Ренвела табл. в/плів. оболонкою 800 мг фл. №180

діюча речовина: севеламеру карбонат (sevelamer carbonate);

1 таблетка містить 800 мг севеламеру карбонату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію хлорид, цинку стеарат;

оболонка: гіпромелоза (Е 464), діацетильовані моногліцериди;

друкарські чорнила містять: заліза оксид чорний (E 172), пропіленгліколь, спирт ізопропіловий i гіпромелозу (Е 464).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Лікарські засоби для лікування гіперкаліємії та гіперфосфатемії. Код АТС V03A E02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Препарат Ренвела містить севеламер - фосфатозв’язуючий полімер, що не абсорбується і не містить металів та кальцію. Севеламер містить численні аміни, відокремлені одним атомом вуглецю від основного ланцюга полімеру, які приєднують протон у шлунку. Ці аміни з приєднаним протоном зв’язують негативно заряджені іони, такі як фосфат із їжі, в кишечнику. Завдяки зв’язуванню фосфату в шлунково-кишковому тракті та зменшенню абсорбції севеламер знижує концентрацію фосфату в сироватці крові. Під час лікування фосфатозв’язуючими препаратами необхідний регулярний моніторинг рівня фосфору у сироватці крові.

У ході двох рандомізованих, перехресних клінічних досліджень севеламеру карбонат (як у формі таблеток, так і порошку) при застосуванні три рази на добу виявлявся терапевтично еквівалентним севеламеру гідрохлориду і, отже, ефективним для контролю фосфору в сироватці крові пацієнтів з хронічним захворюванням нирок, які перебувають на гемодіалізі.

Результати першого дослідження довели, що севеламеру карбонат у таблетках, який приймався тричі на добу, був еквівалентним севеламеру гідрохлориду у таблетках, що приймався тричі на добу 79 пацієнтами на гемодіалізі, які отримували рандомізоване лікування протягом періоду 8 тижнів (середні значення середньозважених у часі рівнів фосфору у сироватці становили 1,5 ± 0,3 ммоль/л як для севеламеру карбонату, так і для севеламеру гідрохлориду). Результати другого дослідження довели, що севеламеру карбонат у вигляді порошку, що приймався тричі на добу, був еквівалентним севеламеру гідрохлориду в таблетках, що приймався тричі на добу, у 31 пацієнта на гемодіалізі з гіперфосфатемією (визначеною як рівень фосфору у сироватці крові ≥ 1,78 ммоль/л), які отримували рандомізоване лікування протягом періоду 4 тижні (середні значення середньозважених у часі рівнів фосфору у сироватці становили 1,6 ± 0,5 ммоль/л для севеламеру карбонату у порошку та 1,7 ±0,4 ммоль/л для севеламеру гідрохлориду в таблетках).

У клінічних дослідженнях із залученням пацієнтів, які проходять гемодіаліз, севеламер окремо не чинив послідовного і клінічно значущого впливу на початковий гормон паращитовидної залози (iPTH). Проте у 12-тижневому дослідженні із залученням пацієнтів, що проходять перитонеальний діаліз, спостерігалося схоже скорочення iPTH порівняно з пацієнтами, що отримували кальцію ацетат. Пацієнти із вторинним гіперпаратиреозом повинні приймати препарат Ренвела в контексті комплексного лікування, яке може включати додатковий кальцій, 1,25-дигідроксивітамін D₃ або один із його аналогів для зниження рівня початкового гормону паращитовидної залози (iPTH).

Було показано, що севеламер зв'язує жовчні кислоти в експериментальних моделях на тваринах in vitro і in vivo. Зв'язування жовчних кислот за допомогою іонообмінних смол є загальновизнаним методом зниження холестерину крові. У клінічних дослідженнях севеламеру середній рівень як загального холестерину, так і холестерину ЛНП знижувався на 15-39 %. Зниження холестерину спостерігалося через 2 тижні лікування і підтримувалося при довготривалому лікуванні. Рівні тригліцеридів, холестерину ЛВП і альбуміну не мінялися після лікування севеламером.

Оскільки севеламер зв'язує жовчні кислоти, він може перешкоджати всмоктуванню жиророзчинних вітамінів, таких як A, D, Е і К.

Севеламер не містить кальцій і знижує частоту проявів гіперкальціємії порівняно з пацієнтами, що приймають тільки фосфатзв’язуючі речовини на основі кальцію. Дії севеламеру на фосфор і кальцій, як було показано, підтримуються упродовж усього дослідження з однорічним подальшим спостереженням. Ця інформація була отримана в ході досліджень, у яких застосовувався севеламеру гідрохлорид.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні дослідження не проводилися відносно севеламеру карбонату. Севеламеру гідрохлорид, що містить той же активний елемент, що і севеламеру карбонат, не всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, що було підтверджено в ході дослідження всмоктування за участю здорових добровольців.

Доклінічні дані щодо безпеки

Неклінічні дані відносно севеламеру не показують особливої небезпеки для людей, судячи з результатів звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності повторних доз або генотоксичності. Дослідження канцерогенності перорального севеламеру гідрохлориду проводилися на тваринах. Відзначалася підвищена частота перехідноклітинної папіломи сечового міхура при застосуванні еквівалентної дози для людини, що вдвічі перевищує максимальну дозу, яка застосовувалася у клінічних дослідженнях - 14,4 г. У мишей (еквівалент дози для застосування у людини, що у 3 рази перевищує максимальну для клінічних досліджень дозу) підвищеня частоти виникнення пухлин не спостерігалось.

У ході цитогенетичного тесту in vitro на ссавцях з метаболічною активацією севеламеру гидрохлорид викликав статистично значуще збільшення кількості структурної хромосомної аберації. Севеламеру гідрохлорид не виявив мутагенності в ході аналізу бактерійної мутації Еймса.

Севеламер зменшував всмоктування жиророзчинних вітамінів D, E і К (чинники згортання) і фолієвої кислоти.

У вагітних самок кролів, яким під час періоду органогенезу перорально вводився севеламеру гідрохлорид, спостерігалась підвищена частота ранньої резорбції ембріону в групі високої дози (еквівалент дози для людини, що вдвічі перевищує максимальну для клінічних досліджень дозу).

Севеламеру гідрохлорид не знижував фертильність самців чи самок щурів у ході дослідження із введенням досліджуваного препарату разом з кормом, у якому самки отримували досліджуваний препарат протягом 14 днів до спарювання та впродовж періоду гестації, а самці – протягом 28 днів до спарювання. Найвища доза під час цього дослідження дорівнювала 4,5 г/кг/добу (еквівалент дози для людей, що вдвічі перевищує максимальну для клінічних досліджень дозу 13 г/добу у перерахуванні на відносну площу поверхні тіла).

Основні фізико-хімічні властивості

овальні таблетки білого або майже білого кольору; з одного боку таблетки нанесено напис «RENVELA 800» чорним кольором.

Лікування гіперфосфатемії у дорослих пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі.

Контроль гіперфосфатемії у дорослих пацієнтів з хронічним захворюванням нирок, які не перебувають на діалізі, із вмістом фосфору в сироватці крові ≥1,78 ммоль/л.

• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого з компонентів препарату.
• Гіпофосфатемія.
• Кишкова непрохідність (обструкція).

Особливості застосування

Особливі попередження та особливі застереження.

Ефективність та безпека препарату Ренвела не визначались для дорослих пацієнтів із хронічним захворюванням нирок, які не перебувають на діалізі, із вмістом фосфору в сироватці крові <1,78 ммоль/л. Тому на даний час препарат Ренвела не рекомендований для таких пацієнтів.

Ефективність та безпека препарату не були досліджені у пацієнтів з:

• дисфагією (утрудненим ковтанням);
• порушенням ковтання;
• тяжкими розладами моторики шлунково-кишкового тракту, включаючи нелікований або тяжкий парез шлунка, затримку шлункового вмісту та затрудненою або нерегулярною дефекацією;
• активними запальними захворюваннями кишечнику;
• у пацієнтів, які мають в анамнезі серйозні операції на шлунково-кишковому тракті.

• Тому для цієї категорії пацієнтів препарат Ренвела слід застосовувати з обережністю.

  Кишкова непрохідність.

  У дуже поодиноких випадках спостерігались кишкова обструкція та повна або часткова непрохідність кишечнику у пацієнтів протягом лікування севеламеру гідрохлоридом, який містить такий же активний компонент, як і севеламеру карбонат. Провісником цього симптому може бути запор. Пацієнти із запорами мають перебувати під ретельним спостереженням під час лікування препаратом Ренвела. Доцільність терапії препаратом у пацієнтів, у яких розвивається тяжкий запор або симптоми інших тяжких шлунково-кишкових розладів, повинна бути переглянута.

  Жиророзчинні вітаміни

  У пацієнтів із хронічним захворюванням нирок може спостерігатися низький рівень вітамінів A, D, E i K залежно від харчового раціону та тяжкості захворювання. Не виключається, що препарат Ренвела може зв’язувати жиророзчинні вітаміни, що містяться у спожитій їжі. Тому у пацієнтів, які не приймають ці вітаміни додатково, потрібно контролювати рівні вітамінів A, D, E i К та за необхідності додавати ці вітаміни.

  Пацієнтам із хронічним захворюванням нирок, які не перебувають на діалізі, рекомендується застосування вітаміну D (близько 400 МО нативного вітаміну D щоденно), наприклад, у складі полівітамінного препарату, який застосовується окремо від препарату Ренвела. Рекомендується здійснювати додатковий моніторинг рівня жиророзчинних вітамінів та фолієвої кислоти у пацієнтів, які перебувають на перитонеальному діалізі, оскільки під час здійснення клінічного дослідження рівень вітамінів A, D, E i K у таких пацієнтів не вимірювався. 

  Дефіцит фолатів

  На даний час недостатньо даних щодо виключення можливості дефіциту фолатів при довготривалій терапії препаратом.

  Гіпокальціємія/гіперкальціємія

  У пацієнтів із хронічним захворюванням нирок може розвинутися гіпокальціємія або гіперкальціємія. Препарат Ренвела не містить кальцію. Рівень кальцію в сироватці крові необхідно контролювати з регулярними інтервалами, і у разі розвитку гіпокальціємії має бути призначений елементарний кальцій.

  Метаболічний ацидоз

  Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю схильні до розвитку метаболічного ацидозу. Тому рекомендується здійснювати ретельний моніторинг рівня бікарбонатів у сироватці крові.

  Перитоніт

  У пацієнтів, які перебувають на діалізі, існують певні ризики розвитку інфекції, характерні модальності діалізу. Перитоніт є відомим ускладненням у пацієнтів, які перебувають на перитонеальному діалізі (ПД), і у клінічному дослідженні із застосуванням севеламеру гідрохлориду відмічалася більша кількість випадків виникнення перитоніту порівняно з контрольною групою. Таким чином, слід здійснювати ретельний моніторинг пацієнтів, які перебувають на ПД, щоб гарантувати надійне застосування відповідного асептичного методу зі швидким розпізнанням та лікуванням будь-яких ознак та симптомів, пов’язаних з перитонітом.

  Утруднене ковтання та поперхування

  Надходили нечасті повідомлення про утруднене ковтання таблеток препарату Ренвела. Багато з цих випадків спостерігалися у пацієнтів із супутніми захворюваннями, такими як розлади ковтання або патологічні зміни з боку стравоходу. Пацієнтам з утрудненим ковтанням препарат Ренвела слід застосовувати використовуватися з обережністю. Для пацієнтів з утрудненим ковтанням в анамнезі слід зважити доцільність застосування препарату Ренвела у формі порошку для приготування оральної суспензії.

  Антиаритмічні та протисудомні лікарські засоби

  Необхідно з обережністю підходити до призначення перапрату Ренвела пацієнтам, які застосовують ці препарати (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

  Гіпотиреоз

  Рекомендується здійснювати ретельний моніторинг пацієнтів, які страждають на гіпотиреоз та приймають севеламеру карбонат та левотироксин сумісно (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

  Довготривале лікування

  У клінічному випробуванні тривалістю один рік не спостерігалось ознак накопичення севеламеру. Однак, не можна повністю виключати можливість абсорбції та накопичення севеламеру під час тривалого лікування препаратом (більше 1 року) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

  Гіперпаратиреоз

  Препарат Ренвела не показаний для контролю гіперпаратиреозу. Пацієнтам із вторинним гіперпаратиреозом препарат потрібно застосовувати в контексті багатоцільового терапевтичного підходу, який може включати добавки кальцію, 1,25-дигідроксивітаміну D₃ або одного з його аналогів для зниження рівнів інтактного паратгормону.

  Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

  Дослідження взаємодії препарату з іншими лікарськими засобами у пацієнтів, які перебувають на діалізі, не проводились.

  У дослідженнях взаємодії із залученням здорових добровольців севеламеру гідрохлорид, який містить такий самий активний компонент, як і препарат Ренвела, знижував біодоступність ципрофлоксацину приблизно на 50 %, при супутньому застосуванні ципрофлоксацину із севеламеру гідрохлоридом. Отже, препарат Ренвела не слід приймати одночасно з ципрофлоксацином.

  У хворих, які перенесли трансплантацію органів, при одночасному застосуванні севеламеру гідрохлориду та циклоспорину, мікофенолату мофетилу і такролімусу повідомлялося про зниження рівнів цих препаратів, однак без будь-яких клінічних наслідків (наприклад відторгнення трансплантата). Можливість взаємодії не може бути виключена, тому необхідно ретельно контролювати концентрацію у крові мікофенолату мофетилу, циклоспорину і такролімусу протягом їх застосування у комбінації та після їх відміни.

  Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гіпотиреозу у пацієнтів, які одночасно приймали севеламеру гідрохлорид, який містить той же активний компонент, що й севеламеру карбонат, та левотироксин. Отже, у пацієнтів, які приймають севеламеру карбонат та левотироксин, рекомендується ретельний моніторинг рівнів тиреотропного гормону (ТТГ).

  Пацієнти, які приймають антиаритмічні лікарські засоби для контролю аритмій та протисудомні лікарські засоби для запобігання нападам, до клінічних досліджень не залучались. Слід з обережністю призначати препарат Ренвела пацієнтам, які приймають ці лікарські засоби.

  У дослідженнях взаємодії лікарського засобу за участю здорових добровольців севеламеру гідрохлорид, який містить такий же активний компонент, як і препарат Ренвела, не спричиняв впливу на біодоступність дигоксину, варфарину, еналаприлу чи метопрололу.

  Препарат Ренвела не абсорбується й може впливати на біодоступність інших лікарських засобів. При застосуванні будь-якого лікарського засобу, де зниження біодоступності може мати клінічно значущий вплив на безпеку та ефективність, даний лікарський засіб слід приймати не менше ніж за 1 годину до або через 3 години після застосування препарату Ренвела або, в іншому випадку, лікар має розглянути необхідність здійснення моніторингу рівнів цих препаратів у крові.

Препарат слід застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами, зокрема препаратами кальцію і 1,25-дигідроксивітаміном D₃ або одним з його аналогів, для запобігання розвитку ниркової остеодистрофії.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Пацієнтам слід приймати препарат разом з їжею i дотримуватися призначеної дієти. Таблетки слід ковтати цілими, не ділячи та не розжовуючи.

Початкова доза

Рекомендована початкова доза Ренвели становить 2,4 г або 4,8 г на день залежно від клінічних потреб та рівня вмісту фосфору в сироватці крові (див. таблицю 1).

Ренвелу необхідно приймати 3 рази на день під час вживання їжі.

Таблиця 1

Рівень фосфату в сироватці крові пацієнтів	Сумарна щоденна доза севеламеру карбонату, яка приймається під час 3-х вживань їжі
1,78-2,42 ммоль/л (5,5-7,5 мг/дл)	2,4 г*
> 2,42 ммоль/л (>7,5 мг/дл)	4,8 г*

*плюс подальше титрування згідно з інструкцією

Пацієнтам, які раніше приймали фосфатозв'язуючі препарати (на основі севеламеру гідрохлориду або кальцію), препарат слід застосовувати, поступово збільшуючи дозу по 1 г, з моніторингом рівня фосфору в сироватці крові, щоб гарантувати застосування оптимальної щоденної дози.

Титрування дози та підтримуюча доза

Рівень фосфору в сироватці крові необхідно ретельно контролювати і коригувати (титрувати) дозу севеламеру карбонату кожні 2-4 тижні, доки не буде досягнуто прийнятного рівня фосфору в сироватці крові, та надалі регулярно проводити моніторинг.

Пацієнтам, які застосовують препарат Ренвела, слід дотримуватися призначеної дієти.

У клінічній практиці лікування має бути безперервним, зважаючи на необхідність контролю рівня фосфору в сироватці крові, а добова доза, як очікується, повинна становити в середньому близько 6 г.

Діти

Ефективність та безпека даного препарату для пацієнтів віком до 18 років не вивчалися, тому препарат Ренвела не рекомендується застосовувати цій категорії пацієнтів

Безпека севеламеру (у вигляді солей карбонату та гідрохлориду) вивчалась у ході численних клінічних досліджень за участю загалом 969 пацієнтів на гемодіалізі із тривалістю лікування від 4 до 50 тижнів (724 пацієнти отримували лікування севеламеру гідрохлоридом, а 245 пацієнтів – севеламеру карбонатом), 97 пацієнтів на перитонеальному діалізі із тривалістю лікування 12 тижнів (усі отримували лікування севеламеру гідрохлоридом) та 128 пацієнтів із хронічним захворюванням нирок, які не отримували діалізу, із тривалістю лікування від 8 до 12 тижнів (79 пацієнтів отримували лікування севеламеру гідрохлоридом, а 49 пацієнтів – севеламеру карбонатом).

Всі побічні реакції, які найчастіше зустрічалися (≥ 5 % пацієнтів) та які, можливо або вірогідно, були пов’язані із застосуванням севеламеру, були класифіковані як розлади з боку травної системи. Більшість із цих побічних реакцій були легкого або середнього ступеня тяжкості. Дані про побічні реакції, які можливо або ймовірно пов’язані із застосуванням севеламеру, отримані в цих дослідженнях, наведені в таблиці 2 згідно з частотою їх виникнення. Дані класифіковані таким чином: дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100, <1/10), непоширені (>1/1000, <1/100), рідко поширені (>1/10000, <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявних даних).

Таблиця 2

Розлади з боку травної системи

дуже поширені (>1/10): нудота, блювання, біль у верхній частині живота, запор

поширені (>1/100, <1/10): діарея, диспепсія, метеоризм, абдомінальний біль

Постмаркетинговий досвід. Під час післяреєстраційного застосування препарату у пацієнтів, які отримували севеламер, відмічалися випадки свербежу, висипання, непрохідності кишечнику, повної/часткової непрохідності кишечнику та перфорації кишечнику.

Інформації щодо жодного випадку передозування не надходило. Севеламеру гідрохлорид, який містить такий само активний компонент, як і севеламеру карбонат, призначався здоровим добровольцям у дозах до 14 г на добу протягом 8 діб; ніяких небажаних ефектів не виникало.

У пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок максимальна досліджена середньодобова доза становила 14,4 г севеламеру карбонату як разова щоденна доза. 

Вагітність.

Немає інформації щодо застосування севеламеру вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали деяку ембріональну токсичність при введенні севеламеру у високих дозах (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Також було показано, що севеламер скорочує засвоєння деяких вітамінів, включаючи фолієву кислоту (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Потенційний ризик для людини невідомий. Препарат Ренвела може бути призначений вагітним жінкам виключно за суворої необхідності i після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик для матері та плода.

Період годування груддю.

Невідомо, чи виділяється севеламер у грудне молоко. Відсутність всмоктування севеламеру показує, що його виділення в грудне молоко є малоймовірним. Рішення про продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення застосування препарату Ренвела слід приймати, беручи до уваги користь грудного годування для дитини та користь терапії препаратом Ренвела для матері.

Фертильність.

Дані стосовно впливу севеламеру на фертильність у людини відсутні. Дослідження на тваринах показали, що севеламер не призводить до зниження фертильності у самців або самок щурів при експозиціях препарату, що є еквівалентними подвійній максимальній дозі, яка використовувалась у клінічних дослідженнях (13 г/добу) у перерахунку на відносну площу поверхні тіла.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Жодних досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось.

Не потребує спеціальних температурних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Тримати флакон щільно закритим для захисту від вологи.

Термін придатності

3 роки.

Упаковка

180 таблеток у флаконі з поліетилену високої густини із захисним ковпачком. Флакон вкладено в картонну пачку.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник: Джензайм Лімітед для Джензайм Юроп Б.В., Нідерланди (Велика Британія, Нідерланди)

Фарм. група: Засоби для лікування гіперкаліємії та гіперфосфатемії.

Реєстрація: UA/11904/01/01

МНН: Sevelamer

Код АТХ:

(V) Інші лікарські засоби

(V03) Інші терапевтичні продукти

(V03A) Інші терапевтичні препарати

(V03AE) Препарати для лікування гіперкаліємії

(V03AE02) Севеламер