Дуовір-Н табл. п/плен. оболочкой контейнер №60

діючі речовини: lamivudine, zidovudine, nevirapine;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 150 мг ламівудину, 300 мг зидовудину та 200 мг невірапіну;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), крохмаль кукурудзяний, повідон, магнію стеарат, опадрі білий 04F58804 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, капсулоподібної форми, двоопуклі, з написом “LZN” з одного боку і гладкі з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації.

Код АТХ J05A R05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Комбінований лікарський засіб, що містить три противірусні компоненти: ламівудин, зидовудин і невірапін,– які виявляють високу активність відносно ретровірусів.

Ламівудин – противірусний засіб з високою активністю відносно ретровірусів, включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).

Потрапляючи у клітину (як в інфіковану, так і в інтактну), ламівудин за участю клітинних кіназ піддається фосфорилюванню з утворенням 5-трифосфатної похідної сполуки, якій властиве інгібування ДНК- і РНК-залежної зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини, що призводить до пригнічення реплікації вірусу. Ламівудин-5-трифосфат діє як інгібітор і одночасно як субстрат для зворотної транскриптази вірусу. Утворення вірусної ДНК також блокується за рахунок вбудови ламівудину фосфату у відповідні ланцюжки її молекули з подальшим розривом ланцюжків. Конкуруюча взаємодія ламівудин-5-трифосфату зі зворотною транскриптазою вірусу імунодефіциту людини приблизно в 100 разів сильніша, ніж із людською клітинною α-полімеразою.

Ламівудин активний відносно зидовудинрезистентних штамів ВІЛ, а при застосуванні у комбінації із зидовудином уповільнює розвиток стійкості до зидовудину у пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними препаратами. Слабше, ніж зидовудин, пригнічує клітини-попередники кісткового мозку, а також проявляє менш виражену цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні і моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії.

Зидовудин – противірусний засіб із високою активністю відносно ретровірусів, включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). Конкурентно блокує зворотну транскриптазу, вибірково інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Потрапляючи у клітину (як в інфіковану, так і в інтактну), зидовудин за участю клітинних кіназ піддається фосфорилюванню з утворенням трифосфатної сполуки. Зидовудину трифосфат діє як інгібітор і одночасно як субстрат для зворотної транскриптази вірусу. Утворення вірусної ДНК також блокується завдяки вбудові зидовудину фосфату у відповідні ланцюжки її молекули з подальшим розривом ланцюжків. Конкуруюча взаємодія зидовудину трифосфату зі зворотною транскриптазою вірусу імунодефіциту людини приблизно у 100 разів сильніша, ніж із людською a-полімеразою.

Невірапін – ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини І типу (ВІЛ-1). Невірапін безпосередньо зв’язується зі зворотною транскриптазою і блокує РНК- і ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, що призводить до руйнування каталітичного центру вірусного ензиму. Дія невірапіну не пов’язана із конкурентним впливом щодо нуклеозидів і трифосфатів нуклеозидів. Препарат не впливає на зворотну транскриптазу вірусу імунодефіциту людини II типу (ВІЛ-2), а також неактивний відносно ДНК полімерази людини α, β, γ, δ.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Всі три компоненти препарату швидко абсорбуються з кишечнику, біодоступність невірапіну становить > 90 %, ламівудину – 80-85 %, зидовудину – 60-70 %. 

Після внутрішнього прийому спочатку досягається максимальна концентрація зидовудину – приблизно через 30 хвилин, через 1 годину − ламівудину і тільки через 4 години – невірапіну (в одноразовій дозі 200 мг). Зв’язування з білками плазми крові становить для зидовудину приблизно 36 %, для ламівудину − 34-38 %, для невірапіну – приблизно 60 %.

Розподіл. Усі три компоненти проникають крізь гематоенцефалічний та плацентарний бар’єри, виявляються у спермі, грудному молоці, крові плода. Через 2-4 години після перорального прийому співвідношення між концентрацією активної речовини у лікворі і в сироватці крові становить для ламівудину – 0,12, для зидовудину – 0,5. Концентрація невірапіну у спинномозковій рідині становить 45 ± 5 % її концентрації у плазмі.

Невірапін піддається біотрансформації у печінці за допомогою ферментів цитохрому Р450 з утворенням кількох гідроксильованих метаболітів.

Виведення. Ламівудин виводиться нирками переважно у незміненому вигляді, період напіввиведення становить приблизно 5-7 годин.

Зидовудин піддається розпаду у печінці шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою, приблизно 30 % зидовудину виводиться нирками у незміненому вигляді.

Близько 81,3 ± 11,1 % невірапіну виводиться нирками, близько 10,1 ± 1,5 % – із калом. Менш ніж 5 % незміненого невірапіну визначається у сечі, решта виводиться у вигляді глюкуронідних кон’югатів гідроксильованих метаболітів. Період напіввиведення після одноразового прийому 200 мг невірапіну становить 45 годин, при курсовому застосуванні − зменшується до 25-30 годин. 

При нирковій недостатності концентрації ламівудину і зидовудину у крові підвищуються внаслідок уповільнення їх елімінації кислотою.

Невірапін та ламівудин не кумулюють в організмі.

При печінковій недостатності можлива кумуляція зидовудину внаслідок уповільнення його зв’язування з глюкуроновою кислотою. Хворим із тяжкою печінковою недостатністю може бути потрібне зменшення дози зидовудину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Карциногенез, мутагенез: наявність мутагенного та карциногенного потенціалу ламівудину, зидовудину і невірапіну за результатами досліджень не підтверджується.

Лікування ВІЛ-інфекції у пацієнтів, які потребують комбінованої антиретровірусної терапії.

• Підвищена чутливість до діючих речовин або інших компонентів препарату;
• рівень гемоглобіну нижче 7,5 г/л, або 4,65 ммоль/л, і кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові менше 0,75 × 109/л;
• кліренс креатиніну < 50 мл/хв;
• тяжкі захворювання печінки в анамнезі;
• тяжке порушення функції печінки (за класифікацією Чайлда-П’ю клас С), або попереднє лікування в анамнезі з метою нормалізації рівня АСТ або АЛТ, що був більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН);
• панкреатит нині або в анамнезі;
• периферична нейропатія;
• одночасне застосування препаратів, що містять звіробій продірявлений (Нуpericum perforatum), через ризик зниження концентрації невірапіну у плазмі крові та зниження його ефективності;
• препарат не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелося припинити лікування лікарськими засобами, які містили невірапін, через тяжку форму висипань, а також через висипання, що супроводжувалися симптомами, що свідчать про генералізацію процесу або гіперчутливість через клінічні прояви гепатиту, спричиненого невірапіном; не слід повторно призначати пацієнтам, у яких раніше рівні АСТ або АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії невірапіном, а також тим, у кого раніше через повторне призначення невірапіну виникли відхилення у функції печінки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Загальні взаємодії

Слід уникати застосування комбінації зі ставудином у зв’язку з виявленим антагонізмом щодо складових комбінованого препарату: ламівудину і зидовудину.

Потрібно звернути особливу увагу на сумісний прийом препарату з метадоном, оскільки одночасний прийом з невірапіном може зменшувати концентрацію метадону у плазмі крові за рахунок посилення його метаболізму у печінці, що призводить до розвитку наркотичного синдрому відміни (потрібен контроль лікування і у разі необхідності − корекція дозування), та порушувати метаболізм зидовудину, підсилюючи його токсичну дію.

Індуктори ізоферментів CYP3A або СYР2В цитохрому Р450, такі як рифампіцин, одночасно з невірапіном призначати не слід; для лікування мікобактеріальних інфекцій бажано замінити рифампіцин на рифабутин. Іноді спостерігаються значні збільшення в експозиції рифабутину, що може збільшити ризик токсичності.

Оскільки препарат складається з ламівудину, зидовудину та невірапіну, будь-які форми взаємодії, притаманні для кожного з цих лікарських засобів, будуть характерні також для препарату.

Ламівудин

Ламівудин виводиться головним чином шляхом активної органічної катіонної секреції. При одночасному застосуванні з препаратами, головним шляхом виведення яких є активна канальцева секреція, існує можливість взаємодії переважно за допомогою системи транспорту органічних катіонів. Триметоприм підвищує рівень ламівудину у плазмі крові, але якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози не потрібне.

Інші препарати (наприклад ранітидин, циметидин), активні речовини яких виділяються тільки частково цим шляхом, не взаємодіють з ламівудином.

Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через обмежений метаболізм, низький ступінь зв’язування з білками та майже повну ниркову елімінацію ламівудину у незміненому стані.

Ламівудин також може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання зальцитабіну, тому одночасне застосування ламівудину і зальцитабіну не рекомендується.

При одночасному застосуванні ламівудину з диданозином, сульфаніламідами, зальцитабіном збільшується ризик розвитку панкреатиту.

При одночасному застосуванні ламівудину з дапсоном, диданозином, ізоніазидом збільшується ризик розвитку периферичної невропатії.

Не рекомендується поєднувати ламівудин з ганцикловіром та фоскарнетом (для внутрішньовенного введення).

Рибавірин може зменшувати фосфориляцію пірамідин-нуклеозидних аналогів, до яких належить і ламівудин. Однак немає підтвердження фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії при одночасному застосуванні рибавірину і ламівудину.

Не рекомендується поєднувати ламівудин з кладрибіном у зв’язку з втратою терапевтичної дії останнього.

Зидовудин

Активні речовини, які елімінуються переважно шляхом печінкового метаболізму, особливо внаслідок глюкуронізації, здатні пригнічувати метаболізм зидовудину.

Обмежені дані свідчать, що пробенецид подовжує період напіввиведення та підвищує рівень зидовудину внаслідок пригнічення глюкуронізації. У присутності пробенециду зменшується ниркова екскреція глюкуроніду (і зидовудину).

Зидовудин знижує концентрацію фенітоїну в крові (при одночасному застосуванні необхідно контролювати рівень фенітоїну у плазмі).

Вальпроєва кислота і флуконазол можуть порушувати метаболізм зидовудину. Такі комбінації слід призначати з обережністю у зв’язку з можливим підсиленням токсичної дії зидовудину.

Атоваквон. Інформації про вплив зидовудину на фармакокінетику атоваквону немає. Однак відповідно до фармакокінетичних даних, атоваквон зменшує рівень метаболізму зидовидину до його глюкуронідного метаболіту. При тривалому лікуванні атоваквоном слід дуже ретельно наглядати за пацієнтом.

Ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, кодеїн, морфін, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин можуть змінювати метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення мікросомального метаболізму у печінці, тому слід бути обережними при застосуванні цих комбінацій, особливо для лікування хронічних захворювань.

При застосуванні комбінації зидовудину з нефротоксичними або мієлотоксичними препаратами – системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином, доксорубіцином – підвищується ризик виникнення побічних реакцій зидовудину (необхідний контроль функції нирок, показників крові та зниження доз, якщо потрібно).

Враховуючи, що у пацієнтів існує ризик розвитку опортуністичних інфекцій, може бути потрібним призначення профілактичної антибактеріальної терапії, яка може включати ко-тримоксазол, пентамідин у вигляді аерозолю, піриметамін і ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику побічних ефектів зидовудину з цими препаратами.

Кларитроміцин знижує абсорбцію зидовудину, приймати кларитроміцин слід з інтервалом у 2 години.

Рибавірин є антагоністом зидовудину (слід уникати їх комбінації).

Слід уникати застосування комбінації зі ставудином у зв’язку антагонізмом щодо зидовудину.

Ламівудин помірно підвищує максимальну концентрацію зидовудину. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Невірапін.

На абсорбцію невірапіну не впливає прийом їжі, антацидні або лікарські засоби, до складу яких входить лужний буферний препарат.

Невірапін може зменшувати концентрацію у плазмі крові засобів, які активно метаболізуються в організмі людини за допомогою ферментів цитохрому Р450.

Застосування препарату у комбінації з аналогами нуклеозидів (зидовудин, диданозин, зальцитабін) не потребує змін у режимі дозування; не встановлено також клінічно значущої взаємодії невірапіну з інгібіторами протеаз (саквінавір, ритонавір, індинавір).

Препарати звіробою продірявленого (Hypericum perforatum) зменшують концентрацію невірапіну та інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази в крові (навіть до рівня, нижчого від терапевтичного), тому їх одночасне застосування не рекомендується (можливі втрата ефективності і розвиток стійкості вірусів).

Кетоконазол і невірапін не можна приймати одночасно. Вплив невірапіну на ітраконазол невідомий.

Через ризик посиленої дії невірапіну при одночасному застосуванні з флуконазолом слід проявляти обережність і встановити пильний контроль за станом пацієнтів. Клінічно значущого впливу невірапіну на флуконазол не спостерігалося.

При супутньому призначенні антикоагулянтів разом з невірапіном концентрація варфарину у плазмі крові може змінитися, при цьому існує імовірність збільшення/скорочення часу згортання крові. Ефект взаємодії може змінюватися протягом перших тижнів супутнього призначення цих препаратів або припинення прийому невірапіну. При супутньому призначенні варфарину і невірапіну слід стежити за протромбіновим часом.

Індуктори ізоферментів CYP3A або СYР2В цитохрому Р450, такі як рифампіцин, одночасно призначати не слід; для лікування мікобактеріальних інфекцій бажано замінити рифампіцин рифабутином.

Рифабутин. Не спостерігалося жодних достовірних змін концентрації активного метаболіту 25-О-дезацетил-рифабутину. Іноді спостерігаються значні збільшення в експозиції рифабутину, що може збільшити ризик токсичності.

Невірапін може зменшувати концентрацію метадону у плазмі крові за рахунок посилення його метаболізму в печінці, що призводить до розвитку наркотичного синдрому відміни (потрібен контроль лікування і у разі необхідності – корекція дозування).

Препарат змінює фармакокінетичні параметри пероральних контрацептивів: зменшує концентрацію в крові і прискорює виведення, тому існує ризик зменшення їх ефективності (при необхідності контрацепції рекомендується перехід на інші, наприклад бар’єрні, методи, а при застосуванні пероральних контрацептивів за іншими показаннями слід постійно контролювати їх терапевтичну ефективність).

При одночасному застосуванні невірапіну із циметидином збільшується мінімальна стійка концентрація невірапіну у плазмі крові.

Еритроміцин інгібує утворення гідроксильованих метаболітів невірапіну.

Особливості застосування

Лікування препаратом слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ та хворих на СНІД. У ході лікування необхідний моніторинг вірусного навантаження пацієнта та кількості СD4-лімфоцитів у крові.

Під час лікування необхідно інформувати пацієнта, що прийом препарату не запобігає передачі вірусу імунодефіциту людини статевим шляхом або через кров і не виліковує від ВІЛ-інфекції, тому у пацієнтів зберігається ризик розвитку розгорнутої картини хвороби з пригніченням імунітету та виникненням опортуністичних інфекцій і злоякісних новоутворень. Хоча встановлено, що ризик розвитку опортуністичних інфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин, включаючи лімфоми, недостатньо. У пацієнтів з початковою стадією ВІЛ-хвороби на тлі тривалого лікування зидовудином ризик розвитку лімфоми невідомий.

Вагітні, які вирішують питання про лікування препаратом з метою попередження ВІЛ-трансмісії до дитини, повинні знати, що у деяких випадках, незважаючи на лікування, ВІЛ-трансмісія може відбутися.

До початку лікування препаратом потрібно здійснити монотерапію невірапіном (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо в цей час з’явилися:

• нетяжкі прояви шкірних реакцій у вигляді висипання на шкірі, пацієнту потрібно обов’язково перевірити лабораторні показники функції печінки. У разі помірного або значного відхилення рівнів АСТ та АЛТ від норми лікування препаратом розпочинати не слід;
• тяжкі прояви шкірних реакцій у вигляді висипання, що супроводжується пропасницею, пухирями, ранами у роті, кон’юнктивітом, набряками обличчя та/або гепатитом, еозинофілією, гранулоцитопенією, лімфаденопатією або нирковою недостатністю, лікування препаратом розпочинати не слід.

Комбінації зі ставудином бажано уникати у зв’язку з антагонізмом щодо зидовудину.

Перші 18 тижнів лікування невірапіном є критичним періодом, який потребує ретельного нагляду за пацієнтами для виявлення можливих тяжких та загрозливих для життя шкірних реакцій (включаючи синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) або гепатиту/печінкової недостатності. Проте ризик розвитку порушення функції печінки залишається і після цього періоду, тому слід продовжувати проводити часте обстеження. На початку лікування невірапіном у жінок та у пацієнтів з підвищеною кількістю клітин CD4 (> 250/мм2 у дорослих жінок і > 400/мм2 у дорослих чоловіків) спостерігається підвищений ризик розвитку побічних явищ з боку печінки, якщо у плазмі крові пацієнта виявляється РНК ВІЛ-1, тобто якщо концентрація РНК ВІЛ-1 становить ≥ 50 копій в 1 мл. Серйозні та загрозливі для життя прояви гепатотоксичності спостерігаються в основному у пацієнтів із вірусним навантаженням ВІЛ-1 у плазмі крові 50 копій/мл або вище. У деяких випадках відбувається прогресування порушення функції печінки навіть після припинення лікування. Пацієнтам, у яких з’явилися ознаки та симптоми гепатиту, виражені реакції шкіри або гіперчутливості, необхідно припинити застосування невірапіну і одразу звернутися за медичною консультацією до лікаря.

У пацієнтів, у яких у зв’язку з застосуванням невірапіну з’явилися шкірні реакції та/або порушення функції з боку печінки, спостерігається гострий некроз скелетних м’язів.

Показано, що одночасне застосування преднізону (40 мг на добу протягом перших 14 днів прийому невірапіну) не призводить до зменшення частоти висипань, пов’язаних із застосуванням невірапіну, а, навпаки, може збільшити частоту і виразність висипань протягом перших 6 тижнів лікування. Були ідентифіковані деякі чинники ризику розвитку тяжких шкірних реакцій, які включають порушення схеми лікування у початковій дозі 200 мг на добу протягом початкового періоду лікування, а також тривалу затримку між появою симптомів і медичною консультацією. Пацієнтів слід попередити, що висипання є головною ознакою токсичності невірапіну. Пацієнтові, у якого з’явилися висипання, необхідно негайно звернутися до свого лікаря. Більшість висипань, пов’язаних із невірапіном, виникають у межах перших 6 тижнів після початку лікування. Тому пацієнтам слід перебувати під наглядом лікаря для виявлення висипань протягом цього періоду. Пацієнтів необхідно попередити, що якщо протягом двотижневого початкового періоду виникли висипання, не можна підвищувати дозу, поки ці висипання не зникнуть. Збільшення рівня АСТ або АЛТ у 2,5 раза і більше порівняно з верхньою межею норми та/або наявність супутнього гепатиту В та/або С на початку антиретровірусної терапії супроводжуються підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій з боку печінки під час проведення будь-якої антиретровірусної терапії, у тому числі і під час застосування схем, що включають невірапін. Пацієнтів слід попередити, що реакції з боку печінки є головними проявами токсичності невірапіну, тому протягом перших 18 тижнів слід здійснювати ретельне спостереження. Пацієнтам слід повідомити, що у разі появи симптомів, які вказують на розвиток гепатиту, необхідно припинити застосування невірапіну і негайно звернутися до лікаря.

Перевірка функції печінки до початку лікування. Клінічні біохімічні аналізи, які включають аналізи для перевірки функціональної активності печінки, слід проводити перед початком лікування невірапіном і через відповідні інтервали під час лікування. При застосуванні невірапіну можуть змінюватись показники функції печінки, що іноді виникають уже в перші тижні лікування. Безсимптомне підвищення рівня ферментів печінки описується часто, і це не є безумовним протипоказанням для застосування невірапіну. Безсимптомне підвищення рівня гамаглутамілтрансферази не є протипоказанням для продовження лікування. Перевірку функції печінки слід проводити через кожні 2 тижні протягом перших 2-х місяців лікування, на 3-му місяці лікування, а потім – регулярно під час усього періоду лікування. Перевірку функціональної активності печінки слід також провести, якщо у пацієнта виникли ознаки або симптоми, які вказують на гепатит та/або підвищену чутливість. Якщо перед лікуванням або протягом лікування рівень АСТ або АЛТ у 2,5 раза або більше перевищує верхню межу норми, то перевірку функціональної активності печінки слід проводити частіше. Лікарі і пацієнти повинні пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів, що вказують на наявність гепатиту. Пацієнтів слід попередити про те, що у разі появи цих ознак потрібно звертатися до лікаря. У цьому випадку застосування невірапіну слід припинити. Для пацієнтів, які потребують припинення лікування через появу клінічних ознак гепатиту внаслідок застосування невірапіну, не можна поновлювати лікування невірапіном. Слід проводити з обережністю лікування невірапіном для пацієнтів з помірною дисфункцією печінки (ступінь В за класифікацією Чайлда-П’ю). Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, яким проводять супутнє антиретровірусне лікування, мають підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно летальних побічних явищ з боку печінки.

У пацієнтів з існуючою дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, відзначалася збільшена частота порушень функції печінки під час комбінованого протиретровірусного лікування, і тому за такими пацієнтами слід здійснювати ретельний нагляд. У разі появи ознак посилення захворювання печінки у таких пацієнтів рекомендується призупинити або повністю припинити лікування.

Гематологічні реакції. Пацієнтам, яким призначене лікування препаратом, необхідний контроль розгорнутих аналізів периферичної крові. На ранній стадії захворювання на ВІЛ-інфекцію аналізи крові можна контролювати через кожні 1–3 місяці. При розгорнутій клінічній картині захворювання контроль необхідний 1 раз на 2 тижні протягом перших трьох місяців терапії, у подальшому – 1 раз на місяць.

У разі тяжкої анемії або мієлосупресії під час лікування препаратом або для пацієнтів з уже ураженим кістковим мозком (тобто гемоглобін нижче 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів менше 1,0×109 /л ) може бути потрібним зниження дози зидовудину. У зв’язку з неможливістю зниження дози комбінованого препарату потрібно застосовувати підбір доз окремо за кожним компонентом діючої речовини. Рибавірин підвищує ризик розвитку анемії при одночасному застосуванні з зидовудином, тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Панкреатит. У пацієнтів, які лікувалися ламівудином, зидовудином і невірапіном, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком власне хвороби. До встановлення діагнозу слід припинити лікування препаратом.

Лактоацидоз: ризик розвитку молочнокислого ацидозу, вираженої гепатомегалії зі стеатозом, які спостерігаються при лікуванні антиретровірусними препаратами, аналогами нуклеозиду, можуть призвести до тяжкої необоротної печінкової і ниркової недостатності. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість). Лактоацидоз призводить до високої смертності та може асоціюватися з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю, які можуть з’явитися через кілька місяців лікування та призвести до летального наслідку; частіше виникають у жінок (особливо жінок з ожирінням), у пацієнтів з гепатомегалією, гепатитом та іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі препарати та алкоголь). Особливий ризик становлять пацієнти ко-інфіковані гепатитом С, та ті, хто лікується альфа-інтерфероном та рибаверином.

У разі клінічних проявів ацидозу/лактоацидозу і значного погіршення лабораторних показників функції печінки застосування препарату рекомендовано припинити.

Вплив на мітохондрії. Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня тяжкості. Кожна дитина, яка зазнає in utero впливу нуклеозидних чи нуклеотидних аналогів, навіть ВІЛ-негативна, повинна пройти клінічне та лабораторне обстеження щодо можливого ураження мітохондрій. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища мали транзиторний характер. Повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка).

Захворювання печінки. Тяжка і загрозлива для життя гепатотоксичність, включаючи летальний фульмінантний гепатит. Ризик розвитку печінкових реакцій є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії (критичними є 18 тижнів). Протягом усього лікування препаратом, у зв’язку з тим, що в його складі є невірапін, слід проводити клінічний і лабораторний контроль стану печінки з частими інтервалами. Пацієнтів слід повідомити про те, що печінкові реакції є головними проявами токсичності з боку невірапіну. Пацієнтам із симптомами гепатиту слід відмінити препарат і негайно звернутися за медичною допомогою з обов’язковим проведенням лабораторного обстеження печінки.

Пацієнти з високим імунним статусом (велика кількість СD4-лімфоцитів), з підвищеним рівнем АЛТ і АСТ і/або ко-інфіковані гепатитом В або С належать до групи підвищеного ризику.

З огляду на серйозні і загрозливі для життя випадки гепатотоксичності, препарат не слід призначати жінкам, показник CD4 яких перевищує 250 клітин/мм3, або чоловікам з показником CD4, понад 400 клітин/мм3, якщо користь від прийому препарату не перевищує ризик, пов’язаний з ним.

Під час вибору антиретровірусних препаратів потрібно керуватися насамперед їх противірусною ефективністю.

Контроль стану печінки в процесі лікування. Клінічний і лабораторний контроль повинен тривати протягом усього часу лікування препаратом, до складу якого входить невірапін. Лікарям і пацієнтам слід пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів або даних аналізів, що свідчать про гепатит, таких як анорексія, нудота, жовтяниця, білірубінурія, ахолічний кал або збільшення болючості печінки. Пацієнтів слід застерегти, що у разі виявлення цих ознак необхідно звернутися за медичною допомогою.

Якщо рівень АСТ або АЛТ дорівнює верхній межі норми (ВМН) до або під час лікування, аналіз функції печінки слід проводити частіше. Невірапін протипоказаний пацієнтам, у яких АСТ або АЛТ до лікування становить > 5 × ВМН (див. розділ «Протипоказання»).

Якщо АСТ або АЛТ збільшується до рівня > 5 × ВМН протягом лікування, застосування невірапіну слід негайно припинити. Якщо АСТ або АЛТ повернулися до своїх початкових рівнів і у пацієнта немає жодних клінічних ознак або симптомів гепатиту або загальних симптомів та якщо результати аналізів не свідчать про будь-які порушення функцій органів, можна поновити прийом невірапіну, ґрунтуючись на клінічних потребах. У разі повторного виникнення відхилень у функції печінки застосування невірапіну слід припинити зовсім.

Під час вибору антиретровірусних препаратів потрібно керуватися насамперед їх противірусною ефективністю.

Можливе виникнення остеонекрозу у пацієнтів, які мали розгорнуту картину ВІЛ-інфекції та/або довготривале лікування антиретровірусними препаратами, та/або застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла. У цих випадках потрібно дослідити стан суглобів та розпочати лікування (у разі необхідності). Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності або рухових порушень.

Перерозподіл жирових відкладень. Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального ґенезу, дорсоцервікальне жирове відкладення, зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як окремо, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення розподілу ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями у стаціонарі.

Постконтактна профілактика. Про появу серйозних ознак гепатотоксичності, включаючи розвиток печінкової недостатності, що вимагає трансплантації печінки, повідомляли при багаторазовому застосуванні невірапіну з метою постконтактної профілактики пацієнтам, які не були ВІЛ-інфікованими, що не належить до схвалених показань для застосування цього препарату. Застосування невірапіну для постконтактної профілактики, зокрема тривалість лікування, не оцінювали у ході спеціального дослідження, і тому застосовувати препарат з цією метою не рекомендується.

Комбіноване лікування із застосуванням невірапіну не дає змоги вилікувати пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, тому у пацієнтів можуть і надалі виникати захворювання, пов’язані із прогресуванням ВІЛ-1-інфекції, включаючи розвиток умовно патогенних інфекцій.

Жінкам, які приймають невірапін, не слід застосовувати гормональні протизаплідні засоби, крім депо-медроксипрогестеронацетату як єдиного методу контрацепції, оскільки невірапін може знижувати концентрацію цих засобів у плазмі крові. Крім того, у разі застосування постменопаузальних гормональних засобів під час лікування невірапіном слід контролювати терапевтичний ефект таких засобів.

Шкірні реакції. Можливе виникнення тяжких та загрозливих для життя шкірних реакцій, які можуть призвести до летального наслідку. У разі виникнення навіть поодиноких висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта. Застосування препарату потрібно припинити і згодом не поновлювати, якщо у пацієнта спостерігаються висипання або висипання, які супроводжуються системними симптомами (такими як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки порожнини рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт), включаючи синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз.

Пацієнти літнього віку. Спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагу цій групі хворих у зв’язку з віковими змінами, такими як зниження функції нирок і порушення гематологічних показників.

Синдром імунного відновлення. Застосування комбінованої антиретровірусної терапії може спричинити активізацію повільно прогресуючих і резидуальних опортуністичних інфекцій (наприклад інфекцій, збудниками яких є Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, або пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecil [PCP], туберкульоз). У такому разі застосовують відповідну адекватну терапію. Повідомлялось про аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса, поліміозит та синдром Гійєна-Барре), початок розвитку таких порушень дуже різний. Хвороба може розвинутись після багатьох місяців лікування.

Таблетку слід ковтати цілою і запивати водою. Препарат застосовують незалежно від прийому їжі. До початку лікування препаратом потрібно провести монотерапію невірапіном у дозі 200 мг 1 раз на добу протягом 14 днів разом зі стандартними дозами ламівудин+зидовудин 2 рази на день. У разі виникнення висипу або інших проявів побічної дії починати терапію комбінованим препаратом не рекомендується.

Необхідно проводити інтенсивний клінічний і лабораторний моніторинг на початку і протягом перших 18 тижнів лікування. При відсутності симптомів побічної дії з боку травної системи та відсутності реакції підвищеної чутливості (наприклад висипань, змінених показників стану печінки) можна розпочинати терапію комбінованим препаратом у рекомендованій дозі.

Дорослі. Рекомендована добова доза – 1 таблетка 2 рази на день. Тривалість терапії визначає лікар індивідуально шляхом моніторингу кількості СD4-лімфоцитів у крові пацієнтів.

Лікування препаратом необхідно припинити при виникненні макулопапульозного або еритематозного шкірного висипу, алергійних шкірних реакцій у вигляді ангіоневротичного набряку, кропив’янки, у тяжких випадках – синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу.

При появі висипу легкого або середнього ступеня тяжкості або при зміні показників печінкових проб лікування препаратом потрібно припинити і поновити тільки тоді, коли висип зникне і печінкові проби нормалізуються. Розпочинати лікування потрібно знову з монотерапії невірапіном у дозі 200 мг 1 раз на добу протягом 14 діб, а окремо – ламівудином та зидовудином. Вищезазначений режим дозування повинен тривати не довше 28 днів, після чого слід перейти на звичайний режим. При відсутності шкірних реакцій можна повернутися до лікування препаратом у дозі 1 таблетка 2 рази на день.

Пацієнти з порушенням функції нирок. У зв’язку з необхідністю корекції дози для хворих із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – менше 50 мл/хв) рекомендовано застосовувати ламівудин, зидовудин і невірапін окремо в інших лікарських формах.

Пацієнти з порушенням функції печінки. У зв’язку з тим, що одним із компонентів препарату є невірапін і його рівень кумуляції може бути підвищеним, під час лікування пацієнтів з печінковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості необхідно контролювати лабораторні показники функції печінки.

Для корекції дози зидовудину хворим із тяжкою печінковою недостатністю рекомендовано застосовувати ламівудин, зидовудин і невірапін окремо в інших лікарських формах.

Пацієнти з гематологічними побічними ефектами. Корекція дози зидовудину може бути необхідною у випадку зниження рівня гемоглобіну нижче 9 г/л та зменшення кількості нейтрофільних гранулоцитів до 1×109/л. У зв’язку з тим, що коригування дози комбінованого препарату неможливе, у цьому випадку рекомендовано застосовувати ламівудин, зидовудин і невірапін окремо.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика препарату у пацієнтів віком понад 65 років не вивчалася. Зважаючи на те, що з віком знижується функція нирок та змінюються гематологічні показники, необхідно застосовувати препарат з обережністю та уважно стежити за станом та лабораторними показниками таких пацієнтів.

Діти. Препарат не застосовують дітям у зв’язку з неможливістю коригування доз активних компонентів препарату.

У пацієнтів під час лікування комбінацією препаратів може виникати запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію або розвинутись остеонекроз (див. розділ «Особливості застосування»). Аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса), початок розвитку яких дуже різний. Хвороба може розвинутись після багатьох місяців лікування.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялось про випадки лактоацидозу, інколи летальні, асоційовані з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів комбіноване антиретровірусне лікування супроводжувалося перерозподілом жирових відкладень (ліподистрофія) в організмі, включаючи втрату периферичного і лицьового підшкірного жиру, збільшення кількості внутрішньочеревного та вісцерального жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у дорсоцервікальній ділянці («бичачий горб»).

Під час комбінованої антиретровірусної терапії можуть спостерігатися метаболічні порушення, такі як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

При застосуванні невірапіну у комбінації з іншими антиретровірусними засобами можуть виникнути такі явища: панкреатит, периферична нейропатія та тромбоцитопенія, синдром нирково-печінкової недостатності. Висипання з еозинофілією та системними симптомами, що характеризуються висипаннями з конституційними симптомами, наприклад гарячкою, артралгією, міалгією та лімфаденопатією, із гепатитом, гранулоцитопенією та дисфункцією нирок.

Повідомлялося про такі скороминущі побічні реакції, як гематологічні порушення (анемія та нейтропенія), метаболічні зміни (гіперлактатемія, підвищення рівня ліпази), що можуть бути наслідком порушення функції мітохондрій, у ВІЛ-негативних новонароджених, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, які застосовували їх матерям під час вагітності або пологів. Спостерігалися також запізнілі порушення з боку нервової системи (артеріальна гіпертензія, судоми, неадекватна поведінка), причинний взаємозв’язок цих явищ із впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази у період вагітності або пологів не встановлений.

Оскільки препарат містить фіксовану комбінацію ламівудину, зидовудину і невірапіну, можливе виникнення побічних реакцій, пов’язаних із цими окремими антиретровірусними препаратами.

Загальні розлади: підвищена втомлюваність, нездужання, гарячка, озноб, грипоподібний синдром, безсоння, генералізований біль, астенія, гінекомастія, біль у грудях.

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, істинна еритроцитарна аплазія, панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку, апластична анемія.

З боку серцево-судинної системи: кардіоміопатія.

З боку метаболізму: перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі, гіперлактатемія, лактоацидоз, лактоацидоз при відсутності гіпоксемії.

З боку центральної нервової системи: головний біль, парестезія, периферична нейропатія, запаморочення, безсоння, сонливість, зниження розумової активності, судоми.

Психічні розлади: тривога, депресія.

З боку травної системи: нудота, блювання, біль у животі, діарея, метеоризм, пігментація слизової оболонки рота, зміна смаку, диспепсія, анорексія та/або зниження апетиту. Панкреатит. Підвищення рівня амілази сироватки.

З боку дихальної системи: симптоми та ознаки ушкодження слизової оболонки носа (нежить, подразнення слизової оболонки), кашель.

З боку гепатобіліарної системи: транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ) та білірубіну, жовтяниця; печінкові розлади, наприклад тяжка гепатомегалія зі стеатозом; гепатит, миттєвий (фульмінантний) гепатит, печінкова недостатність.

З боку шкіри: свербіж, макулопапульозні або еритематозні шкірні висипання (зазвичай незначні або помірні, у вигляді плямисто-папульозних еритематозних елементів, зі свербежем або без нього, на тулубі, обличчі і кінцівках); алергічні шкірні реакції у вигляді ангіоневротичного набряку, кропив’янки, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. Алопеція, набряк Квінке, пігментація шкіри та нігтів, підвищена пітливість.

З боку опорно-рухової системи: артралгія, міалгія, міопатія, розлади з боку м’язів, рабдоміоліз, остеонекроз у пацієнтів з такими факторами ризику, як пізні стадії ВІЛ-інфекції або тривала комбінована терапія.

З боку сечовидільної системи: часте сечовипускання.

З боку репродуктивної системи: гінекомастія.

З боку імунної системи: гіперчутливість, синдром гіперчутливості, анафілаксія, медикаментозні висипання з еозинофілією та системними симптомами, анафілактичні реакції.

З боку лабораторних показників: підвищення рівнів білірубіну, амілази в сироватці крові; підвищення активності печінкових ферментів АЛТ, АСТ, g-глутарилтрансферази, лужної фосфатази в сироватці крові.

Симптоми: можливе посилення описаних проявів побічної дії.

Лікування: специфічного антидоту не існує. Промивання шлунка та кишечнику, застосування ентеросорбентів (активоване вугілля), симптоматична терапія.

У разі передозування пацієнт повинен перебувати під наглядом лікаря з метою виявлення проявів токсичності, при необхідності слід провести стандартну підтримуючу терапію.

Гемодіаліз та перитонеальний діаліз неефективні для видалення активних компонентів препарату, але посилюють виведення метаболіту зидовудину – глюкуроніду.

Препарат протипоказано застосовувати в перші три місяці вагітності.

Безпека застосування препарату вагітним не встановлена. За даними репродуктивних досліджень на тваринах, застосування аналогів нуклеозиду асоціювалося з деякими порушеннями, і виключати канцерогенний ризик для плода людини не можна. У вагітних підвищена гепатотоксичність, індукція ферментів. Тому застосування комбінованого препарату у період вагітності можливе лише у разі, якщо очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

Годування груддю. Всі три компоненти препарату та вірус імунодефіциту людини проникають у грудне молоко. Жінкам, які лікуються препаратом, не рекомендується годувати дітей груддю.

Експерти ВООЗ рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам за будь-яких умов не годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції.

Фертильність. Даних про вплив ламівудину або зидовудину на жіночу фертильність немає. Встановлено, що ці препарати не впливають на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів чоловіків.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Враховуючи можливі побічні ефекти з боку нервової системи, пацієнтів, які приймають фіксовану комбінацію ламівудин/зидовудин/невірапін, потрібно попередити про можливість виникнення реакцій, які негативно вплинуть на здатність керувати механізмами.

Слід враховувати загальний стан пацієнта та профіль побічних ефектів препарату при вирішенні питання про можливість здійснення цих видів діяльності.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у контейнерах з поліетилену високого тиску, закритих кришками з герметичною укупоркою фольгою, з вміщеними пакетиками із силікагелем. По 1 контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник: Ципла Лтд, Індія

Фарм. група: Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби для лікування ВІЛ, комбінації.

Реєстрація: UA/13487/01/01

МНН: Zidovudine, lamivudine and nevirapine

Код АТХ:

(J) Протимікробні лікарські засоби для системного використання

(J05) Антивірусні препарати для системного застосування

(J05A) Антивірусні препарати прямої дії

(J05AR) Антивірусні препарати для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації

(J05AR05) Зидовудин, ламівудин та невірапін