Резидол порошок для р-ну д/інф. по 100 мг у флак. №1

діюча речовина: оксаліплатин;

1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Інші антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТС L01X A03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Оксаліплатин – протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом.

Оксаліплатин є єдиним енантіомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато(2-)-O,O'] платини.

Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.  

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалась синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.

Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефектів.

Ефективність оксаліплатину (85 мг/м2 кожні 2 тижні) у комбінації з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (ФК) проявляється у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком.

Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон'югованої активної та неактивної платини в плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі

130 мг/м2 кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні протягом 1–3 курсів наведена нижче.

Таблиця 1

Коротка характеристика оцінок фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні.

Доза	Cmax, мкг/мл	AUC0-48, мкг.год/мл	AUC, мкг.год/мл	t1/2α, год	t1/2β, год	t1/2γ, год	Vss, л	Кліренс, л/год
85 мг/м² Середнє стандартне відхилення	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,4	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 мг/м² Середнє стандартне відхилення	1,21 0,1	8,2 2,4	11,9 4,6	0,28 0,06	16,3 2,9	273 19	582 261	10,1 3,07

Середні значення AUC0-48 та Cmax були визначені за 3 курсом (85 мг/м2) або 5 курсом

(130 мг/м2).

Середні значення AUC, Vss , кліренсу та кліренсу R0-48 були визначені за 1 курсом.

Значення Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss та кліренсу визначалися шляхом некомпартментного аналізу. Значення t1/2α, t1/2β та t1/2Y визначали шляхом компартментного аналізу (комбіновані

1-3 курси).

Наприкінці 2-годинної інфузії 15 % введеної платини знаходиться в системному кровообігу, а залишкові 85 % швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв'язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що період напіввиведення цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалося кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні 85 мг/м2 кожні 2 тижні, так і 130 мг/м2 кожні 3 тижні, рівноважна концентрація досягалася в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Загалом міжсуб'єктна та інтрасуб'єктна варіабельність була низькою.

Біотрансформація in vitro є результатом неферментативного розпаду. Ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450 не спостерігаються.

Оксаліплатин зазнає значної біотрансформації в організмі людини і не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. Окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діаквопохідні DACH-платину, а також деякі неактивні кон'югати були виявлені в системному кровотоці пізніше.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення.

До 5-го дня приблизно 54 % всієї дози виявляється в сечі та менше 3 % – у фекаліях. 

Значне зниження кліренсу з 17,6±2,18 до 9,95±1,91 л/год спостерігалося при нирковій недостатності разом зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу з 330±40,9 до 241±36,1л.

Спостерігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (дивіться розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливі заходи безпеки»).

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

• ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дьюка) після повного видалення первинної пухлини;
• лікування метастатичного колоректального раку.

Препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам:

• з підвищеною чутливістю до оксаліплатину або до однієї з допоміжних речовин в анамнезі;
• у період годування груддю;
• при мієлосупресії (кількість нейтрофілів < 2x109/л та/або кількість тромбоцитів < 100x109/л) до початку першого циклу лікування;
• при периферичній сенсорній нейропатії, що супроводжується функціональними порушеннями до початку першого циклу лікування;
• при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (дивіться розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). 

Особливі заходи безпеки.

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Порушення функції нирок. За пацієнтами із порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності (дивіться розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Реакції гіперчутливості. Необхідно забезпечити особливо ретельне спостереження за пацієнтами, в анамнезі яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У разі виникнення анафілактичних реакцій під час інфузії застосування препарату слід негайно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У разі екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми. Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо у разі застосування в комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.

Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта стосовно необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі і/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія. Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів: 

• якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та непокоять пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;
• якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;
• якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;
• якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, можуть спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії. 

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS). Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним зворотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни. Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювотних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічні реакції»).

Сильний пронос та/або блювання можуть призвести до зневоднення організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом. 

У разі розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5x109/л або кількість тромбоцитів <75x109/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом. 

Пацієнтів необхідно поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів. 

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти, поки прояви мукозиту/стоматиту не зменшаться і не досягнуть I ступеня тяжкості або нижче та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5x109/л. Якщо оксаліплатин комбінують з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4 ступеня (кількість нейтрофілів <1x109/л) або тромбоцитопенії 3–4 ступеня (кількість тромбоцитів <50x109/л) при зниженні дози 5-фторурацилу також необхідно знизити дозу оксаліплатину на 25 %.

Легеневі прояви. У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту шляхом проведення додаткових обстежень легенів (див. «Побічні реакції»).

Печінкові прояви. У разі порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату. 

Вагітність. Стосовно застосування вагітним дивіться розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Фертильність. Під час доклінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом усього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може спричинити необоротну безплідність. Жінки повинні уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)

Інструкції щодо застосування та утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись застережних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами. 

Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.

Приготування розчинів для ін'єкцій цитотоксичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний із питаннями застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та, насамперед, персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операцій. У відведеній для цього ділянці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Персонал повинен бути забезпечений відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом, медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого. 

Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати в твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку. 

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку. 

Спеціальні застережні заходи щодо введення.

• Ніколи не застосовуйте препарат у нерозведеному вигляді.
• Використовувати лише рекомендовані розчинники. 

Інструкція щодо застосування з фоліновою кислотою (динатрію фолінатом або кальцію фолінатом).  

Внутрішньовенна інфузія оксаліплатину 85 мг/м2 у 250-500 мл 5 % розчину глюкози проводиться в той же самий час, що і внутрішньовенна інфузія фолінової кислоти у 5 % розчині глюкози. Вона триває від 2 до 6 годин і проводиться за допомогою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії.

Ці два лікарські засоби не можна змішувати в одному ін’єкційному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. Її потрібно розводити тільки 5 % розчином глюкози і ніколи не застосовувати для цього лужні розчини або натрію хлорид чи розчини, що містять хлориди.

Інструкція щодо застосування з 5-фторурацилом.  

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад, перед введенням 5-фторурацилу.  

Після введення оксаліплатину інфузійну систему требу промити, і тільки після цього вводити 5-фторурацил. 

Для отримання додаткової інформації стосовно препаратів, які можна комбінувати з оксаліплатином, звертайтеся до загальної характеристики лікарського засобу відповідного виробника.

Концентрат для розчину для інфузій. Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин, без часток.

Препарат призначений лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією. Відбирають з флакона необхідну кількість концентрату для приготування розчину та розводять 5 % розчином глюкози 250-500 мл для отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 мг/мл до 2 мг/мл. 

Вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Після розведення 5 % розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 48 годин при температурі від 2 до 8 °C або 24 години при температурі 25 °C.

Проте, з мікробіологічної точки зору, готовий розчин слід використати одразу.

Якщо розчин не був введений одразу ж після приготування, відповідальність за дотримання умов та терміну зберігання несе виключно спеціаліст, що застосовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C, якщо розведення проводилось із дотриманням правил асептики, в контрольованих та стандартизованих умовах.

Інфузійний розчин слід використати негайно.

Препарат призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин потрібно знищити.

Перед застосуванням розчину проводять його візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин без часток.

Ніколи не використовувати розчини, які містять хлориди, або розчин хлориду натрію для розведення.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалась зі стандартними ПВХ-системами для введення. 

Інфузія. Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації. Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити в периферичну або центральну вену протягом 2-6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фторурацилу.

Утилізація. Будь-які залишки препарату та всі предмети, які використовували для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, беручи до уваги діючі нормативні акти стосовно знищення токсичних відходів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м2 безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

У ході дослідженнь іn vitro  не спостерігалось суттєвого заміщення оксаліплатину, зв'язаного з білками плазми такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію. 

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. На даний час немає даних стосовно безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок. При випробуваннях на тваринах спостерігалась токсичність стосовно репродуктивної системи.

Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної може розглядатися лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди. 

Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам протягом 4-х місяців, чоловікам – протягом 6 місяців.

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

Годування груддю. Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано. 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами. Дія на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте оскільки прийом оксаліплатину підвищує ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходьбу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами.

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу.

Хворі з порушеною функцією нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (дивіться розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Препарат призначений тільки для лікування дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м2 внутрішньовенно, цю ж дозу вводять повторно кожні два тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м2 внутрішньовенно, яку вводять повторно кожні два тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнтом (див. «Особливі заходи безпеки»).

Оксаліплатин вводять у вигляді 2–6 годинної внутрішньовенної інфузії розведеним у 250–500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м2.

Оксаліплатин переважно вводять у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу.

Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу та безперервної інфузії 5-фторурацилу. 

Особливі категорії пацієнтів.

Хворі з порушеною функцією нирок.

У пацієнтів з легким та середнім ступенем нирковою недостатністю рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м2 (дивіться розділи «Особливі заходи безпеки» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

 Печінкова недостатність. Під час дослідження І фази за участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня тяжкості частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із прогресуванням захворювання та відхиленнями у функції печінки, що існували.

У ході клінічних досліджень не проводилась спеціальна корекція доз для хворих з порушенням функції печінки. 

Пацієнти літнього віку. Не спостерігалось збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або комбінованої терапії з 5-фторурацилом у хворих віком понад 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку. 

Діти. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була встановлена (дивіться розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Спосіб застосування.

Перед введенням оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузії слід застосовувати лише рекомендований розчинник – розчин

глюкози 5 %. 

Оксаліплатин застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5 % розчину глюкози, для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, вводять у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин. 

Інфузія оксаліплатину повинна завжди проводитися раніше, ніж інфузія 5-фторурацилу.

У разі утворення гематоми в місці ін’єкції введення препарату потрібно негайно припинити.

Діти. Препарат призначений для застосування тільки дорослими.

При комбінованій  терапії оксаліплатином та 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) найчастіше спостерігалися гастроінтестинальні побічні ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Побічні ефекти, зазначені в таблиці 7, спостерігалися в ході клінічних досліджень та отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці 7, визначалась за допомогою таких критеріїв: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (>1/10 000), невідомо (не можна визначити на основі доступних даних).

Таблиця 7

Класи систем органів	Частота побічних реакцій
	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко
Лабораторні дослідження	Підвищення рівнів печінкових ферментів Підвищення рівня лужної фосфатази у крові  Підвищення рівня білірубіну у крові Підвищення рівня ЛДГ у крові Збільшення маси тіла (при ад`ювантній терапії)	Підвищення рівня креатиніну Втрата маси тіла (при лікуванні метастатичного раку)
Розлади з боку крові та лімфатичної системи*	Анемія Нейтропенія Тромбоцитопенія  Лейкопенія Лімфопенія	Фебрильна нейтропенія		Імуноалергічна тромбоцитопенія Гемолітична анемія
Розлади з боку нервової системи*	Периферична сенсорна нейропатія Сенсорні розлади Порушення смаку Головний біль	Запаморочення Неврит рухового нерва Менінгізм		Дизартрія Синдром зворотної задньої лейкоенцефало-патії (PRES) (див. розділ «Особливі заходи безпеки»)
Розлади з боку органів зору		Кон`юнктивіт Розлади зору		Тимчасове зниження гостроти зору Розлади поля зору  Оптичний неврит Тимчасова втрата зору, яка проходить після припинення терапії
Розлади з боку інших сенсорних органів			Ототоксичність	Глухота
Розлади з боку дихальної системи, грудної клітки та медіастинальні розлади	Диспное  Кашель Носова кровотеча	Гикавка Емболія легеневої артерії		Гострі інтерстиціальні захворювання легень, іноді летальні Легеневий фіброз**
Гастроінтести-нальні розлади*	Нудота Діарея Блювання Стоматит/мукозит Біль у животі Запор	Диспепсія Гастроезофаге- альний рефлюкс Шлунково-кишкова кровотеча Ректальна кровотеча	Парез кишечнику Обструкція кишечнику	Коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridium difficile, діарея Панкреатит
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи		Гематурія Дизурія Порушення частоти сечовипускання
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини	Розлади з боку шкіри Алопеція	Ексфоліація шкіри (наприклад долонно-підошвний синдром) Еритематозний висип Висип Гіпергідроз Розлади з боку нігтів
Розлади з боку опорно-рухового апарату	Біль у спині	Артралгія Біль у кістках
Розлади метаболізму та харчування	Анорексія Гіперглікемія Гіпокаліємія Гіпернатріємія	Дегідратація	Метаболічний ацидоз
Інфекції та інвазії*	Інфекції	Риніт Інфекції верхніх дихальних шляхів Нейтропенічний сепсис
Розлади з боку судин		Кровотеча Гіперемія Тромбофлебіт глибоких вен Артеріальна гіпертензія Тромбоемболія
Загальні розлади та стан місця введення	Втомлюваність Гарячка++ Астенія Біль Реакція у місці ін`єкції+++
Розлади з боку імунної системи*	Алергія/алергічна реакція+
Психічні розлади		Депресія Безсоння	Нервозність

* Дивіться докладну інформацію у розділі, наведеному нижче.

** Дивіться розділ «Особливі заходи безпеки».

+ Дуже часті алергії/алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок або анафілактоїдні реакції.

++ Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (дрижання) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

+++ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Таблиця 8

Частота у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4
Анемія	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропенія	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопенія	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Фебрильна нейтропенія	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0
Нейтропенічний сепсис	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: гемолітичний уремічний синдром.

Розлади з боку імунної системи.

Таблиця 9

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
	Всі ступені тяжкості	Ступінь 3	Ступінь 4	Всі ступені тяжкості	Ступінь 3	Ступінь 4
Алергічні реакції/алергії	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Розлади з боку імунної системи. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. розділ «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування. Таке функціональне порушення, як складність виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м2 (тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020 мг/м2 (тобто 12 курсів) – приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігалися або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %). 

Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми розпочинаються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією. Цей гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії, частота прояву якого за оціночними даними дорівнює від 1 до 2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное/відчуття ядухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання).

Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. розділ «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м`язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискування глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв`язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болі в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: судоми, ларингоспазм.

Гастроінтестинальні розлади

Таблиця 10

Частота у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4
Нудота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Діарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Блювання	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювотних засобів.

Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

Гепатобіліарні розлади: синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов`язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ. 

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи: гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозування можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Необхідно здійснювати гематологічний контроль одночасно з симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Відновлений розчин в оригінальному флаконі: відновлений розчин слід розчинити негайно у 5 % розчині глюкози. Після розведення 5 % розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 12 годин при температурі 5 ± 3 °C.

Після розведення розчин зберігається не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 °С, якщо розведення виконане в відповідно контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Препарат призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин необхідно знищити.

Не заморожувати!

Термін придатності

3 роки.

Несумісність

Ніколи не змішуйте розведений препарат з іншими лікарськими засобами в одному флаконі або системі для інфузій, не вказаними в інструкції для медичного застосування.

Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні речовини).

Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

Не розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та Na).

Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії чи системі для внутрішньовенного вливання.

Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній. 

Упаковка

Скляний прозорий флакон ємністю 25 мл або 50 мл містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину відповідно; по 1 флакону у картонній коробці. 

Категорія відпуску

За рецептом.

Тільки для застосування в стаціонарі фахівцями з онкології.

Виробник: Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ, для "Егіс, ФЗ, ВАТ", Німеччина/Угорщина

Фарм. група: Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Оксаліплатин.

Реєстрація: № UA/12400/01/02 від 26.07.2012. Наказ № 568 від 26.07.2012

МНН: Oxaliplatin

Код АТХ:

(L) Протипухлинні лікарські засоби та імуномодулятори

(L01) Протипухлинні препарати

(L01X) Інші протипухлинні препарати

(L01XA) Сполуки платини

(L01XA03) Оксаліплатин