Фесго розчин д/ін. 1200 мг/600 мг/30000 ОД по 15 мл №1 у флак.

діюча речовина: pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase (rHuPH20);

1 флакон містить пертузумабу 600 мг, трастузумабу 600 мr та рекомбінавтної гіалуронідази людини (rHuPH20) 20000 ОД в 10 мл;

1 флакон містить пертузумабу 1200 мг, трастузумабу 600 мг та рекомбінантної гіалуронідази людини (rHuPН20) 30000 ОД в 15 мл;

допоміжні речовини: L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, а,а-трегалози дигідрат, сахароза, полісорбат 20, L-метіонін, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: рідина від прозорої до опалесціюючої, від безбарвного до злегка коричневого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Комбіновані антинеопластичні препарати.

Код АТХ L01X Y02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Препарат Фесго є комбінацією пертузумабу, трастузумабу та гіалуронідази.

Пертузумаб є рекомбінантним гуманізованим моноклональним антитілом, мішенню якого є позаклітинний домен білка димеризації ( субдомен II) рецептора епідермального фактора росту людини 2 типу (НЕR2). Пертузумаб продукується за технологією рекомбінантної ДНК в культурі клітин ссавців (яєчник китайського хом'яка). Пертузумаб має молекулярну масу приблизно 148 кДа.

Трастузумаб є гуманізованим IgG 1 каппа моноклональним антитілом, яке селективно з високою афінністю зв'язується з позаклітинним доменом білка рецептора епідермального фактора росту людини 2 типу HER2. Трастузумаб продукується за технологією рекомбінантної ДНК в культурі клітин ссавців (яєчник китайського хом'яка). Трастузумаб має молекулярну масу приблизно 148 кДа.

Гіалуронідаза (рекомбінантна людська) є ендогмокозидазою, яка використовується для збільшення дисперсії та абсорбції лікарських засобів при супутньому застосуванні при підшкірному введенні. Це глікозильований одноланцюговий білок, що продукується клітинами ссавців (яєчник китайського хом'яка) з плазмідною ДНК, що кодує розчинний фрагмент гіалуронідази людини (РН20). Гіалуронідаза (рекомбінантна людська) має молекулярну масу приблизно 61 кДа.

Механізм дії

Мішенню пертузумабу є позаклітинний домен димеризації ( субдомен II) HER2 і, таким чином, він блокує лігандзалежну гетеродимеризацію HER2 з іншими членами сімейства HER, у тому числі EGFR, НЕRЗ і НЕR4. У результаті пертузумаб інгібує лігандініційовану внутрішньоклітинну передачу сигналу через два основні шляхи передачі сигналу, мітоген­активовану протеїнкіназу (МАР) і фосфоінозитид-3-кіназу (РІЗК). Інгібіція цих шляхів передачі сигналу може призвести до зупинки росту клітин і апоптозу відповідно.

Трастузумаб зв'язується із субдоменом IV позаклітинного домену білка НЕR2 з метою інгібіції ліганднезалежної, НЕR2-опосередкованої клітинної проліферації і шляху передачі сигналу РІЗК в пухлинних клітинах людини, які гіперекспресують НЕR2.

Як пертузумаб, так і трастузумабопосередковану антитілозалежну клітинноопосередковану цитотоксичність (ADCC) переважно демонструють пухлинні клітини, що гіперекспресують HER2, порівняно з пухлинними клітинами, що не експресують НЕR2.

У той час як пертузумаб як монотерапія інгібував проліферацію пухлинних клітин людини, комбінація пертузумабу і трастузумабу посилювала протипухлинну активність в моделях ксенотрансплантата, що гіперекспресують НЕR2.

Гіалуронан є полісахаридом, що знаходиться в позаклітинному матриксі підшкірної тканнни. Він деполімеризується за допомогою природного ферменту гіалуронідази. На відміну від стабільних структурних компонентів інтерстиціального матриксу гіалуронан має період напіввиведення близько 0,5 дня.

Гіалуронідаза збільшує проникність підшкірної тканини за допомогою деполімеризації гіалуронану.

У застосовуваних дозах гіалуронідаза в препараті Фесго діє транзиторно та локально.

Ефекти гіалуронідази є оборотними, і проникність підшкірної тканини відновлюється протягом 24-48 годин.

Було показано, що гіалуровідаза збільшує швидкість абсорбції трастузумабу в системний кровообіг при підшкірному введенні геттінгенським карликовим свиням.

Електрофізіологія серця

Вплив пертузумабу для внутрішньовенного введення у початковій дозі 840 мг з наступною підтримувальною дозою 420 мг кожні три тижні на інтервал QTc вивчали в підгрупі 20 пацієнтів із НЕR2-позитивним раком молочної залози (NCT00567190). У дослідженні не були виявлені суттєві зміни в середньому інтервалі QT (тобто більше 20 мс) порівняно з плацебо при застосуванні методу корекції за формулою Фрідерічі. Не можна виключити незначне підвищення середнього інтервалу QTc (тобто менше 10 мс) через обмеження дизайну дослідження.

Вплив трастузумабу на електрокардіографічні кінцеві точки (ЕКГ), включаючи тривалість інтервалу QTc, вивчали у пацієнтів з НЕR2-позитивними солідними пухлинами. Не було виявлено клінічно значущого впливу трастузумабу на тривалість інтервалу QTc і не спостерігалось очевидного зв'язку між концентрацією трастузумабу в сироватці крові та змінами у тривалості інтервалу QTcF у пацієнтів з НЕR2-позитивними солідними пухлинами.

Клінічні дослідіженя

Неоад'ювантне та ад'ювантне лікування раку молочної залози

Ефективність лікарського засобу Фесго при застосуванні у комбінації з хіміотерапією була встановлена для лікування пацієнтів з НЕR2-позитивним раннім раком молочної залози. Застосування Фесго при цьому показанні підтримується даними, отриманими у відповідних та добре контрольованих дослідженнях, проведених для пертузумабу для внутрішньовенного введення і трастузумабу для внутрішньовенного введення у комбінації з хіміотерапією у дорослих пацієнтів з раннім раком молочної залози та гіперекспресією HER2 (NCT00545688, NCT00976989, NCT02132949, NCT01358877), та додатковими фармакокінетичними даними та даними з безпеки, які продемонстрували порівняльний профіль фармакокінетики та безпеки між Фесго і пертузумабом для внутрішньовенного введення і трастузумабом для внутрішньовенного введення в дослідженні FeDeriCa (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»).

FeDeriCa

Дослідження FeDeriCa (NCT03493854) - відкрите, баrатоцентрове, рандомізоване дослідження за участю 500 пацієнтів з операбельним чи місцево поширеним (у тому числі запальним) НЕR2-позитивним раком молочної залози із розміром пухлини > 2 см або з ураженням лімфовузлів. Гіперекспресія НЕR2 визначалася за допомогою імнуногістохімії (ІНС) як ІНС 3+ у > 10 % імунореактивних клітин або ампліфікації гена HER2 методом гібридизації in situ (ISH) (співвідношення сигналів гена HER2 до сигналів центромери 17 ≥ 2) за допомогою тестів, схвалених Управлінням з контролю лікарських засобів та продуктів харчування США (FDA). Пацієнти були рандомізовані для отримання 8 циклів неоад'юватної хіміотерапії із супутнім застосуванням 4 циклів лікарського засобу Фесго або пертузумабу та трастузумабу для внутрішньовенного введення під час циклів 5-8, із наступним хірургічним лікуванням. Для окремих пацієнтів дослідники обирали один із двох наступних режимів неоад'ювантної хіміотерапії:

• 4 цикли доксорубіцину (60 мг/м²) і циклофосфаміду (600 мг/м²) кожні 2 тижні із наступним застосуванням паклітакселу (80 мг/м²) щотижня протягом 12 тижнів
• 4 цикли доксорубіцину (60 мг/м²) і циклофосфаміду (600 мг/м²) кожні 3 тижні із наступними 4 циклами доцетакселу (75 мг/м² протягом першого циклу і потім 100 мг/м² протягом наступних циклів за рішенням дослідника) кожні 3 тижні.

Після хірургічного лікування пацієнти продовжували лікування препаратом Фесго або пертузумабом та трастузумабом для внутрішньовенного введення, як і до хірургічного лікування, протягом додаткових 14 циклів, до завершення 18 циклів анти-НЕR2 терапії. Пацієнти також отримували ад'ювантну променеву терапію та ендокринну терапію за рішенням дослідника. В ад'ювантному періоді заміна трастузумабу для внутрішньовенного введення на трастузумаб для підшкірного введення була дозволена за рішенням дослідника. Пацієнти отримували цільову НЕR2-терапію кожні 3 тижні (див. таблицю 1 ).

Таблиця 1. Дозування та застосування Фесго, пертузумабу для внутрішньовенного введення, трастузумабу для внутрішньовенного введення і трастузумабу для підшкірного введення

Лікарський засіб	Введенняе	Доза	Підтримувальна
Фесго	Підшкірно	1200 мг/600 мг	600 мг/600 мг
Пертузумаб	Внутрішньовенно	840 мг	420 мг
Трастузумаб	Внутрішньовенно	8 мг/кг	6 мг/кг
Трастузумаб-оуsk	Підшкірно*	600 мг

*В ад'ювантний період заміна трастузумабу для внутрішньовенного введення на трастузумаб для підшкірного введення була дозволена за рішенням дослідника.

Дослідження FeDeriCa було розроблене для того, щоб продемонструвати не меншу ефективність пертузумабу у мінімальній концентрації в сироватці крові у циклі 7 (тобто, до введення дози циклу 8) у складі препарату Фесго порівняно з пертузумабом для внутрішньовенного введення (первинна кінцева точка) (див. розділ «Фармакокінетика»). Вторинні кінцеві точки включали мінімальну концентрацію трастузумабу в сироватці крові у циклі 7, ефективність (повна патологічна відповідь [pCR], визначену як відсутність інвазивних злоякісних клітин в молочній залозі та пахвових лімфатичних вузлах) та безпеку. Медіана віку становила 51 рік (діапазон: 25-81 ), і більшість пацієнтів були європеоїдної раси (66 %). Більшість пацієнтів мали позитивний гормональний рецептурний статус (61 %) або ураження лімфатичних вузлів (58 %).

Частота pCR становила 59,7 % (95 % ДІ: 53.3, 65,8) в групі лікування препаратом Фесго і 59,5 % (95 % ДІ: 53,2, 65,6) в групі отримання пертузумабу і трастузумабу для внутрішньовенного введення.

Таблиця 2. Резюме патологічної повної відповіді (pCR) (FeDeriCa)

Показник	Фесго n=248	Пертузумаб плюс трастузумаб для внутрішньовенного введення n=252
pCR (ypT0/is, ypN0)	148 (59,7 %)	150 (59,5 %)
Точний 95 % ДІ для частоти pCR1	(53,3 %, 65,8 %)	(53,2 %, 65,6 %)
Різниця в частоті pCR (група «підшкірне введення» мінус «внутрішньовенне введення»)	0,15 %
95 % ДІ для різниці в частоті pCR2	(-8,7 %; 9 %)

¹ Біномінальний довірчий інтервал для одного зразку із застосуванням методу Пірсона-­Клоппера.

² Для розрахунку використовувалася поправка на похибку Хока-Апдерсона.

Метастатичний рак молочної залози

Ефективність застосування лікарського засобу Фесго в комбінації з доцетакселом була встановлена для лікування пацієнтів із НЕR2-позитивним метастатичним раком молочної залози, які не отримували попередню анти-НЕR2 терапію або хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання. Застосування препарату Фесго при цьому показанні підтримується даними, отриманими у відповідних та добре контрольованих дослідженнях, проведених для пертузумабу для внутрішньовенного введення та трастузумабу для внутрішньовенного введення у комбінації з хіміотерапією у дорослих з метастатичним раком молочної залози з гіперекспресією HER2 (NCT00567190), і додатковими даними з фармакокінетики та безпеки, які продемонстрували порівняльний профіль фармакокінетики та безпеки між препаратом Фесго та пертузумабом для внутрішньовенного введення та трастузумабом для внутрішньовенного введення в дослідженні FeDeriCa (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»).

Досвід застосування пацієнтам

Дослідження PНranceSCa (NCT03674112) рандомізоване, багатоцентрове, відкрите перехресне дослідження за участю 160 пацієнтів з НЕR2-позитивним раком молочної залози, які отримують ад'ювантне лікування. Усі пацієнти завершили неоад'ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом та хіміотерапією, і їм було проведене хірургічне лікування перед рандомізацією. Після рандомізації 80 пацієнтів в групі А отримали 3 цикли пертузумабу і трастузумабу для внутрішньовенного введення із наступними 3 циклами застосування Фесго і 80 пацієнтів в групі В отримали 3 цикли препарату Фесго із наступними 3 циклами пертузумабу і трастузумабу для внутрішньовенного введення. Усі пацієнти отримали загалом 18 циклів цільової НЕR2-терапії. Після циклу 6,136 із 160 пацієнтів (85 %) повідомили про перевагу підшкірного введення препарату Фесго над внутрішньовенним введенням пертузумабу та трастузумабу, і найбільш поширеною причиною було те, що підшкірне введення потребувало менше часу в умовах лікувального закладу. Після циклу 6,22 із 160 пацієнтів (14 %) повідомили про перевагу внутрішньовенного введення пертузумабу та трастузумабу над препаратом Фесго, і найбільш поширеною причиною було відчупя більшого комфорту під час введення. Два із 160 пацієнтів (1 %) не віддали перевагу жодному шляху введення. Усі 160 пацієнтів (100 %) заповнили опитувальник щодо переваг.

Фармакокинетика.

Фармакокінетика пертузумабу та трастузумабу була охарактеризована в дослідженні FeDeriCa після підшкірного введення препарату Фесго (початкова доза 1200 мг пертузумабу/600 мг трастузумабу із наступним введенням 600 мг пертузумабу/600 мг трастузумабу кожні 3 тижні) і після внутрішньовенного введення пертузумабу і трастузумабу (початкова доза 840 мг пертузумабу/8 мг/кг трастузумабу із наступним введенням 420 мг пертузумабу/6 мг/кг трастузумабу кожні 3 тижні). Фармакокінетичні параметри пертузумабу і трастузумабу описані в таблиці 3. Розраховано, що концентрація трастузумабу < 1 мкг/мл досягається на 7 місяці щонайменше у 95 % пацієнтів.
Пертузумаб у мінімальній концентрації у циклі 7 (тобто, до введення дози циклу 8) в складі препарату Фесго (88,7 мкг/мл) був не менш ефективним, ніж пертузумаб для внутрішньовенного введення (72,4 мкг/мл), із співвідношенням геометричних середніх 1,22 (90 % ДІ: 1,14-1,3 l ). Трастузумаб у мінімальній концентрації у циклі 7 в складі препарату Фесго (58,7 мкг/мл) продемонстрував не меншу ефективність порівняно з трастузумабом для внутрішньовенного введення (44,1 мкг/мл), із співвідношенням геометричних середніх 1,33 (90 % ДІ: 1,24-1,43) (див. підрозділ «Клінічні  дослідження»).

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу показали, що після підшкірного введення лікарського засобу Фесго середня максимальна концентрація у циклі 7 і AUC_{0-21 день} для пертузумабу були на 34 % нижче і на 5 % вище відповідно, ніж після внутрішньовенного введення пертузумабу. Середня максимальна концентрація у циюu 7 і AUC_{0-21 день} для трастузумабу були на 31 % нижче і на 9 % вище відповідно, ніж після внутрішньовенного введення трастузумабу.

Таблиця 3. Фармакокінетичні параметри пертузумабу і трастузумабу після підшкірного введення препарату Фесго

Показник	Пертузумабабa	Трастузумабb
Абсорбція
Абсолютна біодоступність	0,7(18)	0,8(13)
Швидкість всмоктування першого порядку, ka (день)	0,4 (8)†	0,4 (1-2,9)†
Tmax (дні)	4 (1-21)‡	4 (1-22)‡
Об'єм центрального компартмента (л)	2,8 (35)	2,9 (19)
Виведення
Лінійний кліренс елімінації (л/день)	0,2 (24)	0,1 (30)
Нелінійний кліренс елімінації Vmax (мг/день)	NA	12 (20)
Нелінійний кліренс елімінації Km (мг/л)	NA	34 (39)

* Параметри представлені як популяційне середнє (міжсуб'єктна варіабельність), якщо не вказано інакше
^а Параметри, отримані за результатами популяційної ФК моделі дослідження FeDeriCa, якщо не зазначено інакше
^b Параметри, отримані за результатами популяційної ФК моделі підшкірного введення трастузумабу, якщо не зазначено інакше
†Залишкова стандартна помилка
‡ Значення медіани (діапазон) для дослідження FeDeriCa

Особливі групи пацієнтів

Суха маса тіла і вихідний рівень альбуміну в сироватці крові були включені як суттєві коваріати в популяційну фармакокінетичну модель для пертузумабу. Однак корекція дози залежно від маси тіла або вихідного рівня альбуміну не потрібна, оскільки зміни в експозиції не вважаються клінічно значущими.

Маса тіла показала статистично значимий вплив на фармакокінетику трастузумабу. У пацієнтів з масою тіла< 58 кг середня AUC_{0-21 день} у циклі 7 для трастузумабу була приблизно на 34 % більше для препарату Фесго, ніж після внутрішньовенного введення трастузумабу, у той час як в групі з найбільшою масою тіла (> 77 кг) у циклі 7 AUC_{0-21 день}, була на 24 % менше після введення Фесго, ніж після внутрішньовенного введення трастузумабу. Однак корекція дози залежно від маси тіла не потрібна, оскільки зміни в експозиції не вважаються клінічно значущими.

Клінічно значима різниця в фармакокінетиці пертузумабу і трастузумабу не спостерігалася залежно від віку (від 25 до 80 років), раси (азіати і неазіати) і порушення функції нирок (кліренс креатиніну за формулою Кокрофта-Голта З0 мл/хв або більше). Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику пертузумабу і трастузумабу невідомий.

Доклінічні дані з безпеки

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності

Лікарський засіб Фесго містить пертузумаб, трастузумаб і гіалуронідазу.

Пертузумаб

Не проводилися дослідження з оцінки канцерогенності чи мутагенного потенціалу пертузумабу. Не проводилися спеціальні дослідження впливу на фертильність у тварин для оцінки впливу пертузумабу.

Не спостерігалися небажані ефекти на репродуктивні органи самців та самок у дослідженнях токсичності застосування повторних доз тривалістю до шести місяців у яванських макак.

Трастузумаб

Потенціал канцерогенності трастузумабу не вивчали.

Не спостерігалось ознак мутагенної активності при дослідженні трастузумабу в стандартному бактеріальному тесті Еймса та аналізі мутагенності на лімфоцитах периферичної крові людини в концентраціях до 5000 мкг/мл. В іn vivo мікроядерному тесті не спостерігалося пошкодження хромосом у клітинах кісткового мозку мишей після болюсного внутрішньовенного введення трастузумабу в дозах до 118 мг/кг.

Дослідження впливу на фертильність проводилося на самках яванських макак у дозах, що до 25 раз перевищують тижневу рекомендовану дозу для людини - 2 мг/кr трастузумабу для внутрішньовенного введення, і не було виявлено ознак впливу на фертильність за оцінкою тривалості менструального циклу і рівня жіночих статевих гормонів.

Гіалуронідаза

Гіалуронідаза виявлена в більшості тканин організму. Довгострокові дослідження на тваринах для оцінки канцерогенного чи мутагенного потенціалу гіалуронідази не проводилися. Крім того, після підшкірного введення гіалуронідази (рекомбінантної людської) яванським макакам протягом 39 тижнів у дозах до 220000 ОД/кг, що у> 223 та 335 раз, на основі навантажувальної та підтримувальної доз відповідно, перевищують дозу для людини, ознаки токсичності на чоловічу чи жіночу репродуктивну систему не були виявлені протягом періоду моніторингу прижиттєвих параметрів, тобто аналізу сперми, рівня гормонів, менструального циклу, а також макропатології, гістопатології та маси органів.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами

Формальні дослідження взаємодії Фесго з іншими лікарськими засобами у людини не проводилися. Клінічно значущі взаємодії між пертузумабом, трастузумабом та супутніми лікарськими засобами, які застосовувалися в клінічних дослідженнях, не спостерігалися.

Ранній рак молочної залози (РРМЗ)
Лікарський засіб Фесго показаний для застосування у комбінації з хіміотерапією для:

• неоад'ювантної терапії дорослих пацієнтів з НЕR2-позитивним місцеворозповсюдженим запальним або раннім раком молочної залози (> 2 см у діаметрі або з ураженням лімфатичних вузлів) як частини повного режиму лікування раннього раку молочної залози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»);
• ад'ювантної терапії дорослих пацієнтів з НЕR2-позитивним раннім раком молочної залози з високим ризиком рецидиву (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнтів для терапії слід обирати на основі існуючого супутнього діагностичного тесту згідно з національними рекомендаціями (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Метастатичний рак молочної залози (МРМЗ)

Лікарський засіб Фесго показаний для застосування у комбінації з доцетакселом для лікування дорослих пацієнтів з НЕR2-позитивн метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували попередню анти-НЕR2 терапію або хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнтів для терапії слід обирати на основі існуючого супутнього діагностичного тесту згідно з національними рекомендаціями (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікарський засіб Фесго протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до пертузумабу, трастузумабу, гіалуронідази або будь-яких допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

У пацієнтів, які отримують антрацикліни після завершення лікування препаратом Фесго, може спостерігатися підвищений ризик кардіальної дисфункції через тривалий період вимивання препарату Фесго (див. розділ «Фармакокінетика»). Якщо можливо, слід уникати терапії на основі антрациклінів протягом періоду до 7 місяців після припинення лікування
препаратом Фесго. При застосуванні антрациклінів слід ретельно конроmовати функцію серця пацієнта.

Особливості щодо застосування

ЗАСТЕРЕЖЕННЯ: КАРДІОМІОПАТІЯ, ЕМБРІОФЕТАЛЬНА ТОКСИЧНІСТЬ та ЛЕГЕНЕВА ТОКСИЧНІСТЬ Кардіоміопатія Застосування препарату Фесго може призвести до субклінічної та клінічної серцевої недостатності, що проявляється як застійна серцева недостатність та зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ). Частота та ступінь тяжкості були найвищими у пацієнтів, які отримують препарат Фесго з антрациклінвмісними режимами хіміотерапії. Оцінку функції серця необхідно здійснювати до та протягом лікування препаратом Фесго. Лікування препаратом Фесго слід відмінити у пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію, при розвитку кардіоміопатії та відкласти лікування препаратом Фесго у пацієнтів із метастатичним захворюванням у разі клінічно значимого зниження функції лівого шлуночка (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Eмбріофетальна токсичність Експозиція препарату Фесго може призвести до загибелі ембріона та плода і вроджених вад, у тому числі олігогідрамніона і наслідків олігогідрамніона, що проявляються гіпоплазією легень, аномаліями розвитку скелета та смертю новонародженого. Пацієнтів необхідно повідомити про ці ризики та про необхідність застосування ефективної контрацепції (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Легенева токсичність Застосування препарату Фесго може призвести до серйозної легеневої токсичності та легеневої токсичності із летальним наслідком. Лікування препаратом Фесго слід відмінити при виникненні анафілаксії, aнгіоневротичного набряку, інтерстиціальному пневмониті чи гострому респіраторному дистрес-синдромі. Моніторинг пацієнтів необхідно здійснювати до повного зникнення симптомів.

Кардіоміопатія

Лікарський засіб Фесго може спричинити артеріальну гіпертензію, аритмії, дисфункцію лівого шлуночка, інвалідизуючу серцеву недостатність, кардіоміопатію та серцеву смерть (див. вище застереження в рамці). Фесго може спричинити безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночка.

Збільшення частоти випадків зниження ФВЛШ спостерігалось у пацієнтів, які отримують лікування пертузумабом для внутрішньовенного введення, трастузумабом для внутрішньовенного введення та доцетакселом. Про збільшення частоти симптоматичної дисфункції міокарда у 4–6 разів повідомлялось у пацієнтів, які отримували трастузумаб, при цьому найбільша абсолютна частота спостерігалася при застосуванні трастузумабу з антрациклінами.

У пацієнтів, які отримують антрацикліни після припинення лікування препаратом Фесго, також може спостерігатися підвищений ризик кардіальної дисфункції (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Моніторинг функції серця

Перед початком лікування препаратом Фесго необхідно провести ретельне обстеження серця, що включає збір анамнезу, фізикальний огляд, визначення ФВЛШ за допомогою ехокардіографії або радіоізотопної вентрикулографії (MUGA). Під час лікування препаратом Фесго ФВЛШ необхідно оцінювати з регулярними інтервалами (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Якщо після повторної оцінки протягом приблизно 3 тижнів показник ФВЛШ не покращився, ще більше зменшився та/або у пацієнта є симптоми, препарат Фесго слід відмінити назавжди.

Після завершення лікування препаратом Фесго необхідно продовжувати моніторинг кардіоміопатії та оцінювати ФВЛШ кожні 6 місяців протягом щонайменше 2 років як компонент ад’ювантної терапії.

Фесго

У дослідженні FeDeriCa відсоток пацієнтів з щонайменше одним кардіальним розладом становив 22 % в групі лікування препаратом Фесго. Найчастішою побічною реакцією з боку серця в групі лікування препаратом Фесго було зниження фракції викиду.

Частота серцевої недостатності (III/IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]) із зниженням ФВЛШ ≥ 10 % та зниженням до рівня нижче 50 % становила 0,8 % в групі лікування препаратом Фесго. Підтверджене безсимптомне зниження ФВЛШ або зниження ФВЛШ із симптомами легкого ступеня (II функціональний клас за NYHA) ≥ 10 % та зниження до рівня нижче 50 % спостерігалось у 1,2 % в групі лікування препаратом Фесго (див. розділ «Побічні реакції»).

Фесго та/або пертузумаб і трастузумаб для внутрішньовенного введення не вивчали у пацієнтів із показником ФВЛШ < 55 % (РРМЗ) або <50 % (MРМЗ) до лікування, попереднім анамнезом застійної серцевої недостатності, станами, які можуть порушувати функцію лівого шлуночка, зокрема неконтрольованою артеріальною гіпертензією, нещодавнім інфарктом міокарда, серйозною аритмією серця, що вимагає лікування, або кумулятивною попередньою експозицією антрациклінів до > 360 мг/м² доксорубіцину чи еквівалентною експозицією.

Eмбріофетальна токсичність

Лікарський засіб Фесго може спричиняти шкоду для плода при застосуванні вагітним. У післяреєстраційних повідомленнях застосування трастузумабу для внутрішньовенного введення під час вагітності призводило до випадків олігогідрамніона і наслідків олігогідрамніона, що проявляються гіпоплазією легень, аномаліями розвитку скелета та смертю новонародженого. В дослідженні репродуктивної функції у тварин внутрішньовенне введення пертузумабу вагітним яванським макакам під час періоду органогенезу призводило олігогідрамніона, затримки розвитку нирок у плода та смерті ембріона або плода при експозиції, що в 2,5–20 разів перевищує таку у людини при застосуванні в рекомендованій дозі, на основі C_max.

Перед початком лікування препаратом Фесго необхідно визначити статус вагітності у жінок дітородного віку. Необхідно проінформувати вагітних жінок та жінок дітородного віку, що експозиція препарату Фесго під час вагітності або протягом 7 місяців до зачаття може завдати шкоди плоду.

Необхідно порадити жінкам дітородного віку застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 7 місяців після отримання останньої дози препарату Фесго (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Фармакокінетика»).

Легенева токсичність

Застосування препарату Фесго може призвести до серйозної легеневої токсичності та легеневої токсичності із летальним наслідком. Про ці побічні реакції повідомлялося при застосуванні трастузумабу для внутрішньовенного введення. Легенева токсичність включає задишку, інтерстиціальний пневмоніт, легеневі інфільтрати, плевральний випіт, некардіогенний набряк легень, легеневу недостатність та гіпоксію, гострий респіраторний дистрес-синдром і легеневий фіброз. У пацієнтів із симптоматичним ендогенним захворюванням легень або із поширеним пухлинним ураженням легень, що призводить до задишки у спокої, спостерігається тяжча токсичність.

Загострення нейтропенії, індукованої хіміотерапією

Лікарський засіб Фесго може спричинити загострення нейтропенії, індукованої хіміотерапією. В рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях трастузумабу для внутрішньовенного введення частота фебрильної нейтропенії та нейтропенії 3–4 ступеня була вищою у пацієнтів, які отримували трастузумаб у комбінації з мієлосупресивною хіміотерапією порівняно з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. Частота смерті від сепсису була подібною серед пацієнтів, які отримували та не отримували трастузумаб.

Реакції гіперчутливості та реакції, пов’язані із введенням

Тяжкі реакції, пов’язані із введенням, у тому числі гіперчутливість, анафілаксія і явища з летальним наслідком, асоціювались із застосуванням пертузумабу і трастузумабу для внутрішньовенного введення. У пацієнтів, які мають задишку у спокої через ускладнення поширеного пухлинного процесу та супутні захворювання, може бути підвищений ризик тяжких реакцій, пов’язаних із введенням, або реакцій, пов’язаних із введенням, що призвели до летального наслідку.

У дослідженні FeDeriCa частота гіперчутливості становила 1,2 % в групі лікування препаратом Фесго.

Реакції, пов’язані із введенням, виникали у 21 % пацієнтів, які отримували препарат Фесго. В групі лікування препаратом Фесго найбільш поширеними реакціями, пов’язаними із введенням, були реакція в місці ін’єкції (15 %) і біль в місці ін’єкції (2 %).

Необхідний ретельний моніторинг пацієнтів під час та протягом 30 хвилин після ін’єкції початкової дози та під час та протягом 15 хвилин після наступних ін’єкцій підтримувальної дози препарату Фесго. При виникненні виражених реакцій, пов’язаних із введенням, сповільнюють або зупиняють ін’єкцію і застосовують відповідну медикаментозну терапію.

Оцінюють та ретельно стежать за пацієнтами до повного зникнення ознак і симптомів. Препарат Фесго слід відмінити назавжди пацієнтам, у яких виникала анафілаксія або тяжкі реакції, пов’язані із введенням. Препарати для лікування таких реакцій, а також обладнання для реанімації та інтенсивної терапії повинні бути доступними для негайного використання. Пацієнтам, у яких виникали оборотні реакції гіперчутливості 1 або 2 ступеня слід розглянути питання про премедикацію знеболюючим, жарознижувальним або антигістамінним засобом перед повторним введенням препарату Фесго (див. розділ «Побічні реакції»).

Фесго протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до пертузумабу, трастузумабу, гіалуронідази або до будь-якої допоміжної речовини (див. розділ «Протипоказання»).

Відбір пацієнтів

Пацієнтів для лікування обирають на підставі гіперекспресії білка HER2 або ампліфікації гена HER2 у зразках пухлини (див. розділи «Показання» та «Фармакодинаміка»). Оцінку гіперекспресії білка HER2 і ампліфікації гена HER2 необхідно здійснювати в лабораторіях із продемонстрованою кваліфікацією за допомогою спеціальних тестів для раку молочної залози, наприклад як ті, що схвалені FDA. Інформація щодо тестів, схвалених FDA, для виявлення гіперекспресії білка HER2 і ампліфікації гена HER2 наявна на веб-сайті: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Неправильне виконання аналізу, включаючи використання неоптимально фіксованої тканини, невдале застосування вказаних реагентів, відхилення від конкретних інструкцій з виконання аналізу та не включення відповідних засобів контролю для валідації аналізу, може призвести до отримання ненадійних результатів.

Важлива інформація з дозування та застосування

Лікарський засіб Фесго слід вводити лише підшкірно в стегно. Не вводити препарат внутрішньовенно.

Лікарський Фесго має інші інструкції з дозування та введення, ніж пертузумаб для внутрішньовенного введення, трастузумаб для внутрішньовенного введення та трастузумаб для підшкірного введення при застосуванні як монотерапії.

Не заміняйте лікарський засіб Фесго на пертузумаб, трастузумаб, адо-трастузумабу емтансин або фам-трастузумабу дерукстекан.

Лікарський засіб Фесго завжди повинен призначати лікар.

Пацієнтам, які отримують режим лікування на основі антрациклінів з приводу раннього раку молочної залози, препарат Фесго необхідно застосовувати після завершення отримання антрацикліну.

Пацієнтам, які отримують Фесго з приводу раннього раку молочної залози із доцетакселом або паклітакселом, доцетаксел або паклітаксел необхідно застосовувати після препарату Фесго.

Пацієнтам, які отримують Фесго з приводу метастатичного раку молочної залози із доцетакселом, доцетаксел необхідно застосовувати після препарату Фесго.

Слід спостерігати за пацієнтами протягом щонайменше 30 хвилин після початкової дози препарату Фесго та протягом 15 хвилин після введення кожної підтримувальної дози Фесго щодо ознак чи симптомів гіперчутливості або реакцій, пов’язаних із введенням. Препарати для лікування таких реакцій, а також обладнання для реанімації та інтенсивної терапії повинні бути доступними для негайного використання (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендовані дози та схеми

Рекомендовані дози та схеми застосування лікарського засобу Фесго наведені в таблиці 4.

Таблиця 4. Рекомендовані дози та схеми застосування

Доза	Активність	Інструкції із введення
Початкова доза	1200 мг пертузумабу, 600 мг трастузумабу і 30000 одиниць гіалуронідази в 15 мл (1200 мг, 600 мг і 30000 одиниць/15 мл)	Вводити підшкірно протягом близько 8 хвилин
Підтримувальна доза (вводити кожні 3 тижні)	600 мг пертузумабу, 600 мг трастузумабу і 20000 одиниць гіалуронідази в 10 мл (600 мг, 600 мг і 20000 одиниць/10 мл)	Вводити підшкірно протягом близько 5 хвилин кожні 3 тижні

Коригування дози препарату Фесго залежно від маси тіла пацієнта або супутнього режиму хіміотерапії не потрібне.

Пацієнти, які на даний час отримують пертузумаб і трастузумаб внутрішньовенно, можуть бути переведені на лікування препаратом Фесго.

Пацієнтам, які отримують пертузумаб і трастузумаб внутрішньовенно, і при цьому від отримання останньої дози пройшло < 6 тижнів, препарат Фесго слід вводити у підтримувальній дозі 600 мг пертузумабу/600 мг трастузумабу і кожні 3 тижні при наступних введеннях. Пацієнтам, які отримують пертузумаб і трастузумаб внутрішньовенно, і при цьому від отримання останньої дози пройшло ≥ 6 тижнів, препарат Фесго слід вводити у початковій дозі 1200 мг пертузумабу/600 мг трастузумабу із наступним введенням у підтримувальній дозі 600 мг пертузумабу/600 мг трастузумабу кожні 3 тижні при наступних введеннях.

Неоад’ювантне лікування раку молочної залози

Лікарський засіб Фесго вводять кожні 3 тижні протягом 3–6 циклів як частину режиму лікування раннього раку молочної залози (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Див. інструкцію для медичного застосування пертузумабу, що застосовують у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією, щодо рекомендованих доз та модифікації дози.

Після хірургічного лікування пацієнтам слід продовжувати отримувати препарат Фесго до завершення лікування протягом 1 року (до 18 циклів) або до розвитку рецидиву захворювання чи некерованої токсичності, залежно від того, що відбудеться раніше, в якості частини повного режиму лікування раннього раку молочної залози.

Ад’ювантне лікування раку молочної залози

Лікарський засіб Фесго вводять кожні 3 тижні протягом 1 року загалом (до 18 циклів) або до розвитку рецидиву захворювання чи неприйнятної токсичності, залежно від того, що відбудеться раніше, як частину повного режиму лікування раннього раку молочної залози, включаючи стандартну хіміотерапію на основі антрацикліну та/або таксану. Лікування препаратом Фесго слід розпочинати в день 1 першого циклу, що містить таксан (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Meтастатичний рак молочної залози (MРМЗ)

При застосуванні разом із препаратом Фесго рекомендована початкова доза доцетакселу становить 75 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії. Доза може бути підвищена до 100 мг/м² кожні 3 тижні, якщо початкова доза добре переноситься. Препарат Фесго необхідно застосовувати до прогресування захворювання або некерованої токсичності, залежно від того, що відбудеться раніше.

Модифікація дози

Модифікація дози у зв’язку з відстроченими або пропущеними дозами

При відстрочених або пропущених дозах препарату Фесго, якщо час між двома послідовними ін’єкціями становить менше 6 тижнів, слід вводити підтримувальну дозу 600 мг, 600 мг та 20000 одиниць/10 мл. Не слід чекати до наступної запланованої дози.

Якщо час між двома послідовними ін’єкціями становить 6 тижнів або більше, препарат вводять в початковій дозі 1200 мг, 600 мг і 30000 одиниць/15 мл, із наступним введенням кожні 3 тижні у підтримувальній дозі 600 мг, 600 мг і 20000 одиниць/10 мл.

Див. інструкцію для медичного застосування відповідних хіміотерапевтичних препаратів щодо модифікації дози.

Кардіоміопатія (див. підрозділ «Застереження в рамці», розділ «Особливості застосування»)

 Необхідно здійснювати оцінку фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) до початку лікування препаратом Фесго, а також через регулярні проміжки часу протягом лікування, як зазначено в таблиці 5.

Рекомендації щодо модифікації дози при виникненні дисфункції ФВЛШ наведені в таблиці 5 (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 5. Модифікація дози у зв’язку з дисфункцією лівого шлуночка

Стадія раку:	ФВЛШ до лікування:	Моніторинг ФВЛШ необхідно здійснювати кожні:	Відмінити препарат Фесго щонайменше на 3 тижні при зниженні ФВЛШ до:		Відновити лікування препаратом Фесго через 3 тижні, якщо ФВЛШ відновилася до:
Ранній рак молочної залози	≥ 55 %*	~12 тижнів (один раз під час неоад’ювантної терапії)	< 50 % зі зниженням на ≥ 10 % балів нижче показника до лікування		одного з
					≥ 50 %		< 10 % балів нижче показника до лікування
Метастатичний рак молочної залози	≥ 50 %	~12 тижнів	або		одного з
			< 40 %	40–45 % зі зниженням на ≥ 10 % балів нижче показника до лікування	> 45 %	40–45 % зі зниженням на < 10 % балів нижче показника до лікування

*Для пацієнтів, які отримують хіміотерапію на основі антрацикліну, показник ФВЛШ повинен становити ≥ 50 % після завершення лікування антрациклінами та перед початком лікування препаратом Фесго.

Якщо після повторної оцінки протягом приблизно 3 тижнів показник ФВЛШ не покращився, ще більше зменшився та/або у пацієнта є симптоми, препарат Фесго слід відмінити назавжди (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції гіперчутливості та реакції, пов’язані із введенням

Ін’єкцію слід негайно припинити при виникненні у пацієнта серйозної реакції гіперчутливості (наприклад анафілаксії) (див. розділ «Особливості застосування»).

Приготування до введення

Лікарський засіб Фесго є рідиною від прозорої до опалесціюючої, від безбарвного до злегка коричневого кольору, що не містить консервантів та постачається як:

• однодозові флакони по 15 мл, що містять 1200 мг пертузумабу, 600 мг трастузумабу і 30000 одиниць рекомбінантної гіалуронідази людини (rHuPH20), а також α,αтрегалозу дигідрат (397 мг), L-гістидин (6,75 мг), L-гістидину гідрохлориду моногідрат (53,7 мг), L-метіонін (22,4 мг), полісорбат 20 (6 мг) і сахарозу (685 мг) із pH 5,5.
• однодозові флакони по 10 мл, що містять 600 мг пертузумабу, 600 мг трастузумабу і 20000 одиниць рекомбінантної гіалуронідази людини (rHuPH20), а також α,αтрегалозу дигідрат (397 мг), L-гістидин (4,4 мг), L-гістидину гідрохлориду моногідрат (36,1 мг), L-метіонін (14,9 мг), полісорбат 20 (4 мг) і сахарозу (342 мг) із pH 5,5.

З метою попередження помилок застосування лікарського засобу важливо перевірити етикетки флаконів для того, щоб переконатися, що лікарський засіб, який приготований та введений, є препаратом Фесго, а не пертузумабом для внутрішньовенного введення, трастузумабом для внутрішньовенного введення або трастузумабом для підшкірного введення.

Перед введенням парентеральні лікарські засоби необхідно перевірити візуально щодо відсутності механічних домішок і зміни забарвлення, якщо дозволяють розчин та контейнер. Не використовуйте флакон, якщо присутні механічні домішки або змінене забарвлення. Препарат не струшувати. Слід викинути будь-яку невикористану частину препарату, що залишилася у флаконі.

Як для початкової, так і для підтримувальної дози, кожен відповідний флакон препарату Фесго готовий до використання для однієї підшкірної ін’єкції і його не потрібно розводити. Необхідні шприц, голка для перенесення та голка для ін’єкцій для забору розчину препарату Фесго із флакона та виконання підшкірної ін’єкції препарату. Препарат Фесго можна вводити за допомогою голки для підшкірних ін’єкцій 25G–27G (3/8”–5/8”).

З метою уникнення закупорки голку для підшкірних ін’єкцій необхідно приєднувати до шприца безпосередньо перед введенням із корекцією об’єму до 15 мл (початкова доза) та 10 мл (підтримувальна доза). Якщо доза не вводиться негайно і розчин препарату Фесго набраний із флакона в шприц, необхідно замінити голку для перенесення на ковпачок для закривання шприца. Шприц необхідно промаркувати (відривна наклейка) і зберігати в холодильнику [від 2°C до 8 °C (від 36°F до 46°F)] протягом періоду до 24 годин та при кімнатній температурі [від 20 °C до 25 °C (від 68°F до 77°F)] протягом періоду до 4 годин, а також слід уникати зайвого зберігання.

Препарат Фесго сумісний із нержавіючою сталлю, поліпропіленом, полікарбонатом, поліетиленом, поліуретаном, полівінілхлоридом та фторованим етиленполіпропіленом.

Введення 

• Препарат Фесго 1200 мг, 600 мг, 30000 одиниць/15 мл слід вводити підшкірно протягом близько 8 хвилин
• Препарат Фесго 600 мг, 600 мг, 20000 одиниць/10 мл слід вводити підшкірно протягом близько 5 хвилин.

Місце підшкірної ін’єкції слід чергувати лише між лівим і правим стегном. Нові ін’єкції потрібно робити не ближче 1 дюйма (2,5 см) від місця попередньої ін’єкції на здоровій шкірі і ніколи не робити ін’єкції в ділянки шкіри із почервонінням, гематомою, болісністю, затвердінням. Не слід розділяти дозу між двома шприцами або між двома місцями введення. Під час курсу лікування препаратом Фесго інші лікарські засоби для підшкірного введення бажано вводити в інші ділянки.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Із загальної кількості пацієнтів в дослідженні FeDeriCa (n=500), які отримували лікування препаратом Фесго, 11 % були віком 65 років та старше і 1,6 % були віком 75 років і старше. Клінічні дослідження препарату Фесго не включали достатню кількість пацієнтів віком 65 років та старше для того, щоб встановити, чи вони відповідають інакше на терапію, ніж пацієнти молодшого віку.

У дослідженнях застосування трастузумабу для внутрішньовенного введення ризик кардіальної дисфункції був збільшений у пацієнтів літнього віку порівняно з пацієнтами молодшого віку, як серед пацієнтів, які отримували ад’ювантну терапію, так і серед пацієнтів з метастатичним захворюванням. Інші відмінності в безпеці чи ефективності не спостерігалися між пацієнтами літнього віку і пацієнтами молодшого віку. В дослідженнях застосування пертузумабу для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом, ризик зниження апетиту, анемії, зниження маси тіла, астенії, спотворення смаку, периферичної нейропатії та гіпомагніємії збільшувався у пацієнтів віком 65 років та старше порівняно з пацієнтами віком менше 65 років.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату Фесго дітям не встановлені.

Побічні реакції кардіоміопатія, ембріофетальна токсичність, легенева токсичність, загострення нейтропенії, індукованої хіміотерапією, реакції гіперчутливості та реакції в місці введення обговорюються детальніше в розділі «Особливості застосування».

Досвід клінічних досліджень

Оскільки клінічні дослідження проводяться в різних умовах, частота побічних реакцій, яка спостерігалася в клінічних дослідженнях препарату, не може безпосередньо порівнюватися з частотою в клінічних дослідженнях іншого препарату, і може не відображати частоту, що спостерігалася на практиці.

Неоад’ювантне та ад’ювантне лікування раку молочної залози

Безпеку застосування лікарського засобу

Фесго вивчали у відкритому, багатоцентровому, рандомізованому дослідженні (FeDeriCa) за участю 500 пацієнтів з раннім раком молочної залози та гіперекспресією HER2 (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти були рандомізовані на отримання препарату Фесго (1200 мг пертузумабу, 600 мг трастузумабу і 30000 одиниць гіалуронідази/15 мл) із наступним введенням кожні 3 тижні підтримувальної дози 600 мг пертузумабу, 600 мг трастузумабу і 20000 одиниць гіалуронідази/10 мл або отримання рекомендованих доз пертузумабу та трастузумабу для внутрішньовенного введення. Пацієнти були рандомізовані на отримання 8 циклів неоад’ювантної хіміотерапії із супутнім введенням 4 циклів препарату Фесго або пертузумабу та трастузумабу для внутрішньовенного введення протягом циклів 5–8, із наступним хірургічним лікуванням. Після хірургічного лікування пацієнти продовжували лікування препаратом Фесго або пертузумабом для внутрішньовенного введення та трастузумабом (внутрішньовенно або підшкірно), як отримували лікування до хірургічного лікування, протягом додаткових 14 циклів, з метою завершення 18 циклів. Медіана тривалості лікування препаратом Фесго становила 24 тижні (діапазон: 0–42 тижні).

Серйозні побічні реакції виникали у 16 % пацієнтів, які отримували препарат Фесго. Серйозні побічні реакції у > 1 % пацієнтів включали фебрильну нейтропенію (4 %), нейтропенічний сепсис (1 %) і зменшення числа нейтрофілів (1 %). Одна побічна реакція із летальним наслідком розвинулась у 1/248 (0,4 %) пацієнта та була наслідком гострого інфаркту міокарда, і виникла до початку цільового HER2 лікування препаратом Фесго.

Побічні реакції, які призвели до відміни будь-якого досліджуваного препарату назавжди, виникали у 8 % пацієнтів в групі лікування препаратом Фесго. Побічними реакціями, які призвели до відміни препарату Фесго назавжди, були зниження фракції викиду (1,2 %), серцева недостатність (0,8 %) і пневмоніт/легеневий фіброз (0,8 %).

Переривання дози через побічні реакції спостерігалося у 40 % пацієнтів, які отримували препарат Фесго. Побічними реакціями, через які було здійснено переривання дози у > 1 % пацієнтів, які отримували препарат Фесго, були нейтропенія (8 %), зменшення числа нейтрофілів (4 %) та діарея (7 %). У таблиці 6 наведене резюме побічних реакцій, що спостерігалися в дослідженні FeDeriCa.

Таблиця 6. Побічні реакції (≥ 5 %) у пацієнтів, які отримували препарат Фесго в дослідженні FeDeriCa

Система організму/побічні реакції	Фесго (n=248)		Пертузумаб внутрішньовенно плюс трастузумаб внутрішньовенно або підшкірно (n=252)
	Усі ступені, %	3–4 ступеня, %	Усі ступені, %	3–4 ступеня, %
Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини
Алопеція	77	0	71	0,4
Сухість шкіри	15	0,4	13	0
Висипання	16	0,4	21	0
Зміна забарвлення нігтів	9	0	6	0
Еритема	9	0	5	0
Дерматит	7	0	6	0
Розлади з боку нігтів	7	0	7	0,4
Синдром долоннопідошовної еритродизестезі	6	0,8	5	0,4
Порушення з боку травної системи
Нудота	60	2	61	1,6
Діарея	60	7	57	4,8
Стоматит	25	0,8	24	0,8
Запор	22	0	21	0
Блювання	20	0,8	19	1,2
Диспепсія	14	0	12	0
Геморой	9	0	4	0
Біль у верхніх відділах живота	8	0	6	0
Біль у животі	9	0,4	6	0
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Анемія	36	1,6	43	4,4
Нейтропенія	22	14	27	14
Лейкопенія	9	2,4	14	2
Фебрильна нейтропенія	7	7	6	6
Загальні порушення та стан місця введення
Астенія	31	0,4	32	2,4
Слабкість	29	2	24	2
Запалення слизових оболонок	15	0,8	20	1,2
Реакція в місці ін’єкції	15	0	0,8	0
Підвищення температури тіла	13	0	16	0,4
Периферичний набряк	8	0	10	0
Нездужання	7	0	6	0,4
Грипоподібні симптоми	5	0	3,6	0
Порушення з боку нервової системи
Спотворення смакових відчуттів	17	0	14	0
Периферична сенсорна нейропатія	16	0,8	14	0,4
Головний біль	17	0	25	0,8
Периферична нейропатія	12	0,4	15	0
Парестезія	10	0,8	8	0
Запаморочення	13	0	11	0,8
Обстеження
Зменшення маси тіла	11	0,8	6	0,8
Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини
Міалгія	25	0,4	19	0,4
Артралгія	24	0	28	0,4
Біль у спині	10	0	4,8	0
Біль у кістках	7	0	5	0
Біль у кінцівках	6	0	8	0
Спазми м'язів	6	0	7	0
Кістковом’язовий біль	6	0,4	8	0
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Кашель	15	0,4	13	0
Носова кровотеча	12	0	14	0,4
Задишка	10	1,2	5	0
Ринорея	7	0	4,4	0
Інфекції та інвазії
Інфекція верхніх дихальних шляхів	11	0	8	0,8
Назофарингіт	9	0	10	0
Пароніхія	7	0,4	3,6	0
Інфекція сечовидільних шляхів	7	0,4	5	0
Травми, отруєння, процедурні ускладнення
Біль під час процедури	13	0	10	0
Променеве ураження шкіри	19	0,4	19	0,4
Реакція, пов’язана з інфузією	3,6	0	15	0,8
Порушення обміну речовин та харчування
Зниження апетиту	17	0,8	19	0,4
Гіпокаліємія	7	1,6	8	0
Порушення з боку психіки
Безсоння	17	0	13	0,4
Порушення з боку органів зору
Збільшення сльозотечі	5	0,4	6	0
Сухість в очах	5	0,4	3,2	0
Порушення з боку судин
Гарячі припливи	12	0	13	0

Клінічно значущі побічні реакції у < 5 % пацієнтів, які отримували препарат Фесго, включали зниження фракції викиду (3,6 %) і свербіж (3,2 %).

У таблиці 7 наведене резюме відхилень лабораторних показників в дослідженні FeDeriCa.

Таблиця 7. Відхилення окремих лабораторних показників (≥ 5 %), що погіршилися від початкового рівня у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Фесго в дослідженні FeDeriCa1

Відхилення лабораторних показників	Фесго (n=248)		Пертузумаб внутрішньовенно плюс трастузумаб внутрішньовенно або підшкірно (n=252)
	Усі ступені, %	3–4 ступеня, %	Усі ступені, %	3–4 ступеня, %
Гематологічні показники
Гемоглобін (низький)	90	2,8	92	4,4
Лімфоцити, абсолютне число (низьке)	89	37	88	36
Загальне число лейкоцитів (низьке)	82	25	78	25
Нейтрофіли, загальне абсолютне число (низьке)	68	30	67	33
Тромбоцити (низькі)	27	0	28	0,4
Біохімічні показники
Креатинін (високий)	84	0	87	0,4
Аланінамінотрансфераза (високий рівень)	58	1,6	68	2,4
Аспартатамінотрансфераза (високий рівень)	50	0,8	58	0,8
Калій (низький рівень)	17	5,2	17	2,8
Альбумін (низький рівень)	16	0	20	0,4
Калій (високий рівень)	13	1,2	9	0
Натрій (низький рівень)	13	0,4	10	1,6
Білірубін (високий рівень)	9	0	9	0,4
Глюкоза (низький рівень)	9	0	9	0,4
Натрій (високий рівень)	7	0,8	10	0,8

¹ Знаменник, що використовувався для розрахунку частоти, коливається від 163 до 252 на основі кількості пацієнтів із вихідним значенням та щонайменше одним значенням після лікування.

Досвід інших клінічних досліджень

Безпека додавання пертузумабу для внутрішньовенного введення до трастузумабу в комбінації з хіміотерапією була встановлена в дослідженнях за участю пацієнтів з раннім раком молочної залози із гіперекспресією HER2. Повідомлялося про такі побічні реакції після внутрішньовенного введення пертузумабу і трастузумабу: діарея, алопеція, нудота, слабкість, нейтропенія, блювання, периферична нейропатія, запор, анемія, астенія, запалення слизових оболонок, міалгія та тромбоцитопенія. Див. інструкцію для медичного застосування пертузумабу для отримання більш детальної інформації.

Безпека пертузумабу, трастузумабу і доцетакселу для внутрішньовенного введення була встановлена у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози із гіперекспресією HER2. Повідомлялося про такі побічні реакції після внутрішньовенного введення пертузумабу і трастузумабу: діарея, алопеція, нейтропенія, нудота, слабкість, висипання та периферична нейропатія. Див. інструкцію для медичного застосування пертузумабу для отримання більш детальної інформації.

Iмуногенність

Як і для всіх терапевтичних білків, для препарату Фесго існує ймовірність розвитку імуногенності. Виявлення утворення антитіл значно залежить від чутливості і специфічності застосовуваних методів. Крім того, на отриману частоту виявлення антитіл (включаючи нейтралізуючі антитіла) можуть впливати кілька факторів, таких як методика аналізу, поводження зі зразками, час забору зразків, супутнє застосування інших лікарських засобів і основне захворювання. З цих міркувань порівняння частоти виявлення антитіл до препарату Фесго та пертузумабу і трастузумабу для внутрішньовенного введення в дослідженні FeDeriCa із частотою виявлення антитіл в інших дослідженнях або з іншими лікарськими засобами може призвести до хибної інтерпретації.

У дослідженні FeDeriCa частота виявлення антитіл до пертузумабу та трастузумабу, які утворилися під час лікування у більшості пацієнтів, які завершили 1–4 цикли терапії, становила 3 % (7/237) і 0,4 % (1/237), відповідно, серед пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом і трастузумабом для внутрішньовенного введення. Частота антитіл до пертузумабу, трастузумабу та рекомбінантної гіалуронідази людини PH20, які утворилися під час лікування у більшості пацієнтів, які завершили 1–4 цикли терапії, становила 4,8 % (11/231), 0,9 % (2/232) і 0,9% (2/225), відповідно, у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Фесго. Серед пацієнтів, у яких були виявлені антитіла до пертузумабу, нейтралізуючі антитіла до пертузумабу були виявлені в одного пацієнта, який отримував лікування пертузумабом і трастузумабом для внутрішньовенного введення, і у одного пацієнта, який отримував препарат Фесго. Серед пацієнтів, у яких були виявлені антитіла до трастузумабу, нейтралізуючі антитіла до трастузумабу були виявлені у одного пацієнта, який отримував препарат Фесго.

Клінічне значення вироблення антитіл до пертузумабу, трастузумабу чи рекомбінантної гіалуронідази людини PH20 після лікування препаратом Фесго невідоме.

Досвід післяреєстраційного застосування

Були виявлені такі побічні реакції при застосуванні пертузумабу і трастузумабу для внутрішньовенного введення. Оскільки про ці реакції повідомлялося добровільно з популяції невідомого розміру, не завжди можливо точно розрахувати їх частоту чи встановити причинний зв’язок із експозицією лікарського засобу.

• Гломерулопатія
• Імунна тромбоцитопенія
• Синдром лізису пухлини (СЛП): у пацієнтів зі значним пухлинним навантаженням (наприклад з масивними метастазами) може спостерігатися підвищений ризик. У пацієнтів можуть розвинутися гіперурикемія, гіперфосфатемія та гостра ниркова недостатність, які можуть свідчити про можливий СЛП. Лікарям необхідно розглянути питання про додатковий моніторинг та/або лікування, якщо це клінічно показано.

Вагітність

Програма фармаконагляду щодо вагітності (застосовно для США)

Для препарату Фесго існує програма фармаконагляду щодо вагітності. Якщо препарат Фесго застосовується під час вагітності, або якщо пацієнтка завагітніла під час лікування препаратом Фесго або протягом 7 місяців після отримання останньої дози препарату Фесго, лікарям та пацієнтам необхідно негайно повідомити компанію Дженентек про експозицію препарату Фесго за номером 1-888-835-2555.

Резюме ризику

Препарат Фесго може спричинити шкоду для плода при застосуванні вагітним. За даними післяреєстраційних повідомлень застосування під час вагітності трастузумабу для внутрішньовенного введення призводило до випадків олігогідрамніона і наслідків олігогідрамніона, що проявляються гіпоплазією легень, аномаліями розвитку скелета та смертю новонародженого (див. підрозділ «Дані»). В дослідженні репродуктивної функції у тварин введення пертузумабу вагітним яванським макакам під час періоду органогенезу призводило олігогідрамніона, затримки розвитку нирок у плода та смерті ембріона або плода при клінічно значущій експозиції, що в 2,5–20 разів перевищує таку у людини при застосуванні в рекомендованій дозі, на основі Cmax (див. підрозділ «Дані»). Необхідно повідомити пацієнтку про потенційні ризики для плода. Слід враховувати клінічні міркування, якщо препарат Фесго застосовують під час вагітності або протягом 7 місяців до зачаття (див. підрозділ «Клінічні міркування»).

Розрахунковий базовий ризик суттєвих вроджених вад та невиношуваності вагітності у зазначеній популяції є невідомим. У загальній популяції США розрахунковий базовий ризик суттєвих вроджених вад та невиношуваності вагітності в клінічно визнаних випадках вагітності становить 2–4% і 15–20% відповідно.

Клінічні міркування

Побічні реакції у плода/новонародженого

Необхідно здійснювати моніторинг жінок, які отримують препарат Фесго під час вагітності або протягом 7 місяців до зачаття, щодо розвитку олігогідрамніона. При розвитку олігогідрамніона необхідно виконати тестування плода відповідно до гестаційного віку та медичних стандартів.

Дані

Дані у людини

За даними післяреєстраційних повідомлень застосування під час вагітності трастузумабу призводило до випадків олігогідрамніона і наслідків олігогідрамніона, що проявляються гіпоплазією легень, аномаліями розвитку скелета та смертю новонародженого. В цих повідомленнях описується олігогідрамніон у вагітних жінок, які отримували трастузумаб як монотерапію або в комбінації з хіміотерапією. В деяких повідомленнях індекс амніотичної рідини збільшувався після припинення застосування трастузумабу. В одному випадку терапію трастузумабом продовжили після покращення aмніотичного індексу, і олігогідрамніон розвинувся знову.

Дані, отримані у тварин

Препарат Фесго для підшкірної ін’єкції містить пертузумаб, трастузумаб і гіалуронідазу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пертузумаб: вагітним яванським макакам в день гестації 19 були введені навантажувальні дози пертузумабу від 30 до 150 мг/кг, із наступним введенням кожні 2 тижні у дозі від 10 до 100 мг/кг. Застосування цих доз призводило до клінічно значущої експозиції, що в 2,5–20 разів перевищує експозицію у людини при застосуванні в рекомендованій дозі, на основі C_max. Внутрішньовенне введення пертузумабу з дня гестації по день гестації 50 (період органогенезу) мало ембріотоксичний вплив, із залежним від дози збільшенням ембріофетальної смертності в період 25–70 днів гестації. Частота втрати ембріона/плода становила 33, 50 і 85 %. При кесаревому розтині в день 100 олігогідрамніон, зменшення відносної маси легень і нирок і мікроскопічні ознаки гіпоплазії нирок, що відповідають затримці розвитку нирок, були виявлені в групах усіх доз пертузумабу. Про експозицію пертузумабу повідомлялось у потомства в усіх групах лікування на рівні від 29 % до 40 % рівня в сироватці крові матері в день 100 гестації.

Tрастузумаб: у дослідженнях, в яких трастузумаб вводили внутрішньовенно вагітним яванським макакам під час періоду органогенезу у дозах до 25 мг/кг двічі на тиждень (що у до 25 раз перевищують рекомендовану тижневу дозу у людини 2 мг/кг), трастузумаб проникав через плацентарний бар’єр під час раннього (дні гестації 20–50) та пізнього (дні гестації 120–150) періодів гестації. Результуюча концентрація трастузумабу в сироватці крові плода та амніотичній рідині становила приблизно 33 % та 25 % відповідно від такої у сироватці крові матері, однак не асоціювалась із небажаними ефектами у вигляді впливу на розвиток.

Гіалуронідаза: в ембріофетальному дослідженні мишам під час періоду органогенезу щоденно виконували підшкірні ін’єкції гіалуронідази (рекомбінантної людської) в дозах до 2200000 ОД/кг, які у > 2400 та 3600 раз, на основі навантажувальної та підтримувальної доз відповідно, перевищували дозу для людини. В дослідженні не були виявлені ознаки тератогенності. Спостерігалося зниження маси плода та збільшення кількості випадків резорбції плода, при цьому не був виявлений вплив при застосуванні добової дози 360000 ОД/кг, яка у > 400 та 600 раз, на основі навантажувальної та підтримувальної доз відповідно, перевищувала дозу для людини.

У перинатальному та постнатальному дослідженні репродуктивної функції мишам виконували підшкірні ін’єкції гіалуронідази (рекомбінантної людської) щоденно, в період від імплантації до лактації і припинення грудного вигодовування у дозах до 1100000 ОД/кг, що у > 1200 і 1800 раз на основі навантажувальної та підтримувальної доз відповідно, перевищували дозу для людини. В дослідженні не були виявлені побічні ефекти у вигляді впливу на статеве дозрівання, навчання та пам’ять або фертильність потомства.

Годування груддю

Резюме ризику

Немає інформації щодо присутності пертузумабу, трастузумабу або гіалуронідази в молоці людини, впливу на немовлят, які отримують годування груддю, або впливу на вироблення молока. Опубліковані дані свідчать, що IgG людини присутні в молоці людини, однак не проникають в кровообіг новонароджених та немовлят в значній кількості. Tрастузумаб був виявлений в молоці лактуючих яванських макак, однак не асоціювався з неонатальною токсичністю (див. підрозділ «Дані» нижче). Слід враховувати користь грудного вигодовування для розвитку та здоров’я, а також клінічну потребу матері у лікуванні препаратом Фесго та будь-які потенційні побічні ефекти препарату Фесго або основного захворювання матері на дитину, яка знаходиться на грудному вигодовуванні. При цьому необхідно також враховувати період напіввиведення пертузумабу та період вимивання трастузумабу тривалістю до 7 місяців (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дані

У лактуючих яванських макак трастузумаб був присутній у грудному молоці на рівні близько 0,3 % від концентрації в сироватці крові матері після введення до пологів (день 120 гестації, початок) та після пологів (до дня 28 після пологів) у дозах 25 мг/кг двічі на тиждень (що у 25 разів перевищує тижневу дозу у людини 2 мг/кг трастузумабу для внутрішньовенного введення). У немовлят мавп із рівнем трастузумабу в сироватці крові, що може бути визначений, не виявили будь-яких побічних ефектів на ріст або розвиток від народження до 1-місячного віку.

Жінки і чоловіки дітородного віку

При застосуванні під час вагітності препарат Фесго може спричинити шкоду для ембріона та плода. Тестування на вагітність До початку лікування препаратом Фесго необхідно визначити статус вагітності у жінок дітородного віку.

Контрацепція

Жінки

Жінкам дітородного віку необхідно порадити застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування і протягом 7 місяців після отримання останньої дози препарату Фесго (див. підрозділ «Вагітність» і розділ «Фармакокінетика»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дані відсутні.

18 місяців.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 8 ºС в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати. Не струшувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

Пертузумаб 600 мг, трастузумаб 600 мг та рекомбінантна гіалуронідаза людини (rHuPH20) 20000 ОД в 10 мл: флакон об’ємом 15 мл з безбарвного скла (боросилікатне скло, клас І), укупорений бутилкаучуковою пробкою (ламінованою фтор-каучуковою плівкою) та обтиснений алюмінієвим ковпачком з пластиковим диском типу «flip-off» оранжевого кольору. По 1 флакону у картонній коробці.

Пертузумаб 1200 мг, трастузумаб 600 мг та рекомбінантна гіалуронідаза людини (rHuPH20) 30000 ОД в 15 мл: флакон об’ємом 20 мл з безбарвного скла (боросилікатне скло, клас І), укупорений бутилкаучуковою пробкою (ламінованою фтор-каучуковою плівкою) та обтиснений алюмінієвим ковпачком з пластиковим диском типу «flip-off» холодного зеленого кольору. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. (Швейцарія)

Фарм. група: Комбіновані антинеопластичні засоби.

МНН: Comb drug

Код АТХ:

(L) Протипухлинні лікарські засоби та імуномодулятори

(L01) Протипухлинні препарати

(L01X) Інші протипухлинні препарати

(L01XY) Комбіновані протипухлинні препарати

(L01XY02) Пертузумаб та трастузумаб