Ко-Пренелія таблетки по 8 мг/2,5 мг №30

діючі речовини: периндоприл, індапамід.

1 таблетка містить: периндоприлу тертбутиламін – 4 мг (що відповідає 3,338 мг периндоприлу) та індапамід – 1,25 мг; або периндоприлу тертбутиламін – 8 мг (що відповідає 6,676 мг периндоприлу) та індапамід – 2,5 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 4 мг/1,25 мг: таблетки білого кольору овальної форми з рискою з обох боків і видавленим зображенням «+» з кожної сторони риски з одного боку таблетки;

таблетки 8 мг/2,5 мг: таблетки білого або майже білого кольору, круглої форми з рискою з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Периндоприл і діуретики.

Код АТХ C09B A04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ко-пренелія^® – це комбінація інгібітору АПФ периндоприлу тертбутиламіну та сульфонамідного діуретика індапаміду. Її фармакологічна дія зумовлена властивостями кожного компонента (периндоприлу та індапаміду) та їх адитивним синергізмом.

Механізм дії

Механізм дії периндоприлу

Периндоприл – інгібітор АПФ, що перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ (судинозвужувальну субстанцію), додатково стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз та розпад брадикініну (вазодилатуючої субстанції) до неактивних гептапептидів. Інгібування АПФ призводить до: зниження секреції альдостерону; підвищення активності реніну у плазмі крові, тоді як альдостерон не чинить негативного впливу; зменшення загального периферичного опору судин завдяки переважальному впливу на судини м’язів та нирок; при цьому не спостерігається затримки води та солей або рефлекторної тахікардії, навіть у разі тривалого лікування. Окрім того, периндоприл знижує артеріальний тиск (АТ) у пацієнтів із нормальним і низьким рівнем реніну у плазмі крові. Периндоприл діє через свій активний метаболіт периндоприлат. Інші метаболіти неактивні. Периндоприл зменшує роботу серця через вазодилататорну дію на вени (можливо, через зміни у метаболізмі простагландинів) – зменшення переднавантаження, та через зменшення загального опору периферичних судин – зменшення постнавантаження на серце. Дослідження, проведені з участю пацієнтів із серцевою недостатністю, довели, що застосування периндоприлу призводить до зниження тиску наповнення лівого та правого шлуночків, зниження загального опору периферичних судин, збільшення серцевого викиду та покращення серцевого індексу, збільшення регіонального кровотоку у м’язах. Покращуються показники тестів із фізичним навантаженням.

Механізм дії індапаміду

Індапамід – похідна сульфонаміду з індоловим кільцем, фармакологічно споріднена з тіазидними діуретиками. Індапамід інгібує реабсорбцію натрію у кортикальному сегменті нирок. Це підвищує екскрецію натрію та хлоридів і меншою мірою - калію і магнію із сечею, підвищуючи таким чином сечовиділення та забезпечуючи антигіпертензивну дію.

Фармакодинамічні ефекти

Ко-пренелія^® чинить дозозалежну антигіпертензивну дію на систолічний (САТ) та діастолічний (ДАТ) артеріальний тиск у пацієнтів з артеріальною гіпертензією будь-якого віку, які знаходяться у положенні як лежачи, так і стоячи.

Цей антигіпертензивний ефект триває 24 години. Зниження артеріального тиску досягається менше ніж за 1 місяць без тахіфілаксії; припинення лікування не призводить до збільшення артеріального тиску. Протягом клінічних досліджень супутній прийом периндоприлу та індапаміду спричиняв антигіпертензивні ефекти синергічної природи порівняно з застосуванням кожного компонента окремо.

Фармакодинамічні ефекти, пов’язані з периндоприлом

Периндоприл ефективно знижує АТ при всіх ступенях артеріальної гіпертензії: легкої, помірної та тяжкої. Зниження САТ і ДАТ спостерігається у положенні як лежачи, так і стоячи. Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4–6 годин після прийому одноразової дози та зберігається більше доби. Периндоприл має високий рівень остаточного блокування інгібітору АПФ (приблизно 80 %) через 24 години після прийому. У пацієнтів, які відповіли на лікування, нормалізація АТ досягається через місяць і зберігається без виникнення тахіфілаксії. Припинення терапії не супроводжується ефектом відміни. Периндоприл має судинорозширювальні властивості, відновлює еластичність великих артерій, коригує гістоморфометричні зміни у резистентності артерій та зменшує гіпертрофію лівого шлуночка. Додавання у разі необхідності тіазидного діуретика призводить до додаткового синергізму. Комбіноване застосування інгібітору АПФ і тіазидного діуретика зменшує ризик гіпокаліємії, що може виникнути при призначенні діуретика у монотерапії.

Фармакодинамічні ефекти, пов’язані з індапамідом

При застосуванні як монотерапії індапамід чинить антигіпертензивну дію, яка триває 24 години. Цей ефект проявляється у дозах, в яких діуретичні властивості є мінімальними. Антигіпертензивна дія індапаміду пропорційна покращанню еластичності артерій та зменшенню резистентності артеріол і загального периферичного опору судин. Індапамід зменшує гіпертрофію лівого шлуночка. При перевищенні дози антигіпертензивна дія тіазидних та тіазидоподібних діуретиків досягає рівня плато, тоді як кількість небажаних ефектів зростає. Якщо лікування є недостатньо ефективним, не слід збільшувати дозу препарату. Більше того, як було показано у ході досліджень різної тривалості (короткої, середньої та довгої) з участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією, індапамід не впливає на метаболізм ліпідів (тригліцеридів, ліпопротеїдів низької та високої щільності) та не впливає на метаболізм вуглеводів, навіть у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості периндоприлу та індапаміду при застосуванні у комбінації не відрізняються від властивостей цих компонентів при їх окремому застосуванні.

Фармакокінетичні властивості периндоприлу

Всмоктування та біодоступність. Після перорального прийому периндоприл швидко всмоктується, його максимальна концентрація досягається через 1 годину. Період напіввиведення периндоприлу з плазми крові становить 1 годину. Оскільки прийом їжі зменшує перетворення периндоприлу у периндоприлат, а отже, знижується і його біодоступність, периндоприлу тертбутиламін слід приймати перорально в одноразовій добовій дозі вранці перед прийомом їжі.

Розподіл. Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг. Зв’язування периндоприлату з білками плазми крові становить 20 %, в основному з АПФ, і залежить від концентрації.

Біотрансформація. Периндоприл є пролікарським засобом. Так, 27 % прийнятої дози периндоприлу потрапляє у кровотік у вигляді активного метаболіту периндоприлату. Крім активного периндоприлату, периндоприл утворює ще 5 неактивних метаболітів. Максимальна концентрація периндоприлату у плазмі крові досягається через 3–4 години.

Виведення. Периндоприлат виводиться із сечею, період остаточного напіввиведення незв’язаної фракції становить приблизно 17 годин. Стан рівноваги досягається через 4 доби.

Лінійність/нелінійність. Існує лінійний взаємозв’язок між дозою периндоприлу та його концентрацією у плазмі крові.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Виведення периндоприлату знижується у пацієнтів літнього віку та в осіб із серцевою або нирковою недостатністю.

Порушення функції нирок. Для пацієнтів із нирковою недостатністю слід адаптувати дозу залежно від ступеня порушення функції нирок (кліренсу креатиніну).

Необхідність діалізу. Діалізний кліренс периндоприлату становить 70 мл/хв.

Цироз печінки. Кінетика периндоприлу змінюється у хворих на цироз печінки: печінковий кліренс основної молекули знижується вдвічі. Однак кількість утворюваного периндоприлату не зменшується, і, отже, таким пацієнтам не потрібно підбирати дозу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні властивості індапаміду

Всмоктування. Індапамід швидко та повністю всмоктується у травному тракті. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 1 годину після перорального прийому препарату.

Розподіл. Зв’язування з протеїнами плазми крові становить 79 %.

Біотрансформація та виведення. Період напіввиведення становить 14–24 години (у середньому – 18 годин). Повторний прийом не призводить до кумуляції. Виведення головним чином відбувається із сечею (70 % дози) та фекаліями (22 %) у вигляді неактивних метаболітів.

Особливі категорії пацієнтів

Порушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю фармакокінетичні параметри не змінюються.

Пов’язані з периндоприлом:

• гіперчутливість до периндоприлу або до будь-якого іншого інгібітору АПФ;
• ангіоневротичний набряк (набряк Квінке) в анамнезі, пов’язаний із попереднім лікуванням інгібіторами АПФ;
• уроджений або ідіопатичний ангіоневротичний набряк;
• вагітність або планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
• одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакодинаміка»);
• одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• значний двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки (див. розділ «Особливості застосування»).

Пов’язані з індапамідом:

• гіперчутливість до індапаміду або до будь-яких інших сульфонамідів;
• порушення функції нирок тяжкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);
• печінкова енцефалопатія;
• порушення функції печінки тяжкого ступеня;
• гіпокаліємія;
• даний лікарський засіб не слід призначати в комбінації з неантиаритмічними препаратами, що можуть спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует»;
• період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Пов’язані з препаратом Ко-пренелія^®:

• гіперчутливість до будь-якої допоміжної речовини.

Через відсутність достатнього клінічного досвіду Ко-пренелія^® не слід застосовувати:

• пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі;
• пацієнтам із нелікованою декомпенсованою серцевою недостатністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Взаємодії, однакові для периндоприлу та індапаміду

Одночасне застосування не рекомендоване

Літій. Під час одночасного застосування літію та інгібіторів АПФ повідомляли про оборотне збільшення концентрації літію в сироватці крові та підвищення його токсичності. Одночасне застосування периндоприлу разом з індапамідом і літієм не рекомендоване, однак якщо це дійсно необхідно, слід ретельно контролювати концентрацію літію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування, що потребує особливої уваги

Баклофен. Збільшується антигіпертензивний ефект. Необхідно контролювати артеріальний тиск і в разі необхідності коригувати дозу антигіпертензивного засобу.

Системні нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЗ) (у тому числі ацетилсаліцилова кислота у дозі ≥ 3 г/добу). При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та НПЗЗ, наприклад ацетилсаліцилової кислоти у протизапальних дозах, інгібіторів ЦОГ-2 та неселективних НПЗЗ, можливе послаблення антигіпертензивного ефекту. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗЗ може призвести до підвищення ризику погіршення функції нирок, у тому числі до розвитку гострої ниркової недостатності, та підвищення рівня калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо хворим літнього віку. Пацієнтам необхідно відновити водний баланс до початку лікування та контролювати функцію нирок на початку і впродовж комбінованої терапії.

Одночасне застосування, що потребує уваги

Іміпраміноподібні (трициклічні) антидепресанти, нейролептичні засоби. Посилюють антигіпертензивну дію та підвищують ризик розвитку ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

Взаємодії, пов’язані з периндоприлом

Дані клінічних досліджень свідчать, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) внаслідок одночасного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену пов’язана зі збільшенням частоти виникнення таких побічних реакцій як гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно із застосуванням одного препарату, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Лікарські засоби, які спричиняють гіперкаліємію. Деякі препарати або терапевтичні класи лікарських засобів, такі як аліскірен, солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, НПЗЗ, гепарини, імунодепресивні засоби (такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм), можуть спричинити виникнення гіперкаліємії. Комбінація цих лікарських засобів збільшує ризик виникнення гіперкаліємії.

Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»)

Аліскірен. Одночасне застосування периндоприлу та аліскірену у хворих на цукровий діабет або пацієнтів з порушеною функцією нирок протипоказано через підвищений ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок і кардіоваскулярної захворюваності та летальності (див. розділ «Протипоказання»).

Екстракорпоральні методи лікування. Екстракорпоральні методи лікування із застосуванням деяких мембран високої щільності з негативно зарядженою поверхнею, такі як гемодіаліз або гемофільтрація (наприклад, поліакрилонітрильні мембрани), а також аферез ліпопротеїнів низької щільності з використанням декстрансульфату протипоказані через підвищення ризику розвитку реакції підвищеної чутливості. Якщо пацієнту необхідно проведення даних процедур, то слід використовувати інші типи мембран або перевести пацієнта на прийом інших антигіпертензивних препаратів.

Сакубітрил/валсартан. Одночасне застосування периндоприлу з сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскільки інгібування неприлізину одночасно із застосуванням інгібітору АПФ може збільшити ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Сакубітрил/валсартан слід застосовувати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози терапії периндоприлом. Терапію периндоприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування не рекомендоване

Аліскірен. Одночасне застосування периндоприлу та аліскірену у всіх інших групах пацієнтів, окрім хворих на цукровий діабет або пацієнтів з порушеною функцією нирок, не рекомендовано через підвищений ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок, кардіоваскулярної захворюваності та летальності (див. розділ «Особливості застосування»).

Супутня терапія інгібітором АПФ і блокатором рецепторів ангіотензину. У літературі повідомляли, що у пацієнтів зі встановленим атеросклерозом, серцевою недостатністю або у хворих на цукровий діабет з ураженням органів-мішеней супутня терапія інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину супроводжувалася підвищенням частоти виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії та погіршенням функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності) порівняно з застосуванням одного лікарського засобу, що впливає на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Застосування подвійної блокади (тобто комбінації інгібітора АПФ та антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ) можливе тільки в окремих випадках за умови ретельного контролю функції нирок, рівня калію в крові та артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Естрамустин. Існує ризик збільшення частоти виникнення побічних реакцій, таких як ангіоневротичний набряк (ангіоедема).

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Пацієнти, які приймають супутній ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), можуть мати підвищений ризик розвитку гіперкаліємії (див. розділ «Особливості застосування»).

Калійзберігаючі діуретики (наприклад тріамтерен, амілорид), солі калію. Існує ризик виникнення гіперкаліємії (потенційно летальної), особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок (адитивний гіперкаліємічний ефект). Комбінація периндоприлу з вищезазначеними лікарськими засобами не рекомендована (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо одночасне застосування цих препаратів усе ж таки показано, їх слід застосовувати з обережністю і з частим контролем рівня калію в сироватці крові. Інформація про застосування спіронолактону пацієнтам із серцевою недостатністю наведена в пункті «Одночасне застосування, що потребує особливої уваги».

Одночасне застосування, що потребує особливої уваги

Протидіабетичні засоби (інсулін, гіпоглікемічні засоби для перорального застосування). Результати епідеміологічних досліджень свідчать про те, що одночасне застосування інгібіторів АПФ і протидіабетичних лікарських засобів (інсуліни, гіпоглікемічні засоби для перорального застосування) може посилити цукрознижувальний ефект з ризиком розвитку гіпоглікемії. Найвірогідніше, що цей феномен може виникати протягом перших тижнів комбінованого лікування та у пацієнтів із порушенням функції нирок.

Калійзберігаючі діуретики (еплеренон, спіронолактон): застосування еплеренону або спіронолактону у дозах від 12,5 мг до 50 мг на добу та низьких доз інгібіторів АПФ.

При лікуванні серцевої недостатності класу II-IV (NYHA) з фракцією викиду < 40 % та попереднім прийомом інгібіторів АПФ та петльових діуретиків ризик гіперкаліємії є потенційно небезпечним, особливо у випадку недотримання рекомендацій до застосування даної комбінації.

Перед призначенням комбінації слід упевнитись у відсутності гіперкаліємії та порушенні функції нирок.

Ретельний моніторинг каліємії та креатинінемії рекомендується щотижнево у перший місяць лікування та щомісяця в подальшому.

Інші діуретики. У пацієнтів, які приймають діуретики, і особливо у пацієнтів з гіповолемією та/або гіпонатріємією може спостерігатися надмірне зниження артеріального тиску після початку лікування інгібіторами АПФ. Можливість виникнення гіпотензивних ефектів може бути зменшена шляхом відміни діуретика, відновленням втрати рідин або солей перед початком лікування периндоприлом, а також призначенням периндоприлу в низькій дозі з її подальшим поступовим збільшенням.

У випадку артеріальної гіпертензії, коли попереднє лікування діуретиками могло призвести до гіповолемії/ гіпонатріємії, або прийом діуретика має бути припинено до початку лікування інгібітором АПФ, і в цьому випадку потім повторно може бути введений діуретик (не калійзберігаючий); або лікування інгібітором АПФ слід розпочинати з низьких доз з поступовим їх збільшенням.

При прийомі діуретиків у терапії хронічної серцевої недостатності прийом інгібітора АПФ слід починати з дуже низьких доз, можливо, після зниження дози застосованого одночасно некалійзберігаючого діуретика.

У всіх випадках функцію нирок (рівень креатиніну) слід контролювати протягом перших тижнів лікування інгібітором АПФ.

Рацекадотрил. Інгібітори АПФ (в т.ч. периндоприл), як відомо, можуть спричинити ангіоневротичий набряк. Цей ризик може збільшуватись при застосуванні разом з рацекадотрилом (препаратом, що застосовується при гострій діареї).

Інгібітори mTOR (наприклад, сіролімус, еверолімус, темсіролімус). Пацієнти, які приймають супутню терапію інгібіторами mTOR, можуть мати підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування, що потребує уваги

Антигіпертензивні засоби та вазодилататори. Одночасне застосування цих лікарських засобів може посилити гіпотензивні ефекти периндоприлу. Одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або з іншими вазодилататорами може сприяти додатковому зниженню артеріального тиску.

Алопуринол, цитостатики, імунодепресивні засоби, системні кортикостероїди або прокаїнамід. Одночасне застосування з інгібіторами АПФ може призвести до підвищення ризику лейкопенії (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарати для анестезії. Інгібітори АПФ можуть посилювати гіпотензивну дію деяких препаратів для анестезії (див. розділ «Особливості застосування»).

Гліптини (лінагліптин, саксагліптин, ситагліптин, вілдагліптин). При одночасному застосуванні з інгібітором АПФ підвищується ризик виникнення ангіоневротичного набряку внаслідок пригнічення активності дипептидилпептидази-ІV (ДПП-ІV) гліптином.

Симпатоміметики. Симпатоміметики можуть послаблювати антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Препарати золота. При лікуванні пацієнтів ін’єкційними препаратами золота (натрію ауротіомалат) та одночасному застосуванні інгібітору АПФ, у тому числі периндоприлу, у рідкісних випадках повідомляли про виникнення нітритоїдних реакцій (почервоніння обличчя, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія).

Взаємодії, пов’язані з індапамідом

Одночасне застосування, що потребує особливої уваги

Препарати, які можуть спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Через ризик виникнення гіпокаліємії індапамід слід призначати з обережністю у комбінації з препаратами, що можуть спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует», такими як антиаритмічні лікарські засоби класу ІА (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід); антиаритмічні препарати класу ІІІ (аміодарон, дофетилід, ібутилід, бретиліум, соталол); деякі нейролептики (хлорпромазин, ціамемазин, левомепромазин, тіоридазин, трифлуоперазин), бензаміди (амісульприд, сульпірид, сультоприд, тіаприд), бутирофенони (дроперидол, галоперидол), інші нейролептики (пімозид), інші препарати, такі як бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного застосування, галофантрин, мізоластин, моксифлоксацин, пентамідин, спарфлоксацин, вінкамін для внутрішньовенного застосування, метадон, астемізол, терфенадин. Слід запобігати зниженню калію у плазмі крові та у разі необхідності його коригувати, а також контролювати QT-інтервал.

Лікарські засоби, що знижують вміст калію в крові. Амфотерицин В для внутрішньовенного застосування, глюкокортикоїди та мінералокортикоїди (системної дії), тетракозактид, проносні засоби, які стимулюють перистальтику, підвищують ризик зниження рівня калію у сироватці крові (адитивний ефект). Необхідно контролювати вміст калію у плазмі крові та коригувати його у разі потреби, зокрема при одночасному лікуванні препаратами наперстянки. Слід застосовувати проносні засоби, які не стимулюють перистальтику.

Препарати наперстянки. Зниження рівня калію в крові сприяє збільшенню токсичних ефектів препаратів наперстянки. Необхідно контролювати рівень калію в крові та ЕКГ, а також у разі необхідності переглянути терапію.

Одночасне застосування, що потребує уваги

Калійзберігаючі діуретики (амілорид, спіронолактон, триамтерен). Незважаючи на раціональність призначення цієї комбінації деяким пацієнтам, можливе виникнення гіпокаліємії або гіперкаліємії (особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю або з цукровим діабетом). Слід контролювати рівень калію у плазмі крові, проводити ЕКГ-моніторинг і у разі необхідності переглянути терапію.

Метформін. Може спричинити молочнокислий ацидоз внаслідок розвитку функціональної ниркової недостатності, пов’язаної з прийомом діуретиків, особливо петльових. Не слід застосовувати метформін, якщо рівень креатиніну у плазмі крові перевищує 15 мг/л (135 мкмоль/л) у чоловіків та 12 мг/л (110 мкмоль/л) у жінок.

Йодоконтрастні засоби. У разі дегідратації, спричиненої застосуванням діуретиків, зростає ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при застосуванні великих доз йодоконтрастних засобів. Перед застосовуванням йодоконтрастних препаратів необхідно відновити водний баланс.

Солі кальцію. Існує ризик підвищення рівня кальцію в крові через зменшення його виведення із сечею.

Циклоспорин, такролімус. Існує ризик збільшення вмісту креатиніну в крові без зміни концентрації циркулюючого циклоспорину, навіть у разі відсутності дефіциту води та натрію.

Кортикостероїди, тетракозактид (системної дії). Зменшують антигіпертензивний ефект (затримка води та іонів натрію під впливом кортикостероїдів).

Особливості щодо застосування

Особливі застереження

Особливі застереження, однакові для периндоприлу та індапаміду

Літій. Одночасне застосування літію та комбінації периндоприлу/індапаміду зазвичай не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі застереження, пов’язані з периндоприлом

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Існують дані, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик виникнення артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). Тому застосування подвійної блокади РААС внаслідок одночасного прийому інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендована (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакодинаміка»). Якщо ж терапія подвійною блокадою РААС вважається абсолютно необхідною, то її слід проводити тільки під наглядом спеціаліста та за умови частого ретельного моніторингу функції нирок, рівня електролітів та артеріального тиску. Пацієнтам із діабетичною нефропатією не слід застосовувати одночасно інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ.

Калійзберігаючі засоби, добавки або замінники солі, що містять калій. Комбінація периндоприлу та калійзберігаючих засобів, добавок або замінників солі, що містять калій, зазвичай не рекомендована (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія. У пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, повідомляли про виникнення нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів із нормальною функцією нирок у разі відсутності інших факторів ризику нейтропенія виникає рідко. Периндоприл слід застосовувати дуже обережно пацієнтам із колагенозами, під час терапії імунодепресантами, алопуринолом чи прокаїнамідом або при поєднанні цих факторів ризику, особливо при наявності порушення функції нирок. У деяких з таких пацієнтів відзначався розвиток серйозних інфекційних захворювань, іноді - резистентних до інтенсивної антибіотикотерапії. При застосуванні периндоприлу таким хворим рекомендується періодично контролювати кількість лейкоцитів у крові. Окрім того, пацієнтів слід проінформувати про необхідність повідомляти свого лікаря про будь-який прояв інфекційного захворювання (наприклад біль у горлі, підвищення температури тіла) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Реноваскулярна гіпертензія. Існує підвищений ризик гіпотензії та ниркової недостатності у пацієнтів із двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки на тлі терапії інгібіторами АПФ (див. розділ «Протипоказання»). Лікування діуретиками може бути додатковим фактором ризику. Погіршення функції нирок може відбуватися вже при незначних змінах креатиніну в сироватці крові навіть у пацієнтів з одностороннім стенозом ниркової артерії.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк (ангіоедема). У пацієнтів, які застосовували інгібітори АПФ, у тому числі периндоприл, повідомляли про рідкісні випадки ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані (див. розділ «Побічні реакції»). Це може статися будь-коли під час лікування. У таких випадках необхідно терміново припинити прийом препарату та встановити медичний нагляд за станом пацієнта до повного зникнення симптомів. Якщо набряк розповсюджувався лише в зоні обличчя та губ, стан пацієнта, як правило, покращувався без лікування, хоча застосування антигістамінних препаратів було корисним для зменшення симптомів. Ангіоневротичний набряк, пов’язаний із набряком гортані, може призвести до летального наслідку. Якщо набряк розповсюджується на язик, голосову щілину або гортань, що може призвести до обструкції дихальних шляхів, необхідна термінова невідкладна терапія, яка може включати підшкірне введення розчину епінефрину 1:1000 (0,3–0,5 мл) та/або заходи щодо забезпечення прохідності дихальних шляхів. Про виникнення ангіоневротичного набряку частіше повідомляли у пацієнтів негроїдної раси, які застосовували інгібітори АПФ, порівняно з представниками інших рас. Пацієнти з ангіоневротичним набряком в анамнезі, який не був пов’язаний з прийомом інгібіторів АПФ, належать до групи підвищеного ризику розвитку ангіоневротичного набряку під час прийому інгібіторів АПФ. Повідомляли про рідкісні випадки інтестинального ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами АПФ. У таких пацієнтів відзначався абдомінальний біль (з нудотою та блюванням або без них); іноді інтестинальний ангіоневротичний набряк не супроводжувався проявом попереднього ангіоневротичного набряку обличчя та рівень інгібітору С1-естерази був у нормі. Діагноз ангіоневротичного набряку було встановлено за допомогою таких процедур як комп’ютерна томографія абдомінальної ділянки або ультразвукове дослідження, або під час хірургічного втручання; після відміни інгібітору АПФ симптоми ангіоневротичного набряку зникали. У разі виникнення абдомінального болю у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, слід провести диференціальну діагностику, для того щоб виключити інтестинальний ангіоневротичний набряк. У пацієнтів, які одночасно лікуються інгібіторами mTOR (наприклад сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом), підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (зокрема набряку дихальних шляхів або язика, з порушенням функції дихання або без).

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізації. Повідомляли про поодинокі випадки тривалих анафілактоїдних реакцій, що загрожували життю, у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ під час десенсибілізуючої терапії препаратами, що містять бджолину отруту. Інгібітори АПФ слід застосовувати з обережністю пацієнтам з алергією після проведення десенсибілізації та уникати їх прийому під час імунотерапії препаратами, що містять бджолину отруту. Однак у пацієнтів, які потребують застосування як інгібіторів АПФ, так і десенсибілізації, таких реакцій можна уникнути завдяки тимчасовому припиненню прийому інгібітору АПФ щонайменше за 24 години перед початком десенсибілізуючої терапії.

Анафілактоїдні реакції під час аферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ). У пацієнтів, які застосовували інгібітори АПФ під час проведення аферезу ЛНЩ з використанням декстрану сульфату, рідко повідомляли про виникнення небезпечних для життя анафілактоїдних реакцій. Цих реакцій можна уникнути, якщо тимчасово утриматися від терапії інгібітором АПФ перед проведенням кожного аферезу.

Первинний альдостеронізм. Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом, як правило, не реагують на антигіпертензивні препарати, що діють через гальмування системи ренін-ангіотензин. Тому використання цього продукту не рекомендується.

Пацієнти після трансплантації нирки. Дані про застосування периндоприлу тертбутиламіну пацієнтам після нещодавно перенесеної операції з трансплантації нирки відсутні.

Артеріальна гіпотензія. Повідомляли про виникнення симптоматичної артеріальної гіпотензії у пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю та супутньою нирковою недостатністю або без неї. Виникнення симптоматичної артеріальної гіпотензії є більш імовірним в осіб із більш тяжким ступенем серцевої недостатності, які приймають петльові діуретики у великих дозах, мають гіпонатріємію або ниркову недостатність функціонального характеру. Для зниження ризику симптоматичної артеріальної гіпотензії на початку терапії та на етапі підбору доз пацієнти повинні знаходитися під ретельним наглядом лікаря (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Такі самі застереження існують для осіб з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження артеріального тиску може спричинити виникнення інфаркту міокарда або інсульту.

Ішемічна хвороба серця. Якщо протягом першого місяця лікування периндоприлом відбувся епізод нестабільної стенокардії (будь-якої тяжкості), необхідно ретельно зважити співвідношення «ризик – користь», перш ніж вирішувати питання про продовження терапії.

Вагітність. Лікування інгібіторами АПФ не слід розпочинати у період вагітності. Якщо постійна терапія інгібіторами АПФ є необхідною, пацієнти, які планують вагітність, повинні бути переведені на альтернативне антигіпертензивне лікування зі встановленим профілем безпеки для застосування у період вагітності. При підтвердженні вагітності лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити, і, у разі необхідності, слід розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі застереження, пов’язані з індапамідом

Печінкова енцефалопатія. У пацієнтів із порушенням функції печінки застосування тіазидних та тіазидоподібних діуретиків може спричинити виникнення печінкової енцефалопатії. У такому разі застосування діуретиків слід негайно припинити.

Фоточутливість. При застосуванні тіазидних та тіазидоподібних діуретиків повідомляли про виникнення реакцій фоточутливості (див. розділ «Побічні реакції»). У разі появи реакції фоточутливості під час лікування прийом препарату рекомендовано припинити. Якщо ж є потреба у відновленні його застосування, рекомендується захистити вразливі ділянки від сонця або джерел штучного ультрафіолету.

Запобіжні заходи

Запобіжні заходи, однакові для периндоприлу та індапаміду

Порушення функції нирок. При наявності ниркової недостатності тяжкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) лікування препаратом Ко-пренелія^® протипоказане. Якщо у деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією без наявних ознак порушення функції нирок результати лабораторних досліджень крові демонструють ознаки функціональної ниркової недостатності, лікування препаратом необхідно припинити з можливістю його відновлення у меншій дозі або лише однією з його складових. Таким пацієнтам необхідно проводити частий моніторинг калію та креатиніну в крові: через 2 тижні від початку лікування та далі кожні 2 місяці у період терапевтичної стабілізації. Випадки виникнення ниркової недостатності спостерігалися переважно у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або порушенням функції нирок, у тому числі зі стенозом ниркової артерії. Цей препарат не слід застосовувати пацієнтам зі значним двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки.

Артеріальна гіпотензія і дефіцит води та електролітів. У пацієнтів із дефіцитом натрію (особливо при наявності стенозу ниркових артерій) існує ризик різкого зниження артеріального тиску. Тому необхідний систематичний моніторинг щодо клінічних ознак дефіциту води та електролітів, що може виникнути при інтеркурентних випадках блювання або діареї. У таких пацієнтів слід регулярно контролювати рівень електролітів у плазмі крові. При виникненні значної артеріальної гіпотензії може бути потрібна внутрішньовенна інфузія ізотонічного розчину натрію хлориду. Тимчасова гіпотензія не є протипоказанням для продовження лікування. Після відновлення об’єму циркулюючої крові та нормалізації артеріального тиску лікування можна відновити у зменшеній дозі або тільки однією зі складових препарату.

Рівень калію в крові. Комбінація периндоприлу та індапаміду не виключає можливості виникнення гіпокаліємії, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом або з нирковою недостатністю. Як і при застосуванні будь-якого антигіпертензивного засобу в комбінації з діуретиком, слід проводити регулярний контроль рівня калію у плазмі крові.

Допоміжні речовини. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Запобіжні заходи, пов’язані з периндоприлом

Кашель. Повідомляли про виникнення сухого кашлю під час терапії інгібіторами АПФ. Цей кашель є стійким і припиняється після відміни препарату. У разі появи цього симптому необхідно брати до уваги можливість його ятрогенної етіології. Якщо призначення інгібітору АПФ для лікування пацієнта є необхідним, може бути прийняте рішення про продовження терапії.

Педіатрія. Ефективність та переносимість периндоприлу, окремо або у комбінації, у дітей та підлітків не встановлені.

Ризик артеріальної гіпотензії та/або ниркової недостатності (у разі наявності серцевої недостатності, дефіциту води та електролітів). Значна стимуляція ренін-ангіотензин-альдостеронової системи спостерігалася під час гострого дефіциту води та електролітів (сувора безсольова дієта або тривале лікування діуретиками) у пацієнтів з низьким артеріальним тиском, при наявності стенозу ниркових артерій, застійної серцевої недостатності або цирозу печінки з набряками та асцитом. Блокування цієї системи інгібітором АПФ, особливо під час першого застосування та протягом перших 2 тижнів лікування, може спричинити різке зниження артеріального тиску та/або підвищення рівня креатиніну у плазмі крові, що підтверджує наявність функціональної ниркової недостатності. Іноді, хоча і рідко, це може виникнути у будь-який час та мати гострий початок. У таких випадках лікування слід розпочинати з меншої дози з поступовим її збільшенням.

Пацієнти літнього віку. Перед початком лікування слід перевірити функцію нирок і рівень калію у крові. Для зниження ризику виникнення раптової артеріальної гіпотензії, особливо при наявності дефіциту води або електролітів, початкову дозу препарату слід коригувати залежно від відповіді артеріального тиску на лікування.

Атеросклероз. Ризик виникнення артеріальної гіпотензії існує в усіх групах пацієнтів, але пацієнтам з ішемічною хворобою серця або недостатністю церебрального кровообігу препарат слід застосовувати з особливою обережністю, починаючи лікування з низької дози.

Реноваскулярна гіпертензія. Лікуванням реноваскулярної гіпертензії є реваскуляризація. Проте інгібітори АПФ можуть бути корисними для пацієнтів з реноваскулярною гіпертензією, які чекають на операцію або якщо така операція неможлива. Препарат Ко-пренелія^® не слід призначати пацієнтам із наявним стенозом ниркової артерії або з підозрою на нього. У такому випадку лікування необхідно розпочинати в умовах стаціонару з меншої дози, ніж рекомендована доза препарату.

Серцева недостатність/серцева недостатність тяжкого ступеня. Препарат Ко-пренелія^® не слід призначати пацієнтам із серцевою недостатністю тяжкого ступеня (IV класу), оскільки лікування необхідно розпочинати під медичним наглядом зі зменшеної початкової дози. Лікування β-блокаторами пацієнтів з артеріальною гіпертензією та коронарною недостатністю припиняти не потрібно, необхідно додати інгібітор АПФ до β-блокатора.

Пацієнти з цукровим діабетом. Препарат Ко-пренелія^® не слід призначати пацієнтам з інсулінозалежним цукровим діабетом (спонтанна тенденція до підвищення рівня калію в крові), оскільки лікування необхідно розпочинати під медичним наглядом зі зниженої початкової дози. У пацієнтів із цукровим діабетом, які раніше застосовували пероральні цукрознижувальні засоби або інсулін, необхідно ретельно контролювати рівень глюкози у крові, особливо протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Расові особливості. Периндоприл, як і інші інгібітори АПФ, менш ефективно знижує артеріальний тиск у пацієнтів негроїдної раси з гіпертензією, ніж в осіб інших рас, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну у плазмі крові таких хворих.

Хірургічне втручання/анестезія. Інгібітори АПФ можуть спричинити артеріальну гіпотензію при проведенні анестезії, особливо під час застосування анестетика з гіпотензивним потенціалом. Тому лікування інгібітором АПФ тривалої дії, таким як периндоприл, у разі можливості рекомендується припинити за 1 добу до хірургічного втручання.

Стеноз аортального або мітрального клапанів/гіпертрофічна кардіоміопатія. Пацієнтам з обструкцією виходу з лівого шлуночка слід з обережністю застосовувати інгібітори АПФ.

Печінкова недостатність. Рідко застосування інгібіторів АПФ асоціювалося з виникненням синдрому, що починається з холестатичної жовтяниці та прогресує до швидкоплинного некрозу печінки, іноді з летальним наслідком. Механізм цього синдрому неясний. Пацієнтам, у яких під час прийому інгібіторів АПФ розвинулася жовтяниця з підвищенням рівня печінкових ферментів, слід припинити застосування інгібітору АПФ та забезпечити відповідний медичний нагляд (див. розділ «Побічні реакції»).

Гіперкаліємія. У деяких пацієнтів, які застосовували інгібітори АПФ, у тому числі периндоприл, відзначалося збільшення рівня калію у сироватці крові. До факторів ризику виникнення гіперкаліємії належать ниркова недостатність, погіршення функції нирок, вік понад 70 років, цукровий діабет, інтеркурентні стани, особливо дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз та одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками (наприклад спіронолактоном, еплереноном, тріамтереном, амілоридом), добавками або замінниками солі, що містять калій; або застосування інших препаратів, пов’язаних із підвищенням рівня калію у сироватці крові (наприклад, гепарину, інших інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, ацетилсаліцилової кислоти в дозі ≥ 3 г/добу, інгібіторів ЦОГ-2 та неселективних НПЗЗ, імунодепресивних засобів, таких як циклоспорин або такролімус, триметоприм). Застосування добавок або замінників солі, що містять калій, калійзберігаючих діуретиків, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок, може призвести до значного підвищення рівня калію в сироватці крові. Гіперкаліємія може спричинити серйозну, іноді летальну аритмію. Якщо одночасне застосування вищезазначених лікарських засобів вважається доречним, їх слід застосовувати з обережністю та з частим контролем рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Запобіжні заходи, пов’язані з індапамідом

Баланс води та електролітів

Рівень натрію в крові. Перед початком лікування та згодом через регулярні проміжки часу слід визначати рівень натрію у плазмі крові. Зниження рівня натрію в крові спочатку може бути безсимптомним, тому необхідний регулярний моніторинг. Контроль слід проводити частіше у пацієнтів літнього віку та хворих на цироз печінки (див. розділи «Побічні реакції» та «Передозування»). Будь-яке лікування діуретиками може спричинити гіпонатріємію, іноді з дуже серйозними наслідками. Гіпонатріємія у поєднанні з гіповолемією може призвести до зневоднення та ортостатичної артеріальної гіпотензії. Супутня втрата іонів хлору може призвести до вторинного компенсаторного метаболічного алкалозу: частота та вираженість цього ефекту незначні.

Рівень калію в крові. Зниження рівня калію в крові з виникненням гіпокаліємії є основним фактором ризику при застосуванні тіазидних та тіазидоподібних діуретиків. Слід запобігати зниженню рівня калію (< 3,4 ммоль/л) у певних категорій пацієнтів високого ризику, таких як пацієнти літнього віку та/або ті, хто недостатньо харчується, незалежно від застосування інших лікарських засобів, пацієнти з цирозом печінки, що супроводжується набряками та асцитом, пацієнти з ішемічною хворобою серця та серцевою недостатністю. У таких випадках гіпокаліємія підвищує кардіотоксичність серцевих глікозидів і ризик виникнення порушень серцевого ритму. Пацієнти, які мають подовжений QT-інтервал вродженого або ятрогенного ґенезу, також належать до групи ризику. Гіпокаліємія, як і брадикардія, є сприятливим фактором виникнення порушень серцевого ритму тяжкого ступеня, особливо пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует», яка може бути летальною. У всіх випадках необхідний більш частий контроль рівня калію в крові. Перше визначення рівня калію у плазмі крові слід провести протягом першого тижня лікування. При зниженому рівні калію в крові необхідно його відкоригувати.

Рівень кальцію в крові. Тіазидні та тіазидоподібні діуретики можуть зменшувати екскрецію кальцію з сечею і призводити до незначного тимчасового підвищення рівня кальцію в крові. Значне підвищення рівня кальцію в крові може бути пов’язане з недіагностованим гіперпаратиреоїдизмом. У таких випадках лікування слід припинити та провести моніторинг функції паращитовидних залоз.

Рівень глюкози в крові. Контроль рівня глюкози в крові є дуже важливим для пацієнтів з цукровим діабетом, особливо при зниженому рівні калію.

Сечова кислота. У пацієнтів із підвищеним рівнем сечової кислоти в крові можливе збільшення кількості нападів подагри.

Функція нирок і діуретики. Тіазидні та тіазидоподібні діуретики найбільш ефективні, коли функція нирок у нормі або порушення є незначними (рівень креатиніну в крові < 25 мг/л, тобто 220 мкмоль/л у дорослих). У пацієнтів літнього віку рівень креатиніну плазми крові слід визначати за формулою Кокрофта з урахуванням віку, маси тіла та статі: кліренс креатиніну (cl_cr) = (140 – вік) × маса тіла/0,814 × рівень креатиніну у плазмі крові, де вік виражений у роках, маса тіла – у кілограмах, рівень креатиніну у плазмі крові – у мікромолях/літр. Ця формула прийнятна для визначення рівня креатиніну плазми крові у чоловіків літнього віку, але для жінок її слід адаптувати шляхом множення результату на 0,85. Гіповолемія, спричинена втратою води та натрію внаслідок прийому діуретиків на початку лікування, знижує гломерулярну фільтрацію, що може призвести до підвищення рівня сечовини та креатиніну в крові. Ця транзиторна функціональна ниркова недостатність не має побічних наслідків у пацієнтів із нормальною функцією нирок, але може погіршити наявну ниркову недостатність.

Спортсмени. Спортсмени мають пам’ятати, що цей препарат містить діючу речовину, що може спричинити позитивну реакцію при проведенні допінг-контролю.

Гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома. Сульфонамідні лікарські засоби або похідні сульфонаміду можуть спричинити характерні реакції, що призводять до транзиторної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до необоротної втрати зору. Первинне лікування включає якнайшвидше припинення прийому лікарського засобу. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, може бути необхідним прийняття рішення про проведення швидкого медичного або хірургічного лікування. До факторів ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми можуть належати наявність в анамнезі алергії на сульфонамід або пеніцилін.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дві діючі речовини при застосуванні окремо або в комбінації у вигляді препарату Ко-пренелія^® не впливають на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами, але в деяких пацієнтів можуть виникати індивідуальні реакції, пов’язані зі зниженням артеріального тиску, особливо на початку лікування або при одночасному застосуванні з іншими антигіпертензивними препаратами. Як наслідок, здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами може погіршитися.

3 роки від дати виготовлення.

Умови зберігання

таблетки 4 мг/1,25 мг: В оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці;

таблетки 8 мг/2,5 мг: Для лікарського препарату не вимагаються спеціальні умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блистері; по 3 блистери в пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.