Неуластим р-н д/ін. 6 мг/0,6 мл шприц №1

діюча речовина: пегфілграстим;

1 попередньо наповнений шприц містить пегфілграстиму 6 мг/0,6 мл;

допоміжні речовини: натрію ацетат*, сорбіт (Е 420), полісорбат 20, вода для ін’єкцій.

*натрію ацетат утворюється шляхом титрування кислоти оцтової льодяної з натрію гідроксидом.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості прозора, безбарвна рідина, практично без часток.

Фармакотерапевтична група

Імуностимулятори. Колонієстимулюючі фактори.

Код АТХ L0ЗА А13.

Імунобіологічні і біологічні властивості

Фармакодинаміка

Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) є глікопротеїном, який регулює утворення і вивільнення нейтрофілів з кісткового мозку. Пегфілграстим – ковалентний кон’югат рекомбінантного людського Г-КСФ з однією молекулою поліетиленгліколю (ПЕГ) 20 кДа. Пегфілграстим має пролонговану дію в результаті зниження ниркового кліренсу.

Пегфілграстим і філграстим мають однаковий механізм дії, значно збільшуючи кількість нейтрофілів у периферичній крові протягом 24 годин і незначно збільшуючи кількість моноцитів та/або лімфоцитів. Аналогічно філграстиму, нейтрофіли, які утворилися у відповідь на терапію пегфілграстимом, мають нормальну або підвищену функціональну активність (хемотаксис і фагоцитоз). Як і інші гемопоетичні фактори росту, Г-КСФ може стимулювати ендотеліальні клітини in vitro. Г-КСФ здатний стимулювати ріст мієлоїдних клітин, у тому числі злоякісних клітин in vitro. Подібні ефекти можуть спостерігатися щодо деяких немієлоїдних клітин in vitro.

Однократне введення пегфілграстиму у кожному циклі зменшує тривалість нейтропенії і частоту виникнення фебрильної нейтропенії аналогічно щоденному введенню філграстиму (в середньому, 11 щоденних введень).

Фармакокінетика

Після одноразового підшкірного введення пегфілграстиму максимальна концентрація пегфілграстиму в сироватці крові досягається через 16-120 годин. Концентрація пегфілграстиму в сироватці крові підтримується протягом періоду нейтропенії після мієлосупресивної хіміотерапії. Виведення пегфілграстиму нелінійне, дозозалежне. Виведення пегфілграстиму з сироватки крові зменшується із зростанням дози. Кліренс пегфілграстиму, в основному, здійснюється нейтрофілами і знижується зі збільшенням дози пегфілграстиму. Відповідно до саморегулюючого механізму кліренсу, концентрація пегфілграстиму в сироватці швидко знижується з початком відновлення числа нейтрофілів.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Враховуючи кліренс з участю нейтрофілів, очевидно, що фармакокінетика пегфілграстиму не змінюється при нирковій чи печінковій недостатності.

Особи літнього віку

Обмежені дані свідчать, що фармакокінетика пегфілграстиму у пацієнтів літнього віку (старше 65 років) аналогічна фармакокінетиці дорослих.

Для зменшення тривалості нейтропенії і частоти виникнення фебрильної нейтропенії у дорослих хворих, які отримують хіміотерапію цитотоксичними препаратами з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому).

Підвищена чутливість до активного інгредієнта, або до будь-якого компоненту препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Через можливу чутливість мієлоїдних клітин, які швидко діляться, до цитотоксичної терапії, Неуластим слід вводити через щонайменш 24 години після введення цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів. В клінічних дослідженнях Неуластим безпечно застосовувався за 14 днів до проведення хіміотерапії. Одночасне застосування Неуластиму з хіміотерапевтичними засобами у людей не вивчалося. В дослідженнях у тварин при застосуванні Неуластиму разом з 5-фторурацилом (5-ФУ) або іншими антиметаболітами спостерігалося посилення мієлосупресії.

Можлива взаємодія з іншими гемопоетичними факторами росту та цитокінами в клінічних дослідженнях спеціально не вивчалася.

Можливість взаємодії з літієм, який також сприяє вивільненню нейтрофілів, спеціально не досліджували. Немає підтвердження, що дана взаємодія може бути шкідливою.

Безпека та ефективність Неуластиму не вивчалася у хворих, які отримують хіміотерапію, асоційовану з відстроченою мієлосупресією, наприклад, препарати нітрозосечовини.

Специфічні дослідження взаємодії чи впливу на метаболізм не проводилися. Однак, за даними клінічних досліджень, взаємодії Неуластиму з іншими лікарськими засобами на даний час не відмічено.

Особливості застосування

Обмежені дані свідчать, що ефективність пегфілграстиму і філграстиму однакова у відношенні часу видужання при тяжкій нейтропенії у пацієнтів з гострим мієлолейкозом de novo (див. розділ «Фармакодинаміка»). Однак слід виявляти обережність при терапії Неуластимом у пацієнтів з гострим мієлолейкозом, оскільки не встановлені віддалені наслідки такої терапії.

Г-КСФ може сприяти росту мієлоїдних клітин та деяких немієлоїдних клітин in vitro.

Так як безпека та ефективність Неуластиму у хворих із мієлодиспластичним синдромом, хронічним мієлолейкозом і вторинним гострим мієлолейкозом, у даних груп пацієнтів не вивчалась, препарат не слід застосовувати у таких пацієнтів. Слід особливо ретельно проводити диференційну діагностику між бласт-трансформації при хронічному мієлолейкозі і гострому мієлолейкозі.

Безпека та ефективність застосування препарату Неуластим у пацієнтів із первинним гострим мієлолейкозом віком < 55 років із цитогенетикою [t(15;17)] не були встановлені.

Обмеженими є дані із безпеки та ефективності Неуластиму у пацієнтів, що проходять хіміотерапію із високими дозами препаратів. Цей препарат не слід застосовувати у дозах, які перевищують рекомендовані, для збільшення дози цитотоксичної хіміотерапії.

Легеневі побічні реакції

Нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) після введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) повідомлялося про побічні ефекти з боку легень, зокрема про інтерстиційну пневмонію. У пацієнтів з легеневими інфільтратами або пневмонією в анамнезі підвищений ризик розвитку побічних ефектів з боку легень (див. розділ «Побічні реакції»).

Поява легеневих симптомів, таких як кашель, лихоманка і задишка, у поєднанні з рентгенологічними інфільтративними змінами, погіршенням функції легень і збільшенням кількості нейтрофілів можуть бути ознаками гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС). У таких випадках, на розсуд лікаря, Неуластим слід відмінити та призначити відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Гломерулонефрит

Гломерулонефрит спостерігався у пацієнтів, які отримували філграстим та пегфілграстим.

Як правило, випадки гломерулонефриту зникають після зниження дози або відміни філграстиму і пегфілграстиму. Рекомендується проведення аналізу сечі.

Синдром капілярного витоку

Синдром капілярного витоку спостерігався після введення Г-СКФ і характеризується гіпотонією, гіпоальбумінемією, набряком і згущенням крові. Пацієнти, у яких розвиваються симптоми синдрому капілярного витоку, повинні ретельно контролюватися і отримувати стандартне симптоматичне лікування, у т. ч. у разі необхідності – інтенсивну терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Спленомегалія та розрив селезінки

Нечасто реєструвалися загалом безсимптомні випадки спленомегалії та нечасті, у тому числі й летальні, випадки розриву селезінки після застосування пегфілграстиму (див розділ «Побічні реакції»). Тому слід ретельно контролювати розміри селезінки (шляхом ультразвукового дослідження). Про розрив селезінки слід запідозрити у донорів і/чи хворих зі скаргами на біль у верхній лівій частині живота або у верхній частині лівого плеча.

Тромбоцитопенія і анемія

Лікування тільки Неуластимом не попереджає розвитку тромбоцитопенії і анемії при продовжені мієлосупресивної хіміотерапії в повній дозі. Рекомендується регулярно визначати число тромбоцитів і гематокрит. Особлива увага повинна бути приділена при введенні одного або комбінації хіміотерапевтичних препаратів, які, як відомо, викликають серйозну тромбоцитопенію.

Серповидноклітинна анемія

Розвиток серповидноклітинного кризу асоціювався з терапією пегфілграстимом у пацієнтів з серповидними клітинами або серповидноклітинною анемією (див розділ «Побічні реакції»). Тому лікарям слід здійснювати ретельний нагляд при призначенні Неуластиму пацієнтам з серповидними клітинами або серповидноклітинною анемією, контролювати відповідні клінічні параметри і лабораторні показники, та пам’ятати про можливий зв’язок між застосуванням Неуластиму і спленомегалією та вазооклюзивним кризом.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз 100×10⁹/л або вище спостерігався менше ніж у 1 % хворих, які отримували Неуластим. Не повідомлялося про побічні явища, безпосередньо пов’язані з таким рівнем лейкоцитозу. Таке підвищення числа лейкоцитів є тимчасовим і, як правило, спостерігається через 24-48 годин після введення Неуластиму та співпадає з фармакодинамічними ефектами Неуластиму. Проте з огляду на клінічний ефект та можливу появу лейкоцитозу протягом лікування потрібно регулярно визначати число лейкоцитів. Якщо кількість лейкоцитів перевищить 50×10⁹/л, Неуластим варто негайно відмінити.

Гіперчутливість

У пацієнтів, які вперше або послідовно отримували Неуластим, були виявлені реакції гіперчутливості, включаючи анафілактоїдні реакції. Необхідно остаточно припинити застосування Неуластиму пацієнтам з клінічно значущою гіперчутливістю. Неуластим не потрібно застосовувати пацієнтам з гіперчутливістю до філграстиму або пегфілграстиму в анамнезі. Якщо виникає серйозна алергічна реакція, потрібно розпочати відповідну терапію із суворим контролем стану пацієнта протягом декількох днів.

Імуногенність

Як і при застосуванні всіх терапевтичних білків, існує ймовірність розвитку імуногенності. Розвиток антитіл проти пегфілграстиму, як правило, слабкий. Зв’язування антитіл очікувано відбувається з усіма біопрепаратами; однак на сьогодні антитіла не були пов’язані з нейтралізуючою активністю.

Безпека і ефективність пегфілграстиму при мобілізації стовбурових клітин крові у хворих чи здорових донорів належним чином не досліджені.

Ковпачок голки попередньо наповненого шприца може містити сухий натуральний каучук (похідна латексу), що може викликати алергічні реакції.

Підвищена гематопоетична активність кісткового мозку у відповідь на терапію факторами росту призводить до транзиторних позитивних змін при візуалізації кісток, що слід брати до уваги при інтерпретації результатів.

Неуластим містить сорбіт. Пацієнтам, які мають рідку спадкову непереносимість фруктози, не слід приймати цій препарат.

Неуластим містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу 6 мг, тобто, по суті, вільний від натрію.

Для того, щоб краще відстежувати Г-КСФ, торгова назва препарату повинна бути чітко нанесена на медичну картку пацієнта.

Лікування Неуластимом повинно бути ініційовано та проводитися лише під контролем онколога і/або гематолога, які мають досвід.

Дозування

6 мг Неуластиму (один попередньо наповнений шприц) рекомендовано через щонайменш 24 години після проведення кожного циклу цитотоксичної хіміотерапії.

Спосіб застосування

Неуластим вводять підшкірно. Вводять у ділянку стегна, живота або плеча.

Особливі групи хворих

Порушення функції нирок

Корекція дози пацієнтам з порушенням функції нирок, у тому числі з термінальною стадією ниркової недостатності, не рекомендується.

Інструкція по застосуванню і поводженню з препаратом

Перед введенням розчин Неуластиму слід оглянути на наявність сторонніх видимих домішок. Допускається введення тільки прозорого та безбарвного розчину.

Надмірне струшування може призвести до агрегації пегфілграстиму, що робить його біологічно неактивним.

Перед ін’єкцією розчин в попередньо наповненому шприці повинен досягти кімнатної температури.

Будь-який невикористаний препарат або його залишки слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти

Безпека та ефективність Неуластиму для дітей не встановлені.

Резюме даних з безпеки

Найбільш часто (дуже часто [≥ 1/10]) спостерігався біль в кістках та кістково-м’язовий біль (часто). Біль у кістках у більшості випадків був слабким чи помірним, проходив самостійно або знімався звичайними анальгетиками.

Реакції гіперчутливості, включаючи шкірні висипання, кропив’янку, ангіоневротичний набряк, задишку, еритему, гіперемію і гіпотензію, які спостерігалися на початку або при наступному введенні Неуластиму (нечасто [від ≥ 1/1000 до < 1/100]). При застосуванні Неуластиму можуть виникати серйозні алергічні реакції, включаючи анафілаксію (нечасто) (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром капілярного витоку, який може загрожувати життю при відміні лікування, спостерігався нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) у пацієнтів із онкологічними захворюваннями, що проходили хіміотерапію після введення Г-КСФ (див. розділи «Особливості застосування» та «Опис окремих побічних реакцій»).

Спленомегалія є безсимптомним нечастим небажаним явищем.

Нечасто реєструвалися випадки розриву селезінки після введення пегфіграстиму, деякі – з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Нечасто повідомлялося про небажані явища з боку легень, що включали інтерстиційну пневмонію, набряк легень, легеневі інфільтрати і фіброз легень. Нечасто деякі з них призвели до дихальної недостатності або гострого респіраторного дистрес-синдрому, наслідки яких можуть бути летальними (див. розділ «Особливості застосування»).

В окремих випадках у пацієнтів з серповидними клітинами або серповидноклітинною анемією повідомлялося про розвиток серповидноклітинної кризи (нечасто у пацієнтів з серповидними клітинами) (див. розділ «Особливості застосування»).

Табличне резюме побічних реакцій

Дані в таблиці нижче описують побічні реакції, що повідомлялися у клінічних дослідженнях та спонтанних звітах. В групах за частотою побічні реакції представлені в порядку зниження їх серйозності.

Системи органів	Побічні реакції
	Дуже часто (≥ 1/10)	Часто (від ≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100)	Рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000)
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи		Тромбоцитопенія1 Лейкоцитоз 1	Серповидно-клітинний криз 2 Спленомегалія 2 Розрив селезінки 2
Порушення з боку імунної системи			Реакції гіперчутливості Анафілаксія
Порушення обміну речовин, метаболізму			Підвищення рівня сечової кислоти в крові
Неврологічні розлади	Головний біль 1
Судинні розлади			Синдром капілярного витоку 1
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння			Гострий респіраторний дистрес-синдром 2 Легеневі побічні реакції (інтерстиційна пневмонія, набряк легень, легеневі інфільтрати та фіброз легень)
Шлунково-кишкові розлади	Нудота 1
Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини			Синдром Світса (гострий фебрильний дерматоз) 1,2 Шкірний васкуліт1,2
Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини	Біль у кістках	Кістково-м’язовий біль (міалгія, артралгія, біль у кінцівках, біль у спині, кістково-м’язовий біль, біль у шиї)
Загальні розлади та реакції в місці введення		Біль у місці введення1 Біль за грудинною, не пов’язаний із серцевими реакціями	Реакції в місці введення2
Лабораторні показники			Підвищення рівня лактатдегідрогена-зи та лужної фосфатази1 Перехідні підвищення рівнів функціональних проб печінки (АЛТ або АСТ)1
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів			Гломерулонефрит2

¹ див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».

² випадки спостерігалися в умовах постмаркетингового застосування у пацієнтів, але не спостерігалися у рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих пацієнтів. Частота оцінена шляхом статистичного підрахунку на основі даних отриманих від 1576 пацієнтів, що отримують Неуластим та були рандомізовані до дев’яти досліджень.

Опис окремих побічних реакцій

Нечасті випадки синдрому Світса були зареєстровані, хоча в деяких випадках гематологічні злоякісні новоутворення мали місце.

У пацієнтів, які отримували Неуластим були зареєстровані нечасті випадки шкірного васкуліту. Механізм васкуліту у пацієнтів, які отримують Неуластим, невідомий.

Реакції у місці введення, включаючи еритему у місці введення (нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100)) та біль у місці введення (часто (від ≥ 1/100 до < 1/10)), виникали при ініціальному або подальшому лікуванні Неуластимом.

Були зареєстровані часті (від ≥ 1/100 до < 1/10) випадки лейкоцитозу (> 100×10⁹/л) (див. розділ «Особливості застосування»).

Оборотні, від легкого до помірного підвищення рівнів сечової кислоти і лужної фосфатази, без пов’язаних з ними клінічних ефектів, були рідкими випадками; оборотне, від легкого до помірного підвищення рівня лактатдегідрогенази без пов’язаних з ним клінічних ефектів було рідким випадком серед пацієнтів, що отримують Неуластим після цитотоксичної хіміотерапії.

Нудота та головні болі дуже часто спостерігались у пацієнтів, які отримують хіміотерапію.

Нечасті підвищення рівнів функціональних проб печінки за значеннями АЛТ (аланін амінотрансферази) або АСТ (аспартат амінотрансферази) були виявлені у пацієнтів після прийому пегфілграстиму після цитотоксичної хіміотерапії. Ці підвищення є тимчасовими і значення повертаються до початкового рівня.

Повідомляли про часті випадки тромбоцитопенії.

Випадки синдрому капілярного витоку були зареєстровані в постмаркетингових умовах із використанням фактора Г-КСФ. Вони, як правило, мали місце у хворих із злоякісними утвореннями, сепсисом та у таких, що приймають кілька препаратів хіміотерапії або перенесли аферез (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Дані досвіду застосування препарату у дітей обмежені. Більш висока частота серйозних побічних реакцій у дітей віком 0-5 років (92 %) була відзначена у порівнянні з дітьми віком 6-11 і дітей віком від 12 років відповідно (80 % і 67 %) та дорослими. Найбільш частою побічною реакцією були болі у кістках (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»).

При підшкірному введенні одноразових доз по 300 мкг/кг невеликій кількості здорових добровольців і пацієнтів з недрібноклітинним раком легень серйозних побічних явищ не спостерігалося. Побічні реакції, що спостерігалися, були подібним до тих, що спостерігалися при низьких дозах пегфілграстиму.

Вагітність

Для застосування пегфілграстиму вагітним жінкам немає достатніх даних. У дослідженнях на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність. Неуластим не рекомендується застосовувати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає Неуластим/метаболіти у грудне молоко. Ризик для новонародженого/плода не може бути виключений. Рішення про припинення годування груддю або про припинення прийому Неуластиму приймають з огляду на співвідношення ризику для дитини та користі для матері, що проходить терапію.

Фертильність

Пегфілграстим не впливав на репродуктивну функцію або фертильність у самців або самок щурів при кумулятивному дозуванні, у 6-9 разів вищому від рекомендованого для людей (на основі площі тіла).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Неуластим не має впливу або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами.

Зберігати в холодильнику (2-8 ºС). Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат Неуластим можна зберігати при кімнатній температурі (не вище 30 °С), максимальний одноразовий період зберігання не перевищує 72 години. Препарат Неуластим, який знаходився під впливом кімнатної температури протягом більше 72 годин, треба утилізувати.

Випадковий вплив температур нижче 0 °С одноразово протягом періоду менше 24 годин не здійснює негативного впливу на стабільність Неуластиму.

Термін придатності

3 роки.

Несумісність

Препарат не можна змішувати із іншими, особливо із розчинами натрію хлориду.

Упаковка

0,6 мл препарату міститься в скляному шприці об’ємом 1 мл зі скла типу I із прикрипленою голкою, еластомерним ковпачком голки і плунжером, заламінованим фторполімером. Один ПНШ у картонній пачці з картонним фіксатором.

Або

Один ПНШ, запломбований у блістер. Один блістер у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник: Амджен Європа Б.В., Нідерланди

Фарм. група: Імуностимулятори. Колонієстимулюючі фактори. Пегфілграстим.

Реєстрація: 669/12-300200000

МНН: Pegfilgrastim

Код АТХ:

(L) Протипухлинні лікарські засоби та імуномодулятори

(L03) Імуностимулятори

(L03A) Імуностимулятори

(L03AA) Колонієстимулюючий фактор

(L03AA13) Пегфілграстим