Ньюзолен ліофіл. д/р-ну д/інф 4 мг фл. №1

діюча речовина: 1 флакон містить золедронової кислоти моногідрату еквівалентно золедроновій кислоті 4 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію цитрат.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Інгібітори резорбції кісткової тканини. Бісфосфонати. Код АТС М05В А08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Золедронова кислота належить до класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є потужним інгібітором остеокластичної кісткової резорбції.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить до інгібування остеокластичної активності, на сьогодні не з'ясований. У дослідженнях на тваринах було встановлено, що золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.

Крім інгібування остеокластної кісткової резорбції, золедронова кислота має певні протипухлинні властивості, які підвищують ефективність лікування метастатичного ураження кісток.

In vivo  - інгібування остеобластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує пухлинний ріст, антиангіогенну дію, протибольову дію.

In vitro - інгібування остеобластної проліферації, цитостатична дія, проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними ліками, антиадгезивна та антиінвазивна дія.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники під час одноразових 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8, і 16 мг золедронової кислоти у 64 пацієнтів із метастазами у кістках не залежали від дози.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації препарату швидко зростали, досягаючи піка наприкінці періоду інфузії, потім швидко знижувалися до < 10 % піка через 4 години і < 1 % піка - через 24 години з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, що не перевищують 0,1 % піка до другої інфузії препарату на 28-й день.

Внутрішньовенно введена золедронова кислота виводиться трифазово: швидке двофазове виведення з великого кола кровообігу, з періодом напіввиведення t_1/2 альфа 0,24 і t_1/2 бета 1,87 години, за яким відбувається фаза тривалої елімінації з кінцевим періодом напіввиведення t_1/2 гама 146 годин. Після застосування багаторазових доз даного препарату, введеного кожні 28 днів, накопичення його у плазмі крові не спостерігалося. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється у незміненому вигляді нирками. Протягом перших 24 годин 39 ± 16 % введеної дози виводиться з сечею, у той час як залишок переважно зв'язується з кістковою тканиною. З кісткової тканини залишки дози повільно повертаються до системної циркуляції і виводяться нирками. Загальний кліренс становить 5,04 ± 2,5 л/год і не залежить від дози, на нього також не впливають стать, вік, раса та маса тіла. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв веде до 30 % зменшення концентрації золедронової кислоти у кінці інфузії, але не має впливу на криву концентрації.

Відсутні дані щодо фармакокінетики золедронової кислоти у хворих з гіперкальціємією, а також у пацієнтів з печінковою недостатністю. Золедронова кислота не інгібує ензим цитохром Р450 людини in vitro, не підлягає біотрансформації, за даними експерементальних досліджень < 3 % введеної дози виводиться з фекаліями, даючи підставу думати, що функціональний стан печінки суттєво не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти.

Золедронова кислота не має спорідненості з клітинними компонентами крові, її зв'язування з білками плазми досить низьке (приблизно 56 %) і не залежить від концентрації золедронової кислоти у сироватці.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює з кліренсом креатиніну, нирковий кліренс відображає 75 ± 33 % кліренсу креатиніну. Аналіз популяції показав, що у пацієнтів з кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) або 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти – 37 % або 72 % відповідно. Однак дані з фармакокінетики у хворих з гострою нирковою недостатністю (< 30 мл/хв) обмежені.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості

біла ліофілізована маса.

• Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовбура, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною), у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.
• Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною.

Підвищена чутливість до активної речовини чи до будь-якого компонента препарату або підвищена чутливість до бісфосфонатів. Гіпокальціємія. Тяжке порушення функції нирок з кліренсом креатиніну < 35 мл/хв. Вагітність та період годування груддю.

Особливості застосування

До призначення препарату пацієнтів необхідно обстежити, щоб гарантувати, що вони відповідно гідратовані.

Дозу золедронової кислоти слід вводити щонайменше 15 хвилин.

Стандартні метаболічні параметри, пов'язані з гіперкальціємією, такі як рівні кальцію, фосфату і магнію, а також креатиніну у сироватці крові, слід ретельно перевірити після початку терапії препаратом. Якщо виникає гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія, може знадобитися короткочасна додаткова терапія. Неліковані пацієнти з гіперкальціємією мають деякий ступінь порушення функції нирок, тому необхідно ретельно проводити моніторинг показників функції нирок.

Пацієнтів з гіперкальціємією, що індукована пухлиною, та ознаками погіршення функції нирок слід ретельно обстежити перед тим, як зробити висновок, чи переважає потенційна користь тривалого лікування препаратом можливий ризик.

При прийнятті рішення про лікування пацієнтів із метастазами в кістки, з метою запобігання симптомам, пов'язаним з хребтом, слід враховувати, що початок ефекту лікування настає через 2-3 місяці.

Були повідомлення щодо ниркових дисфункцій, пов’язаних із застосуванням бісфосфонатів. Фактори, що збільшують можливість порушення ниркової функції, включають дегідратацію, порушення функції нирок, що існувало раніше, багаторазові цикли золедронової кислоти або інших бісфосфонатів, а також застосування нефротоксичних засобів або проведення інфузії у коротший термін, ніж було рекомендовано дотепер. Хоча при введенні золедронової кислоти у дозі 4 мг протягом не менше 15 хвилин ризик зменшується, погіршення функції нирок можливе.

Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно приймають препарат у рекомендованих дозах для запобігання виникнення симптомів з боку хребта.

Перед прийомом кожної дози у пацієнтів необхідно оцінювати рівні креатиніну у сироватці крові. Після початку лікування пацієнтам із метастазами у кістки та жінкам, хворим на ранню стадію раку молочної залози у постменопаузальному періоді під час лікування інгібіторами ароматази (AIs) при запобіганні втраті маси кісткової тканини та переломів кісток при незначних або помірних порушеннях функції нирок рекомендуються нижчі дози золедронової кислоти (див. таблицю у розділі «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки погіршення ниркової функції під час лікування, прийом препарату можна відновлювати лише тоді, коли рівень креатиніну повернеться до початкового значення у межах 10 % від початкової величини.

Через можливий вплив бісфосфонатів, у тому числі золедронової кислоти, на функцію нирок, відсутність розгорнутих даних щодо клінічної безпеки у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю на початку і лише обмеженими фармакокінетичними даними у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю на початку (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), застосування золедронової кислоти у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не рекомендується.

Оскільки доступні лише обмежені клінічні дані у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, ніяких певних рекомендацій не можна зробити для цієї категорії пацієнтів.

Слід уникати гіпергідратації у пацієнтів з ризиком розвитку серцевої недостатності.

Повідомлялося про остеонекроз щелепи в онкологічних хворих, лікування яких включало бісфосфонати. Більшість пацієнтів також отримував хіміотерапію і кортикостероїди. Більшість зафіксованих випадків були пов'язані зі стоматологічними процедурами, такими як видалення зуба. Багато хто мав ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт.

У пацієнтів із супутніми факторами ризику (наприклад рак, хіміотерапія, кортикостероїди, недостатня гігієна порожнини рота) до початку лікування бісфосфонатами слід проводити обстеження ротової порожнини з відповідною профілактичною стоматологією.

Під час лікування пацієнтам слід, у разі можливості, уникати інвазивних стоматологічних процедур. У пацієнтів, у яких під час терапії бісфосфонатами розвинувся остеонекроз щелепи, стоматологічна операція може погіршити стан. Для пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, немає даних, які дають можливість припустити, чи зменшить ризик остеопорозу щелепи припинення лікування бісфосфонатами. Лікар, для прийняття рішення, має керуватися планом ведення кожного пацієнта на основі індивідуальної оцінки користі і ризику.

Для пацієнтів, які приймали бісфосфонати, у тому числі і золедронову кислоту, повідомлялося про сильний, а інколи нестерпний біль у кістках, суглобах та/або м’язах. Однак такі повідомлення були поодинокими. Час появи симптомів займає від одного дня до кількох місяців після початку лікування. У більшості пацієнтів симптоми послаблювалися після припинення лікування. У даній категорії пацієнтів симптоми поверталися після відновлення лікування тим самим препаратом або іншим бісфосфонатом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Спеціальні дослідження взаємодії лікарських засобів із золедроновою кислотою не проводилися. Золедронова кислота систематично не метаболізується і не впливає на ензими цитохрому Р450 людини in vitro. Золедронова кислота зв’язується з білками плазми незначною мірою (зв'язування становить приблизно 43-55 %), тому взаємодії, які відбуваються внаслідок заміщення препаратів з високим ступенем зв'язування, малоймовірні.

Золедронова кислота виводиться з організму шляхом ниркової екскреції. Слід дотримуватися обережності при застосуванні Ньюзолену у поєднанні з препаратами, які можуть значною мірою впливати на функцію нирок (наприклад з аміноглікозидами або діуретиками, які можуть спричиняти дегідратацію).

У пацієнтів з порушеннями функції нирок може підвищуватися системна експозиція одночасно введених лікарських препаратів, що виводяться переважно нирками.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами не проводилися, але у випадку появи побічних ефектів з боку ЦНС слід уникати таких видів діяльності.

Несумісність

З метою запобігання несумісності концентрат препарату підлягає розведенню у стерильному 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози. Препарат не слід змішувати з розчинами, що містять кальцій, наприклад, розчином Рінгера.

У дослідженнях зі скляними флаконами, а також кількома типами інфузійних пакетів та інфузійних систем, виготовлених із полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену (попередньо заповнених 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози), спостерігалася відсутність несумісності з вищезазначеними пакувальними матеріалами.

Ньюзолен можуть вводити лише лікарі, які мають великий досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів.

Перед введенням вміст флакона (4 мг золедронової кислоти) розчинити у 5 мл води для ін’єкцій. Щоб порошок розчинився повністю, флакон слід обережно потрусити. Отриманий розчин необхідно розвести у 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози і призначати у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хвилин

Препарат вводиться як окремий внутрішньовенний розчин через окрему інфузійну систему.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

Дорослі і пацієнти літнього віку

Рекомендована доза Ньюзолену становить 4 мг у вигляді інфузії кожні 3-4 тижні.

Пацієнтам також необхідне щоденне призначення препаратів кальцію перорально у дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною

Дорослі і пацієнти літнього віку

Рекомендована доза Ньюзолену становить 4 мг у вигляді одноразової інфузії. Перед введенням і під час введення Ньюзолену необхідно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Порушення функції нирок

Гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною

Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок, можливе після ретельної оцінки ризику застосування препарату та очікуваної користі. Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові > 400 мкмоль/л, або > 4,5 мг/дл, відсутній. Пацієнтам з гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною з рівнем креатиніну в сироватці крові < 400 мкмоль/л, або < 4,5 мг/дл, корекція дози не потрібна.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.

На початку лікування препаратом у жінок на ранній стадії раку молочної залози у період передменопаузи і у пацієнтів з множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини слід визначити рівень креатиніну в сироватці крові і кліренс креатиніну. Кліренс креатиніну розраховується за формулою Кокрофта-Голта рівня креатиніну в сироватці крові. Ньюзолен не рекомендується пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок до початку терапії (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Клінічні дослідження щодо застосування Ньюзолену пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові ≥ 265 мкмоль/л, або ≥ 3 мг/дл не проводилися.

Пацієнтам з метастатичним ураженням кісток при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості до початку терапії (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв), рекомендуються такі дози препарату:

Початковий рівень кліренсу креатиніну (мл/хв)	рекомендована Доза НЬЮЗОЛЕНУ (мг)*
>60	4 мг
50-60	3,5 мг*
40-49	3,3 мг*
30-39	3 мг*

*Дози розраховані з допущенням заданої AUC=0,66 мг•год/л (кліренс креатиніну 75 мл/хв). Для пацієнтів з порушенням функції нирок передбачається зменшення дози до такого рівня, при якому досягається така AUC, як і в пацієнтів із кліренсом креатиніну 75 мл/хв.

Після початку терапії рівень креатиніну в сироватці крові слід вимірювати перед введенням кожної дози Ньюзолену, у разі порушення функції нирок лікування слід відмінити. У ході клінічних досліджень порушення функції нирок було визначене таким чином:

• для пацієнтів з нормальним початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (< 1,4 мг/дл, або < 124 мкмоль/л) підвищення на 0,5 мг/дл, або 44 мкмоль/л;
• для пацієнтів зі зміненим початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (> 1,4 мг/дл, або > 124 мкмоль/л), підвищення на 1 мг/дл, або 88 мкмоль/л.

Під час клінічних досліджень терапію золедроновою кислотою відновлювали після повернення рівня креатиніну до початкового рівня з відхиленням в межах 10 %. Терапію Ньюзоленом слід відновлювати в тій же дозі, що і до переривання лікування.

Інструкції щодо приготування зменшених доз препарату.

Вміст флакона (4 мг золедронової кислоти) розчинити у 5 мл води для ін’єкцій.

Взяти відповідний об’єм необхідного отриманого розчину:

4,4 мл - для дози 3,5 мг,

4,1 мл - для дози 3,3 мг,

3,8 мл - для дози 3 мг.

Взяту кількість отриманого розчину слід розвести у 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Дозу слід вводити у вигляді разової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хвилин.

Перед застосуванням охолодженого розчину необхідно попередньо дати йому відстоятися при кімнатній температурі.

Ньюзолен не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера. Препарат необхідно вводити у вигляді одноразової інфузії з використанням окремої системи для інфузій.

Перед введенням Ньюзолену і після цього потрібно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Препарат Ньюзолен не слід застосовувати у педіатричній практиці, тому що рівень безпеки та ефективності застосування препарату для дітей встановлені не були.

Діти

Досвід застосування препарату дітям відсутній, тому препарат не слід застосовувати у педіатричній практиці.

Частота небажаних реакцій, що виникають протягом перших трьох днів після введення препарату Ньюзолен, може бути зменшена шляхом прийому парацетамолу або ібупрофену, що застосовуються в міру необхідності одразу після введення препарату Ньюзолен.

Нижченаведені побічні реакції систематизовано відповідно до класів систем органів за MedDRA та частотою: дуже поширені (³1/10), поширені (³1/100, <1/10), непоширені (³1/1 000, <1/100), рідко поширені (³1/10 000, <1/1 000), дуже рідко поширені (<1/10 000), частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних). У межах кожної групи частоти небажані реакції представлено в порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії:

непоширені – грип, назофарингіт.

З боку крові та лімфатичної системи:

непоширені – анемія.

З боку імунної системи:

частота невідома – реакції гіперчутливості, включаючи рідкісні випадки бронхоспазму, кропив’янки та ангіоневротичного набряку та дуже рідкісні випадки анафілактичних реакцій/шоку.

Порушення метаболізму та харчування:

поширені – гіпокальціємія;

непоширені – анорексія, зниження апетиту.

Психіатричні порушення:

непоширені – безсоння.

З боку центральної нервової системи:

поширені – головний біль, запаморочення;

непоширені – летаргія, парестезія, сонливість, тремор, непритомність (синкопе), порушення смаку.

З боку органів зору:

поширені – гіперемія очей;

непоширені – кон’юнктивіт, біль в очах;

рідко поширені – увеїт, епісклерит, запалення райдужної оболонки;

частота невідома – склерит та запалення ока.

З боку органів слуху та лабіринту:

непоширені – вертиго.

З боку серцевої системи:

поширені – фібриляція передсердь;

непоширені – підсилене серцебиття.

З боку судинної системи:

непоширені – артеріальна гіпертензія, припливи крові до обличчя;

частота невідома – гіпотензія (у деяких пацієнтів на фоні факторів ризику).

З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння:

непоширені – кашель, задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту:

поширені – нудота, блювання, діарея;

непоширені – диспепсія, біль у епігастрії, біль у животі, шлунково-стравохідна рефлексна хвороба, запор, сухість у роті, езофагіт, зубний біль, гастрит.

З боку шкіри та підшкірної тканини:

непоширені – висип, гіпергідроз, свербіж, еритема.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:

поширені – міальгія, артралгія, біль у кістках, біль у спині, біль у кінцівках;

непоширені – біль у шиї, м’язово-скелетна скутість, набряклість суглобів, спазми м’язів, біль у плечі, м’язово-скелетний біль у грудях, м’язово-скелетний біль, скутість суглобів, артрит, м’язова слабкість;

рідко поширені – атиповий підвертельний та діафізарний перелом стегнової кістки^† (небажана реакція класу бісфосфонатів);

частота невідома – остонекроз щелепи.

З боку сечостатевої системи:

непоширені – підвищення креатиніну крові, полакіурія, протеїнурія;

частота невідома – порушення функції нирок. Рідкісні випадки ниркової недостатності, що вимагають гемодіалізу, та рідкісні летальні випадки спостерігалися у пацієнтів з існуючою нирковою дисфункцією або іншими факторами ризику, такими як похилий вік, одночасне застосування нефротоксичних препаратів, одночасна діуретична терапія або дегідратація у постунфузійному періоді.

Лабораторні показники:

поширені – підвищення рівня С-реактивного протеїну;

непоширені – зниження рівня кальцію крові.

Загальні порушення та порушення, пов’язані зі способом введення:

дуже поширені – гарячка;

поширені – грипоподібні симптоми, озноб, стомлюваність, астенія, біль, нездужання, реакція у місці введення;

непоширені – периферичний набряк, спрага, гострофазова реакція, біль у грудях несерцевого походження;

частота невідома – вторинна дегідратація організму, пов’язана з такими симптомами, як лихоманка, блювання та діарея, що розвиваються після введення препарату.

Ефекти класу препаратів.

Порушення функції нирок.

При введенні золедронової кислоти спостерігалися побічні реакції, що проявлялися у вигляді погіршення функції нирок (наприклад, підвищення рівня креатиніну сироватки крові) і рідко – як гостра ниркова недостатність. Порушення функції нирок спостерігалось на фоні застосування золедронової кислоти, особливо у пацієнтів із захворюваннями нирок в анамнезі або додатковими факторами ризику (наприклад, похилий вік, одночасна хіміотерапія, одночасний прийом нефротоксичних препаратів, одночасна діуретична терапія, тяжка дегідратація); більшість таких пацієнтів отримували препарат у дозі 4 мг кожні 3-4 тижні, але в деяких випадках порушення функції нирок спостерігалося після одноразового застосування препарату.

Місцеві реакції. У ході великого клінічного дослідження повідомлялося про місцеві реакції у місці інфузії (0,7 %): почервоніння, припухлість та/або біль після введення золедронової кислоти.

Остеонекроз щелепи. Випадки розвитку некрозу (найчастіше щелепи) розвивались переважно у хворих на рак, які приймали бісфосфонати, включаючи золедронову кислоту. У багатьох із цих пацієнтів були ознаки місцевих інфекцій, включаючи остеомієліт, а більшість повідомлень стосувалися пацієнтів з онкологічними захворюваннями, у яких остеонекроз розвивався після видалення зуба чи інших стоматологічних операцій. Остеонекроз щелепи має багато підтверджених факторів ризику, включаючи діагноз раку, супутнє лікування (наприклад, хіміотерапія, променева терапія, застосування кортикостероїдів). Хоча причинний зв’язок не встановлений, рекомендовано уникати проведення стоматологічних втручань, оскільки процес одужання може бути тривалим.

Клінічний досвід гострого передозування обмежений. Стан пацієнтів, які отримали дози, що перевищують рекомендовану, потребує ретельного моніторингу. У разі передозування, що призводить до клінічно значущої гіпокальціємії, компенсація стану може бути досягнута додатковим застосуванням кальцію перорально і/або внутрішньовенною інфузією кальцію глюконату.

Препарат протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Приготовлений розчин слід зберігати в холодильнику при температурі від 2 °C до 8 °C не більше 24 годин.

Після асептичного розведення необхідно використовувати готовий до застосування продукт негайно.

Упаковка

Ліофілізат у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник: Венус Ремедіс Лтд для "М-Інвест Лтд", Індия/Кіпр

Фарм. група: Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Інгібітори резорбції кістк. Бісфосфонати.

Реєстрація: UA/11144/01/01

МНН: Zoledronic acid

Код АТХ:

(M) Лікарські засоби для лікування захворювань кістково-м`язової системи

(M05) Препарати для лікування захворювань кісток

(M05B) Препарати, що впливають на мінералізацію кісток

(M05BA) Біфосфонати

(M05BA08) Кислота золедронова