Алімта пор. ліофіл. д/п конц. д/інф. 500 мг фл. №1

діюча речовина: 1 флакон містить 100 мг пеметрекседу, у вигляді пеметрекседу динатрія гептагідрату;

допоміжні речовини: маніт (Е-421), кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій, азот.

Лікарська форма

Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Код АТС L01В А04.

Злоякісна мезотеліома плеври:

Алімта у комбінації з цисплатином показана для лікування пацієнтів зі злоякісною нерезектабельною плевральною мезотеліомою.

Недрібноклітинний рак легенів:

Алімта у комбінації з цисплатином показана для лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у першій лінії хіміотерапії.

Алімта як монотерапія показана для лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у другій лінії хіміотерапії.

Пеметрексед протипоказаний пацієнтам з відомою підвищеною чутливістю до пеметрекседу або до будь-якого компонента препарату. Супутнє застосування вакцини проти жовтої лихоманки.

Пеметрексед вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин. Препарат слід застосовувати під контролем кваліфікованого спеціаліста з досвідом лікування протипухлинними препаратами.

Злоякісна плевральна мезотеліома

Застосування у комбінації з цисплатином

Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м2 у вигляді інфузії приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу у перший день кожного 21-денного циклу. Гідратацію пацієнта слід проводити до або/та після введення цисплатину.

Недрібноклітинний рак легенів (NSCLC)

Застосування у монотерапії

Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії в перший день кожного 21-денного циклу.

Застосування у комбінації з цисплатином

Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м2 у вигляді інфузії приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу у перший день кожного 21-денного циклу. Гідратацію пацієнта слід проводити до або/та після введення цисплатину.

Режим премедикації

У пацієнтів, які не отримували попередню терапію кортикостероїдами, відзначалися висипання на шкірі. Попередня терапія дексаметазоном (або його еквівалентом) знижує частоту та тяжкість шкірних реакцій. У клінічних дослідженнях дексаметазон застосовували у дозі 4 мг перорально 2 рази на добу за 1 добу до призначення пеметрекседу, у добу його призначення та у добу після його застосування.

Для зменшення токсичності пацієнтові слід щоденно приймати препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, які містять фолієву кислоту. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу слід прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом слід продовжувати протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнти також мають отримувати вітамін В12 внутрішньом’язово 1 раз на добу протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В12можна проводити у день введення пеметрекседу. У клінічних дослідженнях застосовували фолієву кислоту у дозі 350-1000 мкг, а доза вітаміну В12 дорівнювала 1000 мкг. Зазвичай застосовували фолієву кислоту у дозі 400 мкг. 

Інструкції щодо застосування

Підготовка до внутрішньовенної інфузії

1. Користуватися відповідною асептичною технікою під час розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньовенної інфузії.

2. Розрахувати дозу та необхідну кількість флаконів пеметрекседу. Кожен флакон  містить

100 мг пеметрекседу. Флакон містить надлишок пеметрекседу для забезпечення необхідного об’єму. 

3. Перед введенням розчинити вміст 100 мг флакона за допомогою 4,2 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить 25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струсити кожен флакон до повного розчинення порошку. Отриманий розчин прозорий з кольором від безбарвного до жовтого або зелено-жовтого без сторонніх включень. НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗВЕДЕННЯ.

4. Необхідний об’єм розведеного розчину пеметрекседу далі слід розвести до 100 мл за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів) і вводити внутрішньовенно протягом 10 хвилин.

5. Препарати для внутрішньовенного введення необхідно перевіряти візуально для виявлення твердих частинок і знебарвлення перед введенням.

6. Оскільки пеметрексед і рекомендований розчинник не містять протимікробних консервантів, розчинений розчин і розчин для інфузій слід застосовувати негайно.

Хімічна та фізична стабільність розчиненого розчину та розчину для інфузій пеметрекседу спостерігалася протягом 24 годин після розчинення оригінального флакона за умови зберігання при контрольованій кімнатній температурі 20-25 °C. Невикористаний препарат підлягає знищенню.

Лабораторний моніторинг і рекомендації щодо зниження дози

Моніторинг: у пацієнтів, які отримують Алімту, перед кожною дозою рекомендовано перевіряти загальний аналіз крові та тромбоцити. Для оцінки функції печінки та нирок необхідно періодично проводити біохімічні аналізи крові.

Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) мають становити ³ 1500 клітин/мм3, а тромбоцитів –

³ 100000 клітин/мм3 перед запланованим проведенням будь-якого циклу.

Рекомендації щодо дозування

Корекція дози перед початком наступного циклу має грунтуватися на найменших значеннях гематологічних показників або на максимальній негематологічній токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти мають отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях 1-3, які відповідають застосуванню Алімти як монотерапії або у комбінації з цисплатином.

Таблиця 1

Модифікація дозування для пеметрекседу (комбінована або монотерапія) та цисплатину. Гематологічна токсичність
Найменше значення ANC < 500/мм3 та найменше значення тромбоцитів ³ 50000/мм3	75 % від попередньої дози (для обох препаратів)
Найменше значення тромбоцитів < 50000/мм3 без урахування найменшого значення ANC	75 % від попередньої дози (для обох препаратів)
Найменше значення тромбоцитів < 50000/мм3 з кровотечеюа, без урахування найменшого значення ANC	50 % від попередньої дози (для обох препаратів)

а Критерії за версією 2.0 CTC (NCI 1998) відповідають визначенню кровотечі ³ CTC ІІступеня.

У разі виникнення у пацієнта ознак негематологічної токсичності (виключаючи нейротоксичність) ³ ІІІ ступеня (за винятком ІІІ ступеня підвищення трансаміназ) введення пеметрекседу слід припинити до досягнення більш низьких значень або таких значень, які б відповідали вихідним перед початком терапії у даного пацієнта. Продовжувати терапію необхідно відповідно до рекомендацій, викладених у таблиці 2.

Таблиця 2

Модифікація дозування для пеметрекседу (комбінована або монотерапія) та цисплатину. Негематологічна токсичність a,b
	Доза пеметрекседу (мг/м2)	Доза цисплатину (мг/м2)
Будь-яка токсичність ІІІC або ІV ступеня, окрім мукозиту	75 % від попередньої дози	75 % від попередньої дози
Будь-яка діарея, яка потребує госпіталізації (незалежно від ступеня) або діарея ІІІ або ІV ступеня	75 % від попередньої дози	75 % від попередньої дози
Мукозит ІІІ чи IV ступеня	50 % від попередньої дози	100 % від попередньої дози

aNCI Критерії загальної токсичності (CTC).

bОкрім нейротоксичності.

c Виключаючи підйом трансаміназ ІІІ ступеня.

У випадку нейротоксичності рекомендована корекція доз пеметрекседу та цисплатину наведена у таблиці 3. При нейротоксичності ІІІ або ІV ступеня терапію слід припинити.

Таблиця 3

Модифікація дозування для пеметрекседу (комбінована або монотерапія) та цисплатину. Нейротоксичність
Ступінь CTC	Доза пеметрекседу (мг/м2)	Доза цисплатину (мг/м2)
0-1	100 % від попередньої дози	100 % від попередньої дози
2	100 % від попередньої дози	50 % від попередньої дози

Терапію Алімтою слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або негематологічна токсичність ІІІ або ІV ступеня після зниження 2 доз (за винятком підйому трансаміназ ІІІ ступеня), або негайно припинити, якщо спостерігається нейротоксичність ІІІ або ІV ступеня. 

Пацієнти літнього віку. У клінічних дослідженнях не було жодних свідчень про те, що пацієнти у віці 65 років і старше мають більш високий ризик розвитку побічних ефектів, аніж молодші. Відсутня необхідність у зниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів. 

Пацієнти з порушенням функції нирок. У клінічних дослідженнях не було необхідності коригувати дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну не нижче 45 мл/хв, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів. Кількість пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв була недостатньою для рекомендацій щодо дозування окремо для цієї групи пацієнтів. Хоча пацієнтам, у яких кліренс креатиніну <45 мл/хв (при використанні стандартної формули Кокрофта та Гальта або GFR, визначеного методом плазмового кліренсу Tc99m-DPTA), не слід отримувати пеметрексед.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Пеметрексед незначною мірою метаболізується печінкою. Однак пацієнти з порушеннями функції печінки, такими як підвищення білірубіну

у > 1,5 раза від верхнього ліміту норми (ULN) або трансаміназ > 3 разів від ULN (відсутні метастази печінки), або > 5 разів від ULN (наявність метастазів печінки), спеціально не спостерігалися.

ДАНІ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % серед 168 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином з пеметрекседом та 163 пацієнти з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для монотерапії цисплатином. В обох терапевтичних групах пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В12 у повному обсязі.

Таблиця 4

Системи органів	Частота		Симптоми*	Пеметрексед/ цисплатин (N=168)		Цисплатин (N=163)
				Токсичність будь-якого ступеня (%)	Токсичність ІІІ-ІV ступеня (%)	Токсичність будь-якого ступеня (%)	Токсичність ІІІ-ІV ступеня  (%)
Порушення з боку кровоносної і лімфатичної систем	Дуже часто		Нейтропенія/гра-нулоцитопенія	56	23,2	13,5	3,1
			Лейкоцитопенія	53	14,9	16,6	0,6
			Зниження рівня гемоглобіну	26,2	4,2	10,4	0
			Зниження рівня тромбоцитів	23,2	5,4	8,6	0
Офтальмологічні порушення	Часто		Кон’юнктивіт	5,4	0	0,6	0
Порушення з боку травного тракту	Дуже часто		Нудота	82,1	11,9	76,7	5,5
			Блювання	56,5	10,7	49,7	4,3
			Стоматит/фарингіт	23,2	3	6,1	0
			Анорексія	20,2	1,2	14,1	0,6
			Діарея	16,7	3,6	8	0
			Запор	11,9	0,6	7,4	0,6
	Часто		Диспепсія	5,4	0,6	0,6	0
Загальні розлади	Дуже часто		Підвищена втомлюваність	47,6	10,1	42,3	9,2
Порушення метаболізму і харчування	Часто		Зневоднення	6,5	4,2	0,6	0,6
Порушення з боку нервової системи	Дуже часто		Сенсорна нейропатія	10,1	0	9,8	0,6
	Часто		Порушення смакових відчуттів	7,7	0	6,1	0
Ниркові розлади	Дуже часто		Підвищення креатиніну	10,7	0,6	9,8	1,2
		Зниження кліренсу креатиніну**		16,1	0,6	17,8	1,8
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже часто	Висипання		16,1	0,6	4,9	0
		Алопеція		11,3	0	5,5	0**

* Посилання на критерії NCI CTC для кожного ступеня токсичності (версія 2.0), окрім критерію «зниження кліренсу креатиніну»**, який виведено з розділу CTC «нирковий/сечостатевий − тощо».

** Відповідно до Критеріїв NCI CTC (версія 2.0), алопеція та порушення смакових відчуттів має зазначатися як ступінь 1 або 2.

Дуже часто − ³ 10 %; часто > 5 % та < 10 % (у даній таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом і цисплатином).

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в > 1 % та £ 5 % (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підвищення АСТ, АЛТ та ГГТ, інфекцію, фебрильну нейтропенію, ниркову недостатність, біль у грудях, пропасницю та кропив’янку. Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в £ 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає аритмію та рухову нейропатію.

Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % серед 265 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії пеметрекседом із застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В12, а також 276 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії доцетакселем.

В усіх пацієнтів був діагностований місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів і всі вони отримували попередню хіміотерапію.

Таблиця 5

Групи систем органів	Часто- та	Симптом*	Пеметрексед (N=265)		Доцетаксел (N=276)
			Токсичність будь-якого ступеня (%)	Токсичність ІІІ-ІV ступеня (%)	Токсичність будь-якого ступеня (%)	Токсичність ІІІ-ІV ступеня (%)
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем	Дуже часто	Нейтропенія/гранулоци-топенія	10,9	5,3	45,3	40,2
		Лейкоцито-пенія	12,1	4,2	34,1	27,2
		Зниження рівня гемоглобіну	19,2	4,2	22,1	4,3
	Часто	Зниження рівня тромбоцитів	8,3	1,9	1,1	0,4
Порушення з боку травного тракту	Дуже часто	Нудота	30,9	2,6	16,7	1,8
		Анорексія	21,9	1,9	23,9	2,5
		Блювання	16,2	1,5	12	1,1
		Стоматит/ фарингіт	14,7	1,1	17,4	1,1
		Діарея	12,8	0,4	24,3	2,5
	Часто	Запор	5,7	0	4	0
Загальні розлади	Дуже часто	Підвищена втомлюва­ність	34	5,3	35,9	5,4
	Часто	Пропасниця	8,3	0	7,6	0
Порушення з боку гепатобіліарної системи	Часто	АЛАТ(SGPT)	7,9	1,9	1,4	0
		АСАТ(SGOT)	6,8	1,1	0,7	0
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже часто	Висипання/ десквамація	14	0	6,2	0
	Часто	Свербіж	6,8	0,4	1,8	0
		Алопеція	6,4	0,4	37,7	2,2**

* Посилання на критерії NCI CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).

** Відповідно до Критеріїв NCI CTC (версія 2.0), алопеція має зазначатися як ступінь І або ІІ.

Дуже часто − ³ 10 %; часто > 5 % та < 10 % (у даній таблиці 5 % межа введена для включення усіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом).

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в ³ 1 % та £ 5 % (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає сенсорну нейропатію, рухову нейропатію, біль у животі, підвищений креатинін, фебрильну нейтропенію, інфекцію без нейтропенії, алергічну реакцію/гіперчутливість і мультиформну еритему.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в < 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає надшлуночкові аритмії.

Клінічно значущі лабораторні токсичності ІІІ та IV ступеня були однакові, згідно з інтегрованими результатами фази 2 у дослідженнях монотерапії пеметрекседом (n=164) та фази 3 у дослідженні, яке було описано вище, за винятком нейтропенії (12,8 % проти 5,3 % відповідно) та підйому аланінтрансамінази (15,2 % проти 1,9 % відповідно). Ці розбіжності, ймовірно, були результатом розбіжностей у популяціях пацієнтів, оскільки дослідження фази

2 включали пацієнтів, які не отримували хіміотерапії, та тих, які отримували масивну попередню терапію раку молочної залози з раніше існуючими метастазами у печінку та/або вихідними відхиленнями печінкових тестів.

Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % серед 839 пацієнтів із недрібноклітинним раком легенів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом і цисплатином, а також 830 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і гемцитабіном. У всіх пацієнтів був діагностований місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів і всі вони отримували фолієву кислоту та вітамін В12 у повному обсязі.

Таблиця 6

Групи систем органів	Час-тота	Симптом*	Пеметрексед/цисплатин (N=839)		Гемцитабін/цисплатин (N=830)
			Токсичність будь-якого ступеня (%)	Токсичність ІІІ-ІV ступеня (%)	Токсичність будь-якого ступеня (%)	Токсичність ІІІ-ІV ступеня (%)
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем	Дуже часто	Зниження рівня гемоглобіну	33	5,6	45,7	9,9
		Нейтропенія/гранулоци-топенія	29	15,1	38,4	26,7
		Лейкоцито-пенія	17,8	4,8	20,6	7,6
		Зниження рівня тромбоцитів	10,1	4,1	26,6	12,7
Порушення з боку травного тракту	Дуже часто	Нудота	56,1	7,2	53,4	3,9
		Блювання	39,7	6,1	35,5	6,1
		Анорексія	26,6	2,4	24,2	0,7
		Запор	21	0,8	19,5	0,4
		Стоматит/фа­рингіт	13,5	0,8	12,4	0,1
		Діарея без колостоми	12,4	1,3	12,8	1,6
	Часто	Диспепсія/пе­чія	5,2	0,1	5,9	0
Загальні розлади	Дуже часто	Підвищена втомлюв­аність	42,7	6,7	44,9	4,9
Розлади нервової системи	Часто	Сенсорна нейропатія	8,5	0	12,4	0,6
		Порушення смакових відчуттів	8,1	0**	8,9	0**
Ниркові розлади	Дуже часто	Підвищення креатиніну	10,1	0,8	6,9	0,5
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже часто	Алопеція	11,9	0**	21,4	0,5**
	Часто	Висипання/ десквамація	6,6	0,1	8	0,5

* Відповідно до Національного Інституту Раку СТС (версія 2.0; NCI 1998) для кожного ступеня токсичності.

** Згідно з Національним Інститутом Раку СТС (версія 2.0; NCI 1998), порушення смакових відчуттів та алопеція має зазначатися як ступінь 1 або 2.

Дуже часто − ³ 10 %; часто > 5 % та < 10 % (у даній таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом та цисплатином).

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в ³1 % та £ 5 % (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підвищення АСАТ, підвищення АЛАТ, інфекцію, фебрильну нейтропенію, підвищений креатинін, пірексію, дегідратацію, кон’юнктивіт.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в < 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає: підвищення ГГТ, загрудинний біль, аритмію, рухову нейропатію.

Клінічно значуща токсичність стосовно статі була однакова в усіх популяціях пацієнтів, які приймали пеметрексед із цисплатином.

Про серйозні серцево-судинні випадки, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, транзиторну ішемічну атаку повідомлялося нечасто протягом клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай у випадках комбінації з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких дані випадки були зареєстровані, мали попередні кардіоваскулярні фактори ризику.

Про випадки потенційно серйозних гепатитів повідомлялося рідко.

Про випадки панцитопенії повідомлялося нечасто протягом клінічних досліджень пеметрекседу.

Протягом клінічних досліджень про випадки колітів (включаючи кишкові та ректальні кровотечі, іноді летальні, кишкові перфорації, кишкові некрози та запалення сліпої кишки) повідомлялося нечасто у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.

Протягом постмаркетингових досліджень пеметрекседу повідомлялося про наступні побічні реакції:

Про випадки гострої ниркової недостатності повідомлялося як при монотерапії пеметрекседом, так і в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами.

Випадки радіаційної пневмонії були зареєстровані у пацієнтів, які отримували раніше радіаційну терапію.

Випадки відміни радіаційної терапії були зареєстровані у пацієнтів, які раніше її отримували.

Про випадки гострої ниркової недостатності повідомлялося як при монотерапії пеметрекседом, так і у комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами.

Випадки радіаційної пневмонії були зареєстровані у пацієнтів, які отримували раніше радіаційну терапію.

Випадки відміни радіаційної терапії були зареєстровані у пацієнтів, які раніше її отримували.

Протягом клінічних досліджень про випадки інтерстиціальної пневмонії з респіраторною недостатністю, іноді летальною, у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом, повідомлялося нечасто.

Про випадки набряків повідомлялося рідко.

Про випадки езофагіту/радіаційного езофагіту повідомлялося нечасто протягом клінічних досліджень.

Зареєстровані окремі повідомлення про бульозні зміни шкіри, що включали синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Були зареєстровані випадки периферичної ішемії, що іноді призводила до некрозу кінцівки.

Симптоми: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит і висипання. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що виявляється як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Більше того, може зустрічатися інфекція з пропасницею та без неї, діарея та мукозит.

Лікування: необхідно вживати допоміжних заходів за вибором лікаря. Для уникнення передозування пеметрекседу слід зважено застосовувати лейковорин або стимулятори тимідину.

Слід уникати призначення пеметрекседу вагітним жінкам через потенційний ризик для плода. Експериментальні досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у вигляді уроджених дефектів та інших впливів на розвиток плода, хід гестації або пери- та постнатальний розвиток. Невідомо, чи виділяється пеметрексед у грудне молоко, тому слід припинити годування груддю під час лікування препаратом.

Діти

Пеметрексед не рекомендований для застосування дітям, оскільки його ефективність і безпека у цій групі пацієнтів не визначені.

Особливі заходи безпеки

Як і з іншими потенційно отруйними протипухлинними агентами, слід приділяти особливу увагу приготуванню та застосуванню розчину пеметрекседу для інфузій. Рекомендується використовувати рукавички. У випадку, якщо розчин пеметрекседу потрапив на шкіру, негайно слід промити шкіру водою з милом. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на слизову оболонку, слід промити водою. Пеметрексед не викликає пухирів. Не існує специфічного антидоту для усунення крововиливів у результаті застосування пеметрекседу. Було зареєстровано кілька випадків крововиливів, спричинених пеметрекседом, які не були віднесені дослідниками до серйозних. Крововиливи слід лікувати згідно з локальними стандартами.

Особливості застосування

Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії, анемії (або панцитопенії); мієлосупресія зазвичай є проявом, який лімітує дозу. У дослідженні мезотеліоми фази 3 спостерігалися низька загальна токсичність і зниження гематологічної і негематологічної токсичності ІІІ/IV ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією ІІІ/IV ступеня, якщо попередньо застосовувалися фолієва кислота та вітамін В12. Тому пацієнтів, які отримують терапію пеметрекседом, слід проінформувати про необхідність прийому фолієвої кислоти та вітаміну В12 як профілактичного заходу для зменшення токсичності, пов’язаної з терапією. 

Реакції з боку шкіри спостерігалися у пацієнтів, які не отримували кортикостероїди. Попереднє лікування дексаметазоном (або еквівалентом) може зменшувати кількість випадків і серйозність шкірних реакцій.

Пеметрексед переважно виводиться нирками у незміненому вигляді. Клінічний досвід застосування препарату серед пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв обмежений, тому таким пацієнтам не слід застосовувати пеметрексед.

Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендовано уникати прийому нестероїдних протизапальних препаратів, таких як ібупрофен та аспірин (>1,3 г/добу) протягом 2 днів перед застосуванням пеметрекседу, у день його застосування та протягом 2 днів після цього. Всім пацієнтам, яким призначена терапія пеметрекседом, слід уникати прийому нестероїдних протизапальних засобів з тривалим періодом напіввиведення, протягом 5 днів до лікування, у день його застосування та протягом 2 днів після призначення пеметрекседу.

Серйозні ниркові розлади, у тому числі гостра ниркова недостатність, спостерігалися як при монотерапії пеметрекседом, так і в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких виникали дані розлади, мали підвищений фактор ризику щодо виникнення ниркових розладів, у тому числі зневоднення, артеріальної гіпертензії або цукрового діабету.

Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцит, невідомий. Перед призначенням пеметрекседу пацієнтам зі значним об’ємом порожнинної рідини необхідно розглянути питання про дренування.

Спостерігалося серйозне зневоднення, пов’язане зі шлунково-кишковою токсичністю пеметрекседу у комбінації з цисплатином. Тому пацієнтам слід отримувати адекватну протиблювальну терапію та відповідну гідратацію до та/або після лікування.

Серйозні кардіоваскулярні випадки, включаючи інфаркт міокарда, та цереброваскулярні порушення нечасто спостерігали протягом клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай коли призначалася комбінація пеметрекседу з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких дані випадки були зареєстровані, мали попередні кардіоваскулярні фактори ризику.

Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статево зрілим чоловікам не рекомендується планувати народження дітей протягом лікування пеметрекседом та протягом

6 місяців після терапії. Рекомендується вживати заходи контрацепції або утримуватись від статевих контактів. Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективні заходи контрацепції протягом лікування пеметрекседом.

Випадки радіаційних пневмонітів спостерігалися у пацієнтів, які отримували радіаційну терапію перед, протягом або після застосування пеметрекседу. Таким пацієнтам слід приділити увагу та з обережністю використовувати радіочутливі агенти. Іноді спостерігалася необхідність відміни радіаційної терапії у пацієнтів, які отримували її раніше.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилося. Однак повідомлялося, що пеметрексед може спричиняти підвищену втомлюваність, тому пацієнтам слід бути уважними під час керування автомобілем або іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пеметрексед виводиться переважно нирками у незміненому вигляді як наслідок клубочкової фільтрації та тубулярної секреції. Супутнє застосування нефротоксичних препаратів та/або речовин, які виводяться на зразок тубулярної секреції, може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. 

У пацієнтів з непорушеною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв), високі дози нестероїдних протизапальних препаратів (таких як ібупрофен > 1600 мг/добу) та аспірину у великих дозах (≥ 1,3 г/добу) можуть знижувати виведення пеметрекседу та підвищувати виникнення побічних реакцій. Тому слід уважно призначати високі дози нестероїдних протизапальних препаратів або аспірину, разом з пеметрекседом пацієнтам з непорушеною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв). Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45-79 мл/хв) супутнє призначення пеметрекседу з нестероїдними протизапальними препаратами (як ібупрофен) або аспірину у високих дозах слід уникати протягом 2 днів перед застосуванням пеметрекседу, у день його застосування та протягом 2 днів після цього.

Якщо відсутні дані відносно потенційної взаємодії з нестероїдними протизапальними препаратами, які мають довгий період напіврозпаду, наприклад, таких як піроксикам або рофекоксиб, слід уникати супутнього призначення з пеметрекседом протягом 5 днів перед застосуванням пеметрекседу, у день його застосування та протягом 2 днів після цього.

Результати досліджень in vitro з мікросомами печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед не здійснює клінічно значуще інгібування кліренсу, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.

Взаємодії, притаманні усім цитотоксинам: через підвищений ризик тромбоутворення онкохворим, часто застосовують антикоагулянтну терапію. Висока індивідуальна варіабельність коагуляційного статусу протягом хвороби та можливість взаємодії між пероральними антикоагулянтами та протипухлинною хіміотерапією вимагають підвищення частоти INR (Інтернаціональний нормалізований коефіцієнт) контролю у разі, якщо було прийнято рішення лікувати пацієнта антикоагулянтами.

Сумісне застосування протипоказане: вакцина проти жовтої лихоманки – через ризик розвитку фатальної генералізованої вакцинної хвороби.

Сумісне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини проти жовтої лихоманки, для якої сумісне застосування протипоказане): ризик системного, можливо, летального захворювання. Ризик підвищується у випадку, якщо пацієнт уже має імуносупресію через наявне захворювання. У такому випадку слід використовувати інактивовану вакцину, якщо така існує (поліомієліт).

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Досліди in vitro продемонстрували, що пеметрексед є антифолатом різноспрямованої дії, оскільки він пригнічує тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) і гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспорт пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукованого переносника фолатів, так і транспортних систем мебранного протеїну, що зв’язує фолати. 

Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко трансформується у поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми акумулюються в клітинах і є навіть сильнішими інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, що залежить від часу та концентрації і відбувається у пухлинних клітинах, меншою мірою – у нормальних тканинах. Метаболіти поліглютамату мають триваліший внутрішньоклітинний період напіввиведення, що призводить до тривалішої дії препарату у малігнізованих клітинах. 

Досліди з клітинною лінією мезотеліоми MSTO-211H продемонстрували синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу з цисплатином.

Фармакокінетика

Абсорбція: пеметрексед призначений лише для внутрішньовенного введення.

Розподіл: пеметрексед має сталий об’єм розподілу, що дорівнює 6,1 л. Досліди in vitro показали, що приблизно 81 % пеметрекседу зв’язується з протеїнами плазми крові. Ступінь ниркової недостатності не впливає на зв’язування.

Метаболізм: пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму.

Виведення: пеметрексед переважно виводиться з сечею у незміненому вигляді на 70-90 % протягом 24 годин після введення. Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 92 мл/хв, а період напіввиведення з плазми крові – 3,5 години у пацієнтів із нормальною функцією нирок.

Основні фізико-хімічні властивості

ліофілізат від білого до світло-жовтого або зелено-жовтого кольору.

Несумісність

Пеметрексед несумісний з розчинниками, що містять кальцій, наприклад, розчин Рінгера. Дослідження щодо несумісності пеметрекседу відсутні, тому його не слід змішувати з будь-яким іншими лікарськими засобами в одній ємкості.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі 15 - 25 °C у недоступному для дітей місці.

Приготовлений розчин зберігати при температурі 2 - 8 °C не більше 24 годин.

Упаковка.

По 100 мг порошку у скляному флаконі: по 1 флакону в картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник: Ліллі Франс С.А.С., Франція

Фарм. група: Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Реєстрація: UA/4392/01/01

МНН: Pemetrexed

Код АТХ:

(L) Протипухлинні лікарські засоби та імуномодулятори

(L01) Протипухлинні препарати

(L01B) Антиметаболіти

(L01BA) Аналоги фолієвої кислоти

(L01BA04) Пеметрексед