Ентекавір таблетки, в/плів. обол., по 0,5 мг №30

діюча речовина: ентекавір;

1 таблетка містить ентекавіру 0,5 мг або 1 мг (у вигляді моногідрату);

допоміжні речовини: кальцію карбонат, крохмаль прежелатинізований, натрію карбоксиметилцелюлоза, полісахариди соєві, кислота лимонна моногідрат, натрію стеарилфумарат; таблетки 0,5 мг: Opadry White 13B58802 (гіпромелоза (Е 464), титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь (Е 1521), полісорбат 80 (Е 433)); таблетки 1 мг: Opadry Pink 03B84566 (гіпромелоза (Е 464), титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь (Е 1521), заліза оксид червоний (Е 172)).

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 0,5 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, трикутної форми, двоопуклі, з написом «J» з одного боку і «110» – з іншого;

таблетки 1 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, трикутної форми, двоопуклі, з написом «J» з одного боку і «111» – з іншого.

Фармакодинаміка.

Механізм дії: ентекавір, аналог гуанозинового нуклеозиду, що володіє активністю проти полімерази HBV, ефективно фосфорилюється до форми активного трифосфату (TФ), яка має внутрішньоклітинний період напіввиведення 15 годин. Конкуруючи з природним субстратом дезоксигуанозину ТФ, ентекавір-ТФ функціонально пригнічує 3 активності вірусної полімерази: (1) праймінг HBV-полімерази, (2) зворотну транскрипцію негативної нитки ДНК з прегеномного РНК-месендженра, і (3) синтез позитивної нитки ДНК HBV. Ентекавір-TФ Ki для ДНК-полімерази HBV становить 0,0012 мкМ. Ентекавір-ТФ є слабким інгібітором клітинних ДНК-полімераз α, β і δ із значеннями Ki від 18 до 40 мкМ. Крім того, високі експозиції ентекавіру не мали обґрунтованих побічних ефектів на синтез γ-полімерази або мітохондріальної ДНК у клітинах HepG2 (Ki> 160 мкМ).

Противірусна активність: ентекавір інгібував синтез ДНК HBV (зниження 50 %, EC50) у концентрації 0,004 мкМ у людських клітинах HepG2, трансфекованих HBV дикого типу. Середнє значення EC50 для ентекавіру проти LVDr HBV (rtL180M і rtM204V) становило 0,026 мкМ (діапазон 0,010-0,059 мкМ). Рекомбінантні віруси, що кодують резистентні до адефовіру заміни як rtN236T, так і rtA181V, залишалися повністю сприйнятливими до ентекавіру.

Аналіз інгібуючої активності ентекавіру проти групи лабораторних і клінічних ізолятів ВІЛ-1 з використанням різних клітин і умов аналізу дав значення EC50 у межах від 0,026 до > 10 мкМ; нижчі значення EC50 спостерігалися, коли в аналізі використовували знижені рівні вірусу. У культурі клітин ентекавір обрав для заміщення M184I при мікромолярних концентраціях, що підтверджує інгібуючий тиск при високих концентраціях ентекавіру. Варіанти ВІЛ, що містять заміщення M184V, показали втрату сприйнятливості до ентекавіру (див. розділ «Особливості застосування»).

У комбінованих тестах на HBV у культурі клітин абакавір, диданозин, ламівудин, ставудин, тенофовір або зидовудин не були антагоністамидо анти-HBVактивності ентекавіру в широкому діапазоні концентрацій. В антивірусних тестах на ВІЛ ентекавір при мікромолярних концентраціях не був антагоністом до анти-ВІЛ-активності в культурі клітин цих шести НІЗТ або емтрицитабіну.

Резистентність у культурі клітин: порівняно з HBV дикого типу віруси LVDr, що містять заміщення rtM204V і rtL180M у межах зворотної транскриптази, демонструють 8-кратну знижену чутливість до ентекавіру. Включення додаткових ETVr амінокислотних замін rtT184, rtS202 або rtM250 знижує чутливість до ентекавіру в культурі клітин. Заміни, що спостерігаються у клінічних ізолятах (rtT184A, C, F, G, I, L, M або S; rtS202 C, G або I; та/або rtM250I, L або V), додатково знижували сприйнятливість до ентекавіру в 16?741 раз порівняно з вірусом дикого типу. Ламівудин-резистентні штами, що містять rtL180M плюс rtM204V в комбінації з амінокислотним заміщенням rtA181C, давали 16–122-кратне зниження фенотипової сприйнятливості до ентекавіру. Заміни ETVr на залишки rtT184, rtS202 і rtM250 мають помірний вплив лише на чутливість до ентекавіру і не спостерігалися у відсутності заміни LVDr у більш ніж 1000 секвенованих зразках пацієнтів. Резистентність опосередковується зниженням зв?язування інгібітора зі зміненою HBV зворотною транскриптазою, а резистентний HBV демонструє знижену здатність до реплікації у культурі клітин.

Фармакокінетика.

Абсорбція: ентекавір швидко абсорбується з піковими концентраціями у плазмі крові, що відбуваються між 0,5-1,5 години. Абсолютна біодоступність не визначена. Виходячи з екскреції незміненого препарату з сечею, біологічна доступність оцінюється щонайменше на 70 %. Існує дозо-пропорційне збільшення значень Cmax і AUC після багаторазових доз у діапазоні 0,1-1 мг. Стаціонарний стан досягається через 6-10 днів після одноразового щоденного прийому з приблизно дворазовим накопиченням. Cmax і Cmin у стаціонарному стані становить 4,2 і 0,3 нг/мл, відповідно, для дозування 0,5 мг, і 8,2 і 0,5 нг/мл відповідно для 1 мг. Таблетки і пероральний розчин були біоеквівалентними у здорових суб?єктів; тому обидві лікарські форми можуть використовуватися як взаємозамінні.

Введення 0,5 мг ентекавіру зі стандартною їжею з високим вмістом жирів (945 ккал, 54,6 г жиру) або легкою їжею (379 ккал, 8,2 г жиру) призводило до мінімальної затримки в абсорбції (1-1,5 години після прийому їжі проти 0,75 години натще), зниження Cmax на 44-46 %, і зменшення AUC на 18-20 %. Нижчі Cmax і AUC при прийомі з їжею не вважаються клінічно значущими у пацієнтів, які не отримували нуклеозиди, але можуть впливати на ефективність у пацієнтів, несприйнятливих до ламівудину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл: розрахунковий обсяг розподілу ентекавіру перевищує загальний об?єм води в організмі. Зв?язування білка з білком сироватки крові людини in vitro становить ≈ 13 %.

Біотрансформація: ентекавір не є субстратом, інгібітором або індуктором ферментної системи CYP450. Після введення 14C-ентекавіру не спостерігалося ніяких окисних або ацетильованих метаболітів і незначних кількостей метаболітів II фази, глюкуронідних і сульфатних кон?югатів.

Виведення: ентекавір переважно виводиться нирками з виділенням незміненого препарату у сечі в стаціонарному стані приблизно 75 % дози. Нирковий кліренс не залежить від дози і коливається у межах 360-471 мл/хв, припускаючи, що ентекавір зазнає як клубочкової фільтрації, так і канальцевої секреції. Після досягнення пікових рівнів плазмові концентрації ентекавіру знижувалися у двоекспоненційному порядку з кінцевим періодом напіввиведення ≈ 128-149 годин. Спостережуваний індекс накопичення препарату становить ≈ 2 рази при одноразовому щоденному дозуванні, що свідчить про ефективний період напіввиведення приблизно 24 години.

Печінкова недостатність: фармакокінетичні параметри у пацієнтів з помірною або важкою печінковою недостатністю були подібні до тих, що спостерігалися у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

Ниркова недостатність: кліренс ентекавіру знижується зі зменшенням кліренсу креатиніну. Через 4 години гемодіалізу видаляється ≈ 13 % дози, а 0,3 % видаляється за допомогою CAPD.

Після трансплантації печінки: експозиція ентекавіру у HBV-інфікованих реципієнтів печінки при стабільній дозі циклоспорину A або такролімусу (n=9) була приблизно у 2 рази більше експозиції у здорових людей з нормальною функцією нирок. Змінена функція нирок сприяла збільшенню експозиції ентекавіру у цих пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать: AUC був на 14 % вищим у жінок, ніж у чоловіків, через відмінності у функції нирок і масі тіла. Після коригування відмінностей у кліренсі креатиніну і масі тіла не було різниці в експозиції чоловіків і жінок.

Вік: оцінювали вплив віку на фармакокінетику ентекавіру, порівнюючи осіб літнього віку у віковому діапазоні 65-83 років (середній вік жінок 69 років, чоловіки 74 роки) з молодими людьми у віковому діапазоні 20-40 років (середній вік жінки 29 років), чоловіки 25 років). АUC був на 29 % вищим у пацієнтів літнього віку, ніж у молодих суб?єктів, головним чином через відмінності у функції нирок і масі тіла. Після коригування на відмінності у кліренсі креатиніну і масі тіла пацієнти літнього віку мали на 12,5 % вищу AUC, ніж у молодих суб?єктів. Популяційний фармакокінетичний аналіз, що охоплював пацієнтів у віковому діапазоні 16-75 років, не ідентифікував вік як істотний вплив на фармакокінетику ентекавіру.

Раса: популяційний фармакокінетичний аналіз не ідентифікував расу як істотний вплив на фармакокінетику ентекавіру. Однак висновки можна зробити лише для груп білої раси та азіатських груп, оскільки в інших категоріях суб?єктів було дуже мало.

Педіатрична популяція: стаціонарну фармакокінетику ентекавіру оцінювали у 24 пацієнтів, які не отримували раніше нуклеозиди, і у 19 пацієнтів, які отримували ламівудин, HBeAg-позитивних віком від 2 до <18 років з компенсованим захворюванням печінки. Експозиція ентекавіру серед осіб, які не отримували раніше нуклеозидів і які приймали дозу ентекавіру 0,015 мг/кг одноразово на добу до максимальної дози 0,5 мг, була подібна до експозиції, досягнутої у дорослих, які приймали дози 0,5 мг 1 раз на добу. Cmax, AUC(0-24), і Cmin для цих пацієнтів становили 6,31 нг/мл, 18,33 нг год/мл і 0,28 нг/мл відповідно. Експозиція ентекавіру серед пацієнтів, які отримували раніше ламівудин і які приймали одноразові дози ентекавіру 0,030 мг/кг до максимальної дози 1,0 мг, була подібна до експозиції, досягнутої у дорослих, які приймали дози в 1,0 мг. Cmax, AUC(0-24) і Cmin для цих пацієнтів становили 14,48 нг/мл, 38,58 нг•год/мл і 0,47 нг/мл відповідно

Ентекавір, таблетки, показаний для лікування хронічної вірусної інфекції гепатиту В (HBV, ВГВ) у дорослих із:

• компенсованим захворюванням печінки та ознаками активної реплікації вірусу, постійно підвищеними рівнями аланінамінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові і гістологічними ознаками активного запалення та/або фіброзу;
• декомпенсованим захворюванням печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Як для компенсованого, так і декомпенсованого захворювання печінки це показання ґрунтується на даних клінічних досліджень у пацієнтів, які не отримували нуклеозиди, з HBeAg-позитивною та HBeAg-негативною інфекцією HBV (стосовно пацієнтів із ламівудин-резистентним гепатитом В див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Ентекавір також показаний для лікування хронічної HBV-інфекції у педіатричних пацієнтів віком від 2 до <18 років, які не отримували нуклеозиди, з компенсованим захворюванням печінки, які мають ознаки активної реплікації вірусу та постійно підвищені рівні AЛT у сироватці крові або гістологічні дані про помірне або важке запалення та/або фіброз. Щодо рішення розпочати лікування у педіатричних пацієнтів див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування».

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Оскільки ентекавір переважно виводиться нирками (див. розділ «Фармакокінетика»), одночасне застосування з лікарськими засобами, що знижують функцію нирок або конкурують за активну канальцеву секрецію, може підвищити концентрацію у сироватці крові будь-якого лікарського засобу. Окрім ламівудину, адефовіру дипівоксилу та тенофовіру дизопроксилу фумарату, ефекти одночасного застосування ентекавіру з лікарськими засобами, які виділяються з нирок або впливають на функцію нирок, не оцінювали. Слід ретельно спостерігати за побічними реакціями пацієнтів, під час застосування ентекавіру разом з такими лікарськими засобами.

Ніяких фармакокінетичних взаємодій між ентекавіром і ламівудином, адефовіром або тенофовіром не спостерігалося.

Ентекавір не є субстратом, індуктором або інгібітором ферментів цитохрому Р450 (CYP450) (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому малоймовірно, що з ентекавіром відбуваються взаємодії, зумовлені CYP450.

Діти

Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих.

Особливості застосування

Ниркова недостатність: коригування дози рекомендується для пацієнтів з порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Запропоновані модифікації дози засновані на екстраполяції обмежених даних, а їх безпека та ефективність не оцінювалися клінічно. Отже, вірусологічну відповідь слід ретельно контролювати.

Загострення гепатиту: спонтанні загострення при хронічному гепатиті В виникають відносно часто і характеризуються швидкоплинними збільшеннями AЛT у сироватці крові. Після початку антивірусної терапії у деяких пацієнтів АЛТ у сироватці крові може збільшитися, оскільки рівень ДНК ВГВ у сироватці знижується (див. розділ «Побічні реакції»). Серед пацієнтів, які отримували лікування ентекавіром, загострення мали середній час початку 4-5 тижнів. У пацієнтів із компенсованою хворобою печінки це збільшення АЛТ у сироватці крові зазвичай не супроводжується підвищенням концентрації білірубіну в сироватці або декомпенсацією печінки. Пацієнти з розвиненою хворобою печінки або цирозом можуть піддаватися підвищеному ризику декомпенсації печінки після загострення гепатиту, тому їх слід ретельно контролювати під час терапії.

Також було повідомлено про гостре загострення гепатиту у пацієнтів, які припинили терапію проти гепатиту В (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Загострення після лікування, як правило, пов?язані з підвищенням ДНК HBV, і більшість із них, можливо, самообмежені. Проте, повідомляли про серйозні загострення, включаючи летальні випадки.

Серед пацієнтів, які раніше не отримували нуклеозиди та які лікувалися ентекавіром, загострення після лікування мали серединний час початку 23-24 тижні, і більшість із них були зареєстровані у HBeAg-негативних пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Печінкову функцію потрібно контролювати з повторними інтервалами клінічним та лабораторним спостереженням протягом щонайменше 6 місяців після припинення терапії гепатиту B. Якщо це доречно, відновлення терапії гепатиту B може бути виправданим.

Пацієнти з декомпенсованим захворюванням печінки: вищий рівень серйозних печінкових побічних ефектів (незалежно від причинності) спостерігався у пацієнтів із декомпенсованою хворобою печінки, зокрема у пацієнтів із хворобою за класифікацією Чайлда-Туркота-П’ю (ЧТП) класу C, порівняно з показниками у пацієнтів з компенсованою функцією печінки. Крім того, пацієнти з декомпенсованою хворобою печінки можуть піддаватися підвищеному ризику розвитку лактоацидозу та специфічних ниркових побічних подій, таких як гепаторенальний синдром. Таким чином, клінічні та лабораторні параметри слід ретельно контролювати у цій популяції пацієнтів (див. також розділ «Побічні реакції»).

Лактоацидоз і важка гепатомегалія зі стеатозом: при використанні аналогів нуклеозидів повідомляли про появу лактоацидозу (у разі відсутності гіпоксемії), іноді з летальними наслідками, зазвичай пов?язаних із важкою гепатомегалією та стеатозом печінки. Оскільки ентекавір є нуклеозидним аналогом, цей ризик не може бути виключений. Лікування нуклеозидними аналогами слід припинити, коли відбувається швидке підвищення рівня амінотрансфераз, прогресуючої гепатомегалії або метаболічного/лактоацидозу невідомої етіології. Доброякісні симптоми травлення, такі як нудота, блювання і біль у животі, можуть свідчити про розвиток лактоацидозу. Важкі випадки, іноді з летальним результатом, були пов?язані з панкреатитом, печінковою недостатністю/печінковим стеатозом, нирковою недостатністю і вищими рівнями сироваткового лактату. Необхідно дотримуватися обережності при призначенні нуклеозидних аналогів будь-якому пацієнтові (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювання печінки. За цими пацієнтами слід уважно спостерігати.

Щоб розрізняти підвищення рівня амінотрансфераз через відповідь на лікування і потенційно пов?язане з лактацидозом, лікарі повинні переконатися, що зміни в AЛT були пов?язані з поліпшенням інших лабораторних маркерів хронічного гепатиту B.

Резистентність і специфічні запобіжні заходи для ламівудин-нечутливих пацієнтів: мутації в HBV-полімеразі, що кодують ламівудин-резистентні заміни, можуть призвести до подальшого виникнення вторинних замін, включаючи пов?язані з резистентністю до ентекавіру (ETVr). У невеликого відсотка ламівудин-нечутливих пацієнтів заміни ETVr на залишки rtT184, rtS202 або rtM250 були присутні на початку дослідження. Пацієнти з резистентним до ламівудину ВГВ піддаються підвищеному ризику розвитку наступної резистентності до ентекавіру, ніж пацієнти без резистентності до ламівудину. Сукупна імовірність виникнення генотипової резистентності до ентекавіру після 1, 2, 3, 4 та 5 років лікування у ламівудин-резистентних дослідженнях становила 6 %, 15 %, 36 %, 47 % та 51 % відповідно. Вірусологічну відповідь слід часто контролювати у популяції, нечутливій до ламівудину, і проводити відповідне тестування на резистентність. У пацієнтів із субоптимальною вірусологічною реакцією після 24 тижнів лікування ентекавіром слід враховувати модифікацію лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Починаючи терапію у пацієнтів з документально зареєстрованою історією резистентного до ламівудину ВГВ, комбінаційне застосування ентекавіру та другого противірусного засобу (яке не поділяє перехресної резистентності з ламівудином або ентекавіром) слід розглядати переважно перед монотерапією ентекавіром.

Існуючий раніше ламівудин-резистентний HBV пов?язаний з підвищеним ризиком подальшої резистентності до ентекавіру незалежно від ступеня захворювання печінки; у пацієнтів із декомпенсованою хворобою печінки вірусологічний прорив може бути пов?язаний з серйозними клінічними ускладненнями основного захворювання печінки. Таким чином, у пацієнтів із декомпенсованою хворобою печінки та резистентним до ламівудину ВГВ комбіноване застосування ентекавіру плюс другий противірусний препарат (який не має перехресної резистентності ні з ламівудином, ні з ентекавіром) слід розглядати переважно перед монотерапією ентекавіром.

Педіатрична популяція: нижчий рівень вірусологічної відповіді (ДНК HBV<50 МО/мл) спостерігався у педіатричних пацієнтів з початковою ДНК HBV ≥ 8,0 log10 МО/мл. Ентекавір слід застосовувати таким пацієнтам, тільки якщо потенційна користь виправдовує потенційний ризик для дитини (наприклад, резистентність). Оскільки деякі педіатричні пацієнти можуть вимагати довготривалого або навіть довічного лікування хронічного активного гепатиту В, слід враховувати вплив ентекавіру на майбутні варіанти лікування.

Одержувачі трансплантату печінки: функцію нирок слід ретельно оцінювати до та під час терапії ентекавіром у реципієнтів, які отримували циклоспорин або такролімус (див. розділ «Фармакокінетика»).

Коінфіковані гепатитом C або D: немає даних про ефективність ентекавіру у пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту С або D.

Пацієнти з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ)/ВГВ коінфіковані, які не отримують супутню антиретровірусну терапію: ентекавір не оцінювали у пацієнтів з ВІЛ/ВГВ-інфекцією, які не отримували ефективного ВІЛ-лікування. Виникнення резистентності до ВІЛ спостерігалося при застосуванні ентекавіру для лікування хронічної інфекції гепатиту В у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, які не отримували високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ). Тому терапію ентекавіром не слід застосовувати для ВІЛ/HBV-коінфікованих пацієнтів, які не отримують ВААРТ. Ентекавір не вивчали як лікування ВІЛ-інфекції і не рекомендується для цього застосування.

Пацієнти, інфіковані ВІЛ/ HBV, які отримували супутню антиретровірусну терапію: ентекавір був вивчений у 68 дорослих з ко-інфекцією ВІЛ/ВГВ, які отримували ВААРТ схему, що містить ламівудин. Немає даних про ефективність ентекавіру у HBeAg-негативних пацієнтів, коінфікованих ВІЛ. Є обмежені дані щодо пацієнтів, коінфікованих ВІЛ, які мають низький рівень клітин CD4 (<200 клітин/мм3).

Загальні: пацієнтам слід повідомити, що для терапії ентекавіром не доведено, що він знижує ризик передачі ВГВ, і тому необхідно вжити відповідних запобіжних заходів.

Репродуктивна функція: токсикологічні дослідження у тварин, яким вводили ентекавір, не показали жодних ознак порушення фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не було проведено жодних досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими автоматизованими системами. Запаморочення, втома і сонливість є поширеними побічними ефектами, які можуть погіршити здатність керувати машиною та працювати з ними.

Досвід передозування ентекавіром у пацієнтів є обмеженим. Здорові пацієнти, які отримували до 20 мг/добу протягом до 14 днів, і одноразові дози до 40 мг не мали жодних непередбачуваних побічних реакцій. Якщо відбувається передозування, пацієнта слід контролювати на наявність ознак токсичності та при необхідності проводити стандартне підтримуюче лікування.

Жінки репродуктивного віку: враховуючи те, що потенційні ризики для розвитку плода невідомі, жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію.

Вагітність: немає адекватних даних про застосування ентекавіру вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність у високих дозах. Потенційний ризик для людини невідомий. Ентекавір не слід застосовувати у період вагітності, якщо це не потрібно. Немає даних про вплив ентекавіру на передачу ВГВ від матері до новонародженого. Тому необхідно вживати відповідних заходів для запобігання придбання HBV новонародженим.

Грудне годування: невідомо, чи проникає ентекавір у грудне молоко. Наявні токсикологічні дані у тварин показали екскрецію ентекавіру у молоко. Не можна виключити ризик для немовлят. Грудне годування слід припинити під час лікування препаратом Ентекавір.

Виробник: Гетеро Драгс Лтд, Індія

Фарм. група: Антивірусні засоби системної дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Реєстрація: UA/17761/01/01 з 14.11.2019 по 14.11.2024

МНН: Entecavir

Код АТХ:

(J) Протимікробні лікарські засоби для системного використання

(J05) Антивірусні препарати для системного застосування

(J05A) Антивірусні препарати прямої дії

(J05AF) Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази

(J05AF10) Ентекавір