у некурців. У пацієнтів, які палять або починають палити впродовж лікування, може виникнути потреба у підвищенні дози до максимально допустимої (до 2,5 мг 3 рази на день) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти, які кинули палити, можуть потребувати зниження дози.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Для пацієнтів, які не здатні проковтнути таблетку препарату Адемпас®, її можна подрібнити та змішати з водою або м’якою їжею, такою як яблучне пюре, безпосередньо перед застосуванням (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування ріоцигуату дітям (віком до 18 років) не встановлені. Клінічні дані відсутні. Дані доклінічних досліджень вказують на негативний вплив препарату на кісткову тканину тварин у процесі росту (див. розділ «Фармакологічні властивості»). До отримання більш детальної інформації про значення цих результатів слід уникати застосування ріоцигуату дітям (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Європейська медична агенція відклала зобов’язання щодо подання результатів досліджень з вивчення застосування препарату Адемпас® для лікування легеневої гіпертензії в одній або більше підгрупах дітей.

Безпеку застосування препарату Адемпас® оцінювали в ході досліджень фази ІІІ за участю 681 пацієнта з ХТЕЛГ та ЛАГ, які отримали принаймні 1 дозу ріоцигуату (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Переважна більшість побічних реакцій була спричинена міорелаксацією непосмугованих м’язових клітин судинної системи або шлунково-кишкового тракту. Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції (що зустрічалися у ≥10 % пацієнтів, які отримували терапію препаратом Адемпас® у дозі до 2,5 мг 3 рази на день), як головний біль, запаморочення, диспепсія, периферичний набряк, нудота, діарея та блювання. У пацієнтів з ХТЕЛГ або ЛАГ, які отримували лікування препаратом Адемпас®, відмічали випадки значного кровохаркання та легеневих кровотеч, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»). Профіль безпеки препарату Адемпас® у пацієнтів з ХТЕЛГ та у хворих з ЛАГ виявився схожим, тому побічні реакції, відмічені в ході плацебо-контрольованих 12-тижневого та 16-тижневого клінічних досліджень представлені з сумарною частотою в таблиці нижче (див. таблицю 6).

Побічні реакції, відмічені при застосуванні препарату Адемпас®, наведені в таблиці нижче за класифікацією систем органів класів (MedDRA) та частотою виникнення.

За частотою виділяють такі категорії: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 до <1/10) та нечасті (≥1/1000 до <1/100).

Таблиця 6

Побічні реакції, відмічені на фоні застосування препарату Адемпас® у дослідженнях фази ІІІ

MedDRA Класи систем органів	Дуже часті	Часті	Нечасті
Інфекції та інвазії		Гастроентерит
Розлади з боку кровоносної та лімфатичної систем		Анемія (в тому числі за лабораторними показниками)
Розлади з боку нервової системи	Запаморочення, головний біль
Серцеві розлади		Прискорене серцебиття
Судинні розлади		Гіпотензія
Розлади з боку дихальної системи, патологія середостіння та грудної клітки		Кровохаркання, носова кровотеча, закладеність носа	Легенева кровотеча*
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Диспепсія, діарея, нудота, блювання	Гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, біль по ходу шлунково-кишкового тракту та біль у животі, запор, здуття живота
Загальні розлади	Периферичний набряк

*Про летальну легеневу кровотечу повідомляли в неконтрольованих тривалих розширених дослідженнях.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період є дуже важливими. Це дає можливість здійснювати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування препарату . Медичні працівники повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції.

Повідомляли про ненавмисне передозування з прийомом загальних добових доз від 9 до 25 мг ріоцигуату впродовж 2–32 днів. Відмічені побічні реакції не відрізнялися від побічних реакцій, що спостерігаються на фоні нижчих доз (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі передозування, якщо необхідно, проводять стандартні підтримуючі заходи.

У разі вираженої гіпотензії може виникнути потреба у активній корекції гемодинамічних параметрів. З огляду на високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, виведення ріоцигуату під час діалізу є малоймовірним.

Вагітність

Дані щодо застосування ріоцигуату вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах виявили ознаки репродуктивної токсичності та проходження через плаценту (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Відповідно, препарат Адемпас® протипоказаний до застосування під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Рекомендується щомісяця проводити тести на визначення вагітності.

Жінки репродуктивного віку

Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування препаратом Адемпас®.

Годування груддю

Дані щодо застосування ріоцигуату жінкам, які годують груддю, відсутні. Дані, отримані в ході досліджень на тваринах, вказують, що ріоцигуат виділяється у грудне молоко. Зважаючи на можливість розвитку серйозних побічних реакцій у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, препарат Адемпас® не застосовують жінкам, які годують груддю. Не можна виключити наявності ризиків для немовляти. Під час лікування цим препаратом необхідно припинити грудне вигодовування.

Вплив на фертильність

Спеціальні дослідження із застосування ріоцигуату людині з метою оцінки його впливу на фертильність не проводили. У ході дослідження репродуктивної токсичності на тваринах відмічали зниження маси сім’яників, проте без будь-якого впливу на фертильність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Значення цих даних для людини невідоме.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Адемпас® виявляє помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Повідомлялося про випадки запаморочення, що можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти повинні оцінити свою реакцію на препарат Адемпас®, перш ніж керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 0,5 мг або 1,0 мг, або 1,5 мг, або 2,0 мг, або 2,5 мг; по 42 (21×2) або 84 (21×4) таблетки у блістерах в картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник: Байєр АГ (Німеччина)

Фарм. група: Гіпотензивні засоби для лікування легеневої артеріальної гіпертензії.

Реєстрація: UA/14101/01/01

МНН: Riociguat

Код АТХ:

(C) Лікарські засоби для лікування захворювань серцево-судинної системи

(C02) Антигіпертензивні препарати

(C02K) Інші антигіпертензивні препарати

(C02KX) Антигіпертензивні препарати для лікування захворювань легеневої артеріальної гіпертензії

(C02KX05) Ріоцигуат