Тафінлар капс. тверд. 50 мг фл. №120

діюча речовина: дабрафеніб;

1 капсула містить 50 мг або 75 мг дабрафенібу (у формі дабрафенібу мезилату);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний; оболонка твердої капсули: оксид заліза червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), гіпромелоза (E 464), чорнило S-1-17822 або S-1-17823 (шелак, заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь (Е 1520), амонію гідроксид (Е 527), спирт бутиловий, спирт ізопропіловий).

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсула 50 мг – непрозора капсула, що складається з темно-червоного корпусу та темно-червоної кришечки; на кришечці капсули нанесено код GS TEW, на корпусі капсули нанесено дозування 50 mg; капсула 75 мг – непрозора капсула, що складається з темно-рожевого корпусу та темно-рожевої кришечки; на кришечці капсули нанесено код GS LHF, на корпусі капсули нанесено дозування 75 mg.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Дабрафеніб.

Код АТХ L01X E23.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Дабрафеніб є сильнодіючим селективним АТФ-конкурентним інгібітором кіназ родини RAF зі значеннями ІС50 (інгібуюча концентрація) 0,65, 0,5 і 1,84 нМ для ферментів BRAF V600E, BRAF V600K і BRAF V600D відповідно. Онкогенні мутації в гені BRAF призводять до конститутивної активації метаболічного шляху RAS/RAF/MEK/ERK і стимуляції росту пухлинних клітин. Мутації в гені BRAF були виявлені з високою частотою у певних видах пухлин, включаючи приблизно 50 % меланом. Найчастішою мутацією гена BRAF є мутація V600E, наступною за частотою – мутація V600K, які разом становлять приблизно 90 % всіх BRAF-мутацій при меланомі. Ряд інших мутацій, включаючи V600D, V600G і V600R, спостерігаються рідко.

Дабрафеніб також пригнічує ферменти BRAF і CRAF дикого типу зі значеннями ІС50 3,2 та 5,0 нМ відповідно. Дабрафеніб пригнічує ріст клітин меланоми з мутацією в гені BRAF V600 in vitro та in vivo.

Доклінічні дані, отримані в біохімічних аналізах, показали, що дабрафеніб інгібує BRAF-кінази з мутаціями активуючого кодону 600 (таблиця 1).

Таблиця 1. Інгібуюча активність дабрафенібу проти кіназ родини RAF

Кіназа	Інгібуюча концентрація 50 (нмоль/л)
BRAF V600E	0,65
BRAF V600K	0,50
BRAF V600D	1,8
BRAF WT	3,2
CRAF WT	5,0

Дабрафеніб продемонстрував супресію сигнального шляху фармакодинамічного біомаркера (фосфорильованої ERK), а також пригнічення росту BRAF V600-мутованих клітинних ліній меланоми in vitro і в експериментальних моделях на тваринах.

У суб’єктів з меланомою, що експресує V600-мутантний BRAF, застосування дабрафенібу призводило до пригнічення фосфорильованої ERK у пухлині порівняно з початковим рівнем.

Комбінація з траметинібом

Траметиніб є оборотним високоселективним алостеричним інгібітором активації мітоген-активованої кінази 1, регульованої позаклітинними сигналами (MEK1), і MEK2, та активності кіназ. МЕК-білки є компонентами регуляції кіназ позаклітинними сигналами (ERK).

Таким чином, траметиніб і дабрафеніб інгібують дві кінази, МЕК і RAF, отже, їхня комбінація забезпечує супутнє інгібування. Комбінація дабрафенібу з траметинібом показала протипухлинну активність в BRAF V600-мутованих клітинних лініях меланоми in vitro і затримала появу резистентності в ксенотрансплантатах меланоми з мутацією BRAF V600 in vivo.

Визначення мутації BRAF. Перед початком прийому дабрафенібу необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 у клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження. У ході клінічних досліджень ІІ і ІІІ фази скринінг щодо відповідності вимогам включення у дослідження вимагав проведення основного випробування на наявність мутації BRAF V600 з використанням аналізу мутації BRAF, що здійснювався на наявних останніх зразках пухлини. Первинна або метастатична пухлина досліджувалась лише для дослідницького використання (IUO). IUO є методом алелеспецифічної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), що проводиться на ДНК, екстрагованої з фіксованих у формаліні і залитих парафіном (FFPE) зразків пухлинної тканини. Аналіз був спеціально розроблений для диференціації мутацій V600E і V600K. Тільки суб’єкти з пухлинами, позитивними до мутацій V600E або V600K BRAF, відповідали критеріям включення в дослідження.

У подальшому всі зразки пухлин повторно досліджували за допомогою валідованого аналізу THxID BRAF виробництва bioMerieux (bMx), що має маркування СЕ. Аналіз THxID BRAF bMx є алелеспецифічною ПЛР, що проводиться на ДНК, екстрагованої з FFPE зразків пухлинної тканини. Аналіз був розроблений для вияву мутацій V600E і V600K з високою чутливістю (до 5 % мутацій в алелях V600E і V600K дикого типу з використанням ДНК з FFPE-тканини). Доклінічні і клінічні дослідження з ретроспективними двонаправленими аналізами секвенування Сенгера показали, що тест також виявляє менш поширену V600D BRAF мутацію і V600E/K601E мутацію з меншою чутливістю. Зі зразків з доклінічних і клінічних досліджень (n = 876), які були позитивні до мутації при визначенні методом THxID BRAF і пізніше секвеновані з використанням еталонного методу, специфічність аналізу становила 94 %.

Подовження інтервалу QT. Найтяжчі випадки подовження інтервалу QT > 60 мілісекунд (мсек) спостерігалися у 3 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб (був відзначений один випадок QT > 500 мсек у групі пацієнтів при оцінки безпеки). У фазі III дослідження MEK115306 в жодного з пацієнтів, які отримували траметиніб в комбінації з дабрафенібом, не були відзначені найтяжчі випадки подовження інтервалу QTcB до > 500 мсек; QTcB підвищився більше ніж на 60 мсек у порівнянні з вихідним рівнем у 1 % (3/209) пацієнтів. У фазі III дослідження MEK116513 у чотирьох пацієнтів (1 %), які отримували траметиніб в комбінації з дабрафенібом, спостерігалося підвищення QTcB 3 ступеня (> 500 мсек). У двох з цих пацієнтів спостерігалося підвищення QTcB 3 ступеня, яке також слугувало підвищенням > 60 мсек у порівнянні з вихідним рівнем.

Потенційний вплив дабрафенібу на подовження інтервалу QT оцінювали в спеціальному дослідженні із застосуванням багаторазових доз. Субтерапевтичну дозу дабрафенібу 300 мг два рази на добу застосовували 32 особам з пухлинами з мутацією BRAF V600. Клінічний вплив дабрафенібу або його метаболітів на інтервал QTc не був відзначений.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Дабрафеніб абсорбується при пероральному застосуванні, максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) досягається через 2 години після прийому дози. Середня абсолютна біодоступність перорального дабрафенібу становить 95 % (90 % ДІ: 81, 110 %). Максимальна концентрація і експозиція дабрафенібу (C_max і AUC) збільшуються пропорційно до дози у діапазоні 12−300 мг після одноразового введення. Після застосування двічі на день збільшення цих параметрів не абсолютно пропорційне. Зниження експозиції спостерігалося після повторних дозувань, імовірно, через індукцію власного метаболізму. Середнє співвідношення кумуляції AUC день 18/добу 1 становило 0,73. Після прийому 150 мг двічі на добу середнє геометричне C_max, AUC_(0- t₎ і концентрація препарату до прийому чергової дози (C t) становили 1478 нг/мл, 4341 нг*год/мл і 26 нг/мл відповідно.

Прийом дабрафенібу з їжею знижував біодоступність (C_max і AUC знижувалися на 51 % та 31 % відповідно) і затримував абсорбцію дабрафенібу в капсулах порівняно з прийомом натще.

Розподіл. Дабрафеніб зв’язується з білками плазми крові на 99,7 %. Об’єм розподілу у рівноважному стані після внутрішньовенного введення мікродози становить 46 л.

Метаболізм. Метаболізм дабрафенібу головним чином опосередкований CYP2C8 і CYP3A4 з утворенням гідроксидабрафенібу, який далі окислюється за допомогою CYP3A4 з утворенням карбоксидабрафенібу. Карбоксидабрафеніб може бути декарбоксильований за допомогою неферментативного процесу з утворенням десметил-дабрафенібу. Карбоксидабрафеніб виділяється з жовчю і сечею. Десметилдабрафеніб також може утворюватися в кишечнику і повторно всмоктуватися. Десметилдабрафеніб метаболізується за допомогою CYP3A4 до окисних метаболітів. Кінцевий період напіввиведення гідроксидабрафенібу відповідає такому початкової сполуки і становить 10 годин, тоді як у карбокси- і десметилметаболітів спостерігається більш тривалий період напіввиведення (21−22 години). Середнє співвідношення AUC метаболіту до вихідної сполуки після введення повторних доз становило 0,9, 11 і 0,7 для гідрокси-, карбокси- і десметил-дабрафенібу відповідно. З огляду на експозицію, відносну активність і фармакокінетичні особливості, як гідрокси-, так і десметил-дабрафеніб, імовірно, роблять внесок у клінічну активність дабрафенібу; тоді як активність карбоксидабрафенібу навряд чи є значущою.

Оцінка in vitro міжлікарської взаємодії.

Дабрафеніб є субстратом людського Р-глікопротеїну (Pgp) і людського BCRP in vitro. Проте ці транспортери мають мінімальний вплив на пероральну біодоступність та виведення дабрафенібу, а ризик розвитку клінічно значущих лікарських взаємодій з інгібіторами Pgp або BCRP низький. Ані дабрафеніб, ані 3 основні метаболіти не є інгібіторами Pgp in vitro.

Незважаючи на те, що дабрафеніб та його метаболіти, гідроксидабрафеніб, карбокси-дабрафеніб і десметил?дабрафеніб, є інгібіторами транспортних поліпептидів органічних аніонів людини (OATP) 1 і OAT3 in vitro, дабрафеніб та його метаболіт десметил-дабрафеніб інгібіторами транспортерів органічних катіонів 2 (ОСТ2) in vitro, ризик міжлікарської взаємодії є мінімальним на підставі клінічної експозиції дабрафенібу та його метаболітів.

Виведення. Кінцевий період напіввиведення після внутрішньовенної мікродози становить 2,6 години. Кінцевий період напіввиведення дабрафенібу становить 8 годин у зв’язку з пролонгованою кінцевою фазою після перорального застосування. Внутрішньовенний плазмовий кліренс становить 12 л/год. Виведення з калом є основним шляхом елімінації після перорального застосування, що становить 71 % радіоактивної дози, тоді як виведення з сечею становить 23 %.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції печінки. Фармакокінетика дабрафенібу досліджена у 65 пацієнтів зі слабким порушенням функції печінки (класифікація Національного інституту раку США[NCI]), включених у клінічні дослідження із використанням популяційного аналізу. Загальний кліренс дабрафенібу суттєво не відрізнявся у цих суб’єктів і суб’єктів з нормальною функцією печінки (4 % різниця). Крім того, слабке порушення функції печінки значуще не впливає на концентрації метаболітів дабрафенібу у плазмі. Дабрафеніб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. Вплив слабкого або помірного порушення функції нирок на загальний кліренс дабрафенібу був незначним і не мав клінічної значущості. Відсутні дані у суб’єктів з тяжким порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вік. Аналіз популяції свідчить, що вік суттєво не впливає на фармакокінетику дабрафенібу. Вік понад 75 років був значущим прогностичним фактором плазмових концентрацій карбокси- і десметил-дабрафенібу з більшою на 40 % експозицією у суб’єктів віком ≥ 75 років порівняно із суб’єктами віком < 75 років.

Маса тіла і стать. Аналіз популяції виявив, що стать і маса тіла впливають на загальний кліренс дабрафенібу; маса тіла також впливала на загальний об’єм розподілу і розподільчий кліренс. Ці фармакокінетичні відмінності не вважалися клінічно значущими.

Раса. Фармакокінетичний аналіз групи пацієнтів не виявив жодної клінічно значущої різниці щодо фармакокінетики дабрафенібу між представниками європеоїдної та монголоїдної рас. Для оцінки потенційного впливу інших рас на фармакокінетику дабрафенібу недостатньо даних.

Педіатрична популяція. Дослідження фармакокінетики дабрафенібу у педіатричній популяції не проводили.

Дабрафеніб призначається як монотерапія або в комбінації з траметинібом для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою, у клітинах якої виявлено мутацію BRAF V600.

Підвищена чутливість до дабрафенібу або до будь-яких складових лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на дабрафеніб. Дабрафеніб є субстратом для ферментів CYP2C8 і CYP3A4, тоді як активні метаболіти – гідроксидабрафеніб і десметил-дабрафеніб – є субстратами CYP3A4. Таким чином, лікарські засоби, які є сильними інгібіторами або індукторами CYP2C8 або CYP3A4, можуть відповідно збільшувати або зменшувати концентрацію дабрафенібу. Коли це можливо, слід розглянути можливість застосування альтернативних засобів одночасно з дабрафенібом. Потрібно бути обережними при одночасному застосуванні сильнодіючих інгібіторів (таких як кетоконазол, гемфіброзил, нефазодон, кларитроміцин, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавір) з дабрафенібом. Слід уникати одночасного застосування дабрафенібу з сильнодіючими індукторами CYP2C8 або CYP3A4 (такими як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або звіробій (Hypericum perforatum)).

Комбіноване застосування кетоконазолу (інгібітору CYP3A4) у дозі 400 мг один раз на добу з дабрафенібом у дозі 75 мг два рази на добу призводило до підвищення AUC дабрафенібу на 71 % та підвищення C_max дабрафенібу на 33 % порівняно із застосуванням дабрафенібу в дозі 75 мг два рази на добу як монотерапії. Комбінована терапія призводила до підвищення AUC гідрокси- і десметилдабрафенібу (на 82 % та 68 % відповідно). Для карбоксидабрафенібу було відзначено зниження AUC на 16 %.

Одночасне застосування гемфіброзилу (інгібітору CYP2C8) в дозі 600 мг два рази на добу з дабрафенібом в дозі 75 мг два рази на добу призводило до підвищення AUC дабрафенібу на 47 %, але не змінювало C_max дабрафенібу порівняно із застосуванням дабрафенібу в дозі 75 мг два рази на добу як монотерапії. Гемфіброзил не мав клінічно значущого ефекту на системну експозицію метаболітів дабрафенібу (≤13 %).

Прийом рифампіцину (індуктора CYP3A4/CYP2C8) в дозі 600 мг один раз на добу з дабрафенібом в дозі 150 мг двічі на добу призводив до зниження C_max (27%) та AUC (34%) при застосуванні повторної дози дабрафенібу. Клінічно значущих змін AUC гідроксидабрафенібу не спостерігалось. Спостерігалось підвищення AUC карбоксидабрафенібу на 73%, а також зниження AUC десметил-дабрафенібу на 30%.

Одночасне застосування повторних доз дабрафенібу 150 мг двічі на добу та лікарського засобу, що підвищує рівень рН у шлунку, рабепразолу в дозі 40 мг один раз на добу призводило до підвищення AUC на 3% та зниження C_max дабрафенібу на 12%. Клінічно значущі зміни AUC і C_max дабрафенібу не відмічались. Лікарські засоби, що змінюють рівень рН верхніх відділів ШКТ (наприклад інгібітори протонного насоса, антагоністи H₂-рецепторів, антациди), не знижують біодоступність дабрафенібу.

Вплив дабрафенібу на інші лікарські засоби. Дабрафеніб є індуктором ферментів і збільшує синтез ферментів, які метаболізують лікарські засоби, включаючи CYP3A4, CYP2Cs і CYP2B6, і може збільшувати синтез транспортерів. Це призводить до зниження рівня лікарських засобів, що метаболізуються цими ферментами, у плазмі крові і може впливати на деякі лікарські засоби, пов’язані з транспортерами. Зниження концентрацій у плазмі крові може призвести до втрати або зниження клінічного ефекту цих лікарських засобів. Існує також ризик збільшення утворення неактивних метаболітів цих лікарських засобів. Ферменти, які можуть бути індуковані, включають CYP3A у печінці та кишечнику, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 і UGTs (ферменти, що інгібують глюкуроніди). Транспортний білок Pgp також може бути індукований, як і інші транспортери, наприклад MRP-2. Малоймовірно, що індукція OATP1B1/1B3 і BCRP базується на спостереженнях в рамках клінічного дослідження розувастатину.

In vitro дабрафеніб спричиняє дозозалежну індукцію CYP2B6 і CYP3A4. Під час клінічного дослідження взаємодії лікарських засобів C_max і AUC перорального мідазоламу (субстрату CYP3A4) зменшилися на 47 % і 65 % відповідно при одночасному застосуванні з повторними дозами дабрафенібу.

Застосування дабрафенібу у дозі 150 мг 2 рази на добу та варфарину призводило до зменшення AUC S- та R-варфарину на 37 % та 33 % відповідно порівняно із застосуванням варфарину як монотерапії. C_max S- та R- варфарину підвищилося на 18 % та 19 %.

Очікується взаємодія з багатьма лікарськими засобами, що метаболізуються або активно транспортуються. Якщо лікування такими препаратами є важливим для пацієнта, а коригування дози нелегко здійснити на основі моніторингу ефективності або плазмової концентрації, призначення цих лікарських засобів слід уникати або застосовувати з обережністю. Вважається, що ризик ураження печінки після застосування парацетамолу є вищим у пацієнтів, які одночасно отримують індуктори ферментів.

Передбачається, що кількість лікарських засобів, які зазнають впливу, буде великою, хоча ступінь взаємодії буде різною. Групи лікарських засобів, які можуть зазнавати впливу, включають, але не обмежуються:

• Аналгетики (наприклад фентаніл, метадон)
• Антибіотики (наприклад кларитроміцин, доксициклін)
• Протиракові лікарські засоби (наприклад кабазитаксел)
• Антикоагулянти (наприклад аценокумарол, варфарин (див. розділ «Особливості застосування»))
• Протиепілептичні лікарські засоби (наприклад карбамазепін, фенітоїн, примідон, вальпроєва кислота)
• Нейролептики (наприклад галоперидол)
• Блокатори кальцієвих каналів (наприклад дилтіазем, фелодипін, нікардипін, ніфедипін, верапаміл)
• Серцеві глікозиди (наприклад дигоксин (див. розділ «Особливості застосування»))
• Кортикостероїди (наприклад дексаметазон, метилпреднізолон)
• Противірусні лікарські засоби для лікування ВІЛ-інфекції (наприклад ампренавір, атазанавір, дарунавір, делавірдин, ефавіренц, фосампренавір, індинавір, лопінавір, нелфінавір, саквінавір, типранавір)
• Гормональні контрацептиви (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)
• Снодійні (наприклад діазепам, мідазолам, золпідем)
• Імунодепресанти (наприклад циклоспорин, такролімус, сиролімус)
• Статини, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад аторвастатин, симвастатин).

Виникнення індукції, імовірно, відбувається через 3 дні після повторних доз дабрафенібу. Після припинення прийому дабрафенібу припинення індукції відбувається поступово, концентрації чутливих CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C19, UDP-глюкуроніл трансферази (UGT) і субстратів транспортерів (наприклад Pgp або MRP-2) можуть збільшуватися, тому необхідно здійснювати моніторинг стану пацієнтів щодо токсичності та потреби у коригуванні дозування цих лікарських засобів.

In vitro дабрафеніб здатний інгібувати CYP3A4, тому протягом перших кількох днів лікування можливе транзиторне пригнічення CYP3A4.

Вплив дабрафенібу на транспортні системи інших речовин. Дабрафеніб є in vitro інгібітором транспортних поліпептидів органічних аніонів людини (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 та BCRP. Після одночасного застосування разової дози розувастатину (субстрату OATP1B1, OATP1B3 і BCRP) з повторними дозами дабрафенібу 150 мг двічі на добу у 16 пацієнтів C_max розувастатину підвищилось у 2,6 раза, тоді як AUC змінилось мінімально (підвищення на 7%). Малоймовірно, що підвищене C_max розувастатину має клінічну значущість.

Клінічну значимість цих даних не можна виключати. Тому рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні дабрафенібу та субстратів OATB1B1 або OATP1B3, таких як статини.

Хоча дабрафеніб та його метаболіти, гідроксидабрафеніб, карбоксидабрафеніб і десметилдабрафеніб, були інгібіторами транспортерів органічних аніонів людини (ОАТ) 1 і OAT3 in vitro, ризик лікарської взаємодії є мінімальним, враховуючи клінічну експозицію. Було також показано, що дабрафеніб та десметилдабрафеніб є помірними інгібіторами білка резистентності раку молочної залози (BCRP), однак, враховуючи клінічну експозицію, ризик лікарської взаємодії є мінімальним.

Комбінація з траметинібом. Супутнє застосування повторних доз траметинібу 2 мг один раз на добу та дабрафенібу 150 мг два рази на добу не призвело до клінічно значущих змін C_max та AUC траметинібу чи дабрафенібу, оскільки підвищення становили 16 % та 23 % відповідно для C_max та AUC дабрафенібу. Фармакокінетичні дані вказують на невелике зменшення біодоступності траметинібу, що відповідає зниженню AUC на 12 %, коли траметиніб застосовували у комбінації з дабрафенібом, індуктором CYP3A4.

У разі застосування дабрафенібу в комбінації з траметинібом необхідно ознайомитися з рекомендаціями, наведеними в розділах «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» інструкцій для медичного застосування відповідних лікарських засобів, щодо можливих взаємодій між ними.

Вплив їжі на дабрафеніб. Пацієнтам слід приймати дабрафеніб принаймні за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі через вплив їжі на всмоктування дабрафенібу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Педіатрична популяція. Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводили тільки у дорослих осіб.

Особливості щодо застосування

У разі застосування дабрафенібу в комбінації з траметинібом слід звернутися до інструкції для медичного застосування траметинібу до початку комбінованого лікування. Крім того, слід звернутися до інструкції для медичного застосування траметинібу для отримання додаткової інформації щодо попереджень та запобіжних заходів, що стосуються лікування траметинібом.

Визначення BRAF V600. Ефективність і безпеку дабрафенібу не було встановлено для пацієнтів з диким типом BRAF злоякісної меланоми, відповідно, дабрафеніб не слід застосовувати пацієнтам з диким типом BRAF злоякісної меланоми (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Дабрафеніб у комбінації з траметинібом у пацієнтів, у яких було зареєстроване прогресування захворювання після попередньої терапії із застосуванням інгібітору BRAF.

Дані стосовно пацієнтів, які приймають комбінацію дабрафенібу з траметинібом та у яких було зареєстроване прогресування захворювання після попередньої терапії із застосуванням інгібітору BRAF, обмежені. Ці дані демонструють, що у таких пацієнтів ефективність комбінації буде знижуватися (див. розділ «Фармакодинаміка»). Тому слід зважити можливість застосування інших варіантів лікування до використання цієї комбінації у популяції пацієнтів, які отримали попереднє лікування із застосуванням інгібітору BRAF. Послідовність застосування препаратів після прогресування захворювання після попередньої терапії із застосуванням інгібітору BRAF не було встановлено.

Траметиніб у комбінації з дабрафенібом у пацієнтів з метастазами у головний мозок. Безпеку та ефективність застосування комбінації дабрафенібу та траметинібу пацієнтом з меланомою з мутацією BRAF V600, яка метастазувала у головний мозок, не оцінювали.

Нові злоякісні новоутворення. Нові злоякісні новоутворення, шкірні та нешкірні, можуть виникнути у разі застосування дабрафенібу як монотерапії або в комбінації з траметинібом.

Плоскоклітинна карцинома шкіри (ПККШ). У пацієнтів, які отримували дабрафеніб у вигляді монотерапії та в комбінації з траметинібом, зареєстровано випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри (у тому числі випадки, класифіковані як кератоакантома і змішана кератоакантома). Рекомендується проведення обстеження шкіри перед початком терапії дабрафенібом та щомісячно під час лікування і до 6 місяців після лікування. Моніторинг продовжувати протягом 6 місяців після припинення терапії дабрафенібом або до початку іншої протипухлинної терапії.

При виникненні ПККШ її лікування здійснюється хірургічним шляхом, а лікування дабрафенібом слід продовжувати без корекції дози. Пацієнтів слід проінформувати про те, що при виникненні будь-яких змін на шкірі необхідно негайно повідомити про це лікаря.

Нова первинна меланома. У ході клінічних досліджень повідомлялося про нові первинні меланоми. Ці випадки були виявлені протягом перших 5 місяців терапії, новоутворення лікували хірургічним видаленням і вони не потребували корекції дози. Моніторинг патологічних змін шкіри проводять, як це описано вище для плоскоклітинної карциноми шкіри.

Нешкірне вторинне/рецидивне злоякісне утворення. Під час досліджень in vitro було виявлено парадоксальну активацію мітогенактивованої протеїнкінази (MAP кінази), що спостерігається у клітинах з BRAF дикого типу з мутаціями RAS під впливом інгібіторів BRAF. Це може призводити до підвищеного ризику нешкірних злоякісних новоутворень при прийомі дабрафенібу за наявності мутацій RAS. Випадки появи злоякісних новоутворень, пов’язаних з RAS, було зареєстровано як при застосуванні іншого інгібітору BRAF (хронічний мієломоноцитарний лейкоз і нешкірна плоскоклітинна карцинома голови і шиї), так і при застосуванні дабрафенібу в комбінації з MEK-інгібіторами, траметинібом (колоректальний рак, рак підшлункової залози).

Перед початком прийому препарату необхідно провести обстеження голови і шиї пацієнтів з як мінімум візуальним оглядом слизової оболонки порожнини рота і пальпацією лімфатичних вузлів, а також здійснити комп’ютерну томографію (КТ) органів грудної клітки/черевної порожнини. Під час лікування обстеження пацієнтів слід здійснювати відповідно до медичних показань, що може включати огляд голови і шиї кожні 3 місяці і КТ органів грудної клітки/черевної порожнини кожні 6 місяців. Огляд анальної зони та органів таза (у жінок) рекомендується до і в кінці лікування або у разі клінічних показань до проведення обстеження. Клінічний аналіз крові слід проводити за клінічними показаннями.

Переваги та ризики застосування дабрафенібу слід ретельно зважити у пацієнтів з наявністю в анамнезі або з триваючим раком, пов’язаним з мутаціями RAS. У разі застосування в комбінації з дабрафенібом модифікація дози траметинібу не потреібно.

Після припинення прийому дабрафенібу обстеження з метою виявлення нешкірних вторинних/рецидивних злоякісних утворень необхідно продовжувати протягом 6 місяців або до початку іншої протипухлинної терапії. Виявлені патологічні зміни слід лікувати відповідно до схвалених клінічних практик.

Крововилив. У пацієнтів, які отримували комбінацію дабрафенібу з траметинібом, спостерігалися кровотечі, включаючи значні крововиливи та летальні крововиливи (див. розділ «Побічні реакції»). Для отримання додатковї інформації слід звернутися до інструкції для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення зору. У клінічних випробуваннях у пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотерапію та в комбінації з траметинібом, були зареєстровані офтальмологічні реакції, ключаючи увеїт, іридоцикліт та ірит. Під час терапії пацієнти мають знаходитися під регулярним моніторингом на наявність візуальних ознак і симптомів (наприклад зміни зору, світлобоязні та болю в очах).

Модифікація дози не потрібна, поки застосування ефективних локальних препаратів допомагає контролювати запалення очей. Якщо увеїт не відповідає на місцеву очну терапію, слід відкласти застосування дабрафенібу до зникнення очного запалення, після чого відновити лікування, зменшивши дозу на один рівень. У разі застосування в комбінації з дабрафенібом після діагностування увеїту модифікація дози траметинібу не потрібна.

При застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом можуть виникнути відшарування пігментного епітелію сітківки та оклюзія вен сітківки. Для отримання додаткової інформації слід звернутися до інструкції для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Особливості застосування»). У разі застосування дабрафенібу в комбінації з траметинібом після діагностування оклюзії вен сітківки або відшарування пігментного епітелію сітківки модифікація дози дабрафенібу не потрібна.

Гіпертермія. Випадки гарячки були зареєстровані при застосуванні дабрафенібу як монотерапії та в комбінації з траметинібом: у 1 % пацієнтів виникали серйозні явища гіпертермії неінфекційного походження, що визначались як гарячка з тяжким ознобом, зневодненням, гіпотензією та/або гострою преренальною нирковою недостатністю у пацієнтів з початково нормальною вихідною функцією нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Початок серйозної неінфекційної гарячки спостерігався, як правило, протягом першого місяця терапії. Пацієнти з явищами серйозної неінфекційної гарячки добре реагували на переривання терапії та/або зниження дози і на підтримуючу терапію.

При застосуванні комбінованої терапії частота та тяжкість гіпертермії збільшилися. У групі комбінованої терапії дослідження MEK115306 гіпертермія спостерігалася у 57 % (119/209) пацієнтів, при цьому в 7 % − 3 ступеня порівняно з групою дабрафенібу як монотерапії, в якій гіпертермія спостерігалася у 33 % (69/211) пацієнтів, при цьому в 2 % − 3 ступеня. Під час дослідження фази II BRF113928 за участю пацієнтів з розповсюдженим недрібноклітинним раком легень частота та тяжкість пірексії дещо підвищувались при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом (48%, 3% ступеня 3) порівняно з монотерапією дабрафенібом (39%, 2% ступеня 3).

Серед пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою, які приймали дабрафеніб у комбінації з траметинібом і в яких розвинулася гіпертермія, майже в половини цей симптом вперше виник протягом першого місяця терапії, при цьому приблизно у третини пацієнтів спостерігалися три або більше явищ.

Терапію препаратом слід перервати, якщо у пацієнта температура ≥ 38,5 ºC. Пацієнта слід обстежити щодо наявності ознак і симптомів інфекції. Терапію дабрафенібом можна відновити після зникнення симптомів гарячки та проведення відповідної профілактики з використанням нестероїдних протизапальних лікарських засобів, парацетамолу. Слід зважити можливість застосування пероральних кортикостероїдів якщо дії антипіретиків недостатньо. Якщо гарячка пов’язана з іншими тяжкими симптомами, терапію дабрафенібом слід відновити у зниженій дозі після зникнення симптомів гарячки відповідно до клінічної доцільності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі застосування в комбінації з дабрафенібом модифікація дози траметинібу не потрібна.

Скорочення фракції викиду лівого шлуночка/ дисфункція лівого шлуночка. Були отримані повідомлення про те, що дабрафеніб у комбінації з траметинібом може скорочувати фракцію викиду лівого шлуночка (див. розділ «Побічні реакції»). Для отримання додаткової інформації зверніться до інструкції для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Особливості застосування»). У разі застосування в комбінації з траметинібом модифікація дози дабрафенібу не потрібна.

Ниркова недостатність. Ниркова недостатність була виявлена у < 1 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотерапію, та у ≤ 1 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб у комбінації з траметинібом, і, як правило, була пов’язана з гіпертермією та зневодненням і добре відповідала на припинення лікування і загальну підтримуючу терапію. Були зареєстровані випадки гранулематозного нефриту (див. розділ «Побічні реакції»). Протягом терапії необхідно перевіряти рівень креатиніну у сироватці крові. При підвищенні рівнів креатиніну терапію дабрафенібом можна перервати за клінічними показаннями. Застосування дабрафенібу пацієнтами з нирковою недостатністю (креатинін > 1,5 від верхньої межі норми) не вивчалося, відповідно, у таких випадках препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Явища з боку печінки. У ході клінічних досліджень дабрафенібу в комбінації з траметинібом були відзначені небажані явища з боку печінки (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, які отримують лікування дабрафенібом у комбінації з траметинібом, рекомендується визначати показники функції печінки кожні чотири тижні протягом 6 місяців після початку терапії траметинібом. За клінічними показаннями моніторинг функції печінки може бути продовжений у подальшому. Для отримання додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.

Гіпертензія

Були отримані повідомлення про підвищення артеріального тиску при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом у пацієнтів з чи без існуючої гіпертензії (див. розділ «Побічні реакції»). Для отримання додаткової інформації зверніться до Інструкції для медичного застосування траметинібу.

Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)/ пневмоніт

В ході клінічних випробувань дабрафенібу в комбінації з траметинібом спостерігалися випадки пневмоніту або ІХЛ. Для отримання додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу. Якщо дабрафеніб застосувують у комбінації з траметинібом, лікування дабрафенібом може бути продовжене у тій самій дозі.

Висип

Висип був зареєстрований приблизно у 24 % пацієнтів в клінічних дослідженнях дабрафенібу в комбінації з траметинібом (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків висипи мали ступінь 1 або 2 тяжкості та не потребували припинення лікування чи зменшення дози. Для отримання додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.

Рабдоміоліз

Були отримані повідомлення про появу гострого некрозу скелетних м’язів у пацієнтів, які приймали дабрафеніб в комбінації з траметинібом (див. розділ «Побічні реакції»). Для отримання додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.

Панкреатит. Панкреатит був виявлений у < 1 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотерапію та в комбінації з траметинібом під час клінічних досліджень за участю пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою, та у близько 4% пацієнтів, які отримували дабрафеніб в комбінації з траметинібом під час клінічного дослідження за участю пацієнтів з недрібноклітинним раком легень. Один з випадків спостерігався у перший день застосування дабрафенібу пацієнтом з метастатичною меланомою і повторився при повторному введенні лікарського засобу у зниженій дозі. Слід негайно провести обстеження у разі невмотивованого болю у животі, включаючи визначення рівнів амілази і ліпази в сироватці крові. Необхідно здійснювати ретельне спостереження за пацієнтами при повторному початку терапії дабрафенібом після епізоду панкреатиту.

Тромбоз глибоких вен/ легенева емболія. При застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом можуть виникнути легенева емболія або тромбоз глибоких вен. Якщо у пацієнтів розвиваються симптоми легеневої емболії або тромбозу глибоких вен, такі як задишка, біль у грудях або набряк руки чи ноги, слід негайно звернутися за медичною допомогою. У разі легеневої емболії, що є загрозою для життя, слід припинити застосування траметинібу та дабрафенібу.

Тяжкі побічні реакції з боку шкіри

Повідомлялося під час лікування комбінацією дабрафеніб/траметиніб про випадки важких шкірних побічних реакцій (SCARs), включаючи синдром Стівенса − Джонсона та реакцію на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), які можуть бути небезпечними для життя чи летальними. Перед початком лікування пацієнтів слід поінформувати про такі симптоми та ретельно стежити за шкірними реакціями. Якщо з’являються ознаки, що свідчать про наявність SCARs, слід відмінити дабрафеніб та траметиніб.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту 

У пацієнтів, які отримували дабрафеніб в комбінації з траметинібом, повідомлялося про випадки коліту та перфорації шлунково-кишкового тракту, у тому числі з летальним наслідкамом (див. розділ «Побічні реакції»). Для отримання додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу (розділ «Особливості застосування»).

Вплив інших речовин на дабрафеніб. Дабрафеніб є субстратом CYP2C8 і CYP3A4. Слід уникати застосування сильних індукторів цих ферментів, якщо це можливо, оскільки ці лікарські засоби можуть зменшувати ефективність дабрафенібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив дабрафенібу на інші лікарські засоби. Дабрафеніб є індуктором ферментів метаболізму, які можуть призвести до втрати ефективності багатьох часто використовуваних лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Відповідно, аналіз застосування лікарських засобів (DUR) дуже важливий при ініціюванні лікування дабрафенібом. Слід уникати одночасного застосування дабрафенібу з лікарськими засобами, які є чутливими субстратами деяких ферментів або транспортерів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), якщо моніторинг ефективності та корекції дози не є можливим.

Одночасне застосування дабрафенібу з варфарином може призвести до зниження ефекту варфарину. Слід дотримуватися обережності і передбачити додатковий моніторинг міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС), якщо дабрафеніб застосовують одночасно з варфарином і у разі припинення терапії дабрафенібом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дабрафенібу з дигоксином може призвести до зниження ефективності дигоксину. Слід дотримуватися обережності і передбачити додатковий моніторинг дигоксину (субстрат транспортеру) у разі одночасного застосування дабрафенібу і при припиненні терапії дабрафенібом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дабрафеніб має незначну здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Клінічний стан пацієнта і профіль небажаних реакції дабрафенібу слід мати на увазі при розгляді здатності пацієнта виконувати завдання, які вимагають розумової активності, моторних або когнітивних навичок. Пацієнтів потрібно поінформувати про можливість впливу слабкості і проблем із зором на ці види діяльності.

Лікування дабрафенібом слід розпочинати та проводити під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Перед початком прийому дабрафенібу необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 у клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження.

Ефективність і безпеку дабрафенібу не було встановлено для пацієнтів з диким типом BRAF злоякісної меланоми, відповідно, дабрафеніб не слід застосовувати пацієнтам з диким типом BRAF злоякісної меланоми (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Дози. Рекомендована доза дабрафенібу як для застосування у монотерапії, так і в комбінації з траметинібом становить 150 мг (дві капсули по 75 мг) двічі на добу (що відповідає сукупній добовій дозі 300 мг).

При застосуванні в комбінації з дабрафенібом рекомендована доза траметинібу становить 2 мг один раз на добу.

Тривалість лікування. Терапію рекомендується продовжувати, поки наявна користь від лікування для пацієнта або до появи неприпустимих ознак токсичності (див. таблицю 2).

Пропущені дози. Якщо прийом чергової дози пропущено, її можна прийняти, якщо інтервал між пропущеною і наступною дозою становить більше 6 годин.

У разі пропуску прийому чергової дози траметинібу, якщо дабрафеніб застосовувати в комбінації з траметинібом, дозу траметинібу слід прийняти, якщо до моменту прийому наступної дози залишилось більше 12 годин.

Корекція дози. Наявні два види капсул дабрафенібу ? по 50 мг і 75 мг ? для ефективного задоволення потреб у корекції дози.

Контроль побічних реакцій може потребувати тимчасового припинення лікування, зниження дози препарату або остаточного припинення лікування (див. таблиці 1 і 2).

У разі виникнення плоскоклітинної карциноми шкіри (ПККШ) або нової первинної меланоми змінювати дозу препарату або переривати його прийом не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Терапію препаратом слід перервати, якщо у пацієнта температура ≥ 38,5 ºC. Пацієнта слід обстежити щодо наявності симптомів інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі увеїту модифікація дози не потрібна, поки застосування ефективних локальних препаратів допомагає контролювати запалення очей. Якщо увеїт не відповідає на місцеву очну терапію, слід відкласти застосування дабрафенібу до зникнення очного запалення, після чого відновити лікування, зменшивши дозу на один рівень (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендовані рівні зниження дози та рекомендації щодо корекції дози надано в таблиці 1 і таблиці 2 відповідно. Не рекомендується змінювати режим дозування до дози, нижчої за 50 мг двічі на добу.

Таблиця 1. Рекомендовані рівні зниження доз

Рівень дози	Доза дабрафенібу при застосуванні у монотерапії або в комбінації з траметинібом	Доза траметинібу* Тільки при затосуванні у комбінації з дабрафенібом
Повна доза	150 мг двічі на добу	2 мг один раз на добу
Перше зниження	100 мг двічі на добу	1,5 мг один раз на добу
Друге зниження	75 мг двічі на добу	1 мг один раз на добу
Третє зниження	50 мг двічі на добу	1 мг один раз на добу
Незалежно від того, застосовують дабрафеніб як монотерапію, чи в комбінації з траметинібом, зменшення дози дабрафенібу нижче 50 мг два рази на добу не рекомендується. При застосуванні в комбінації з дабрафенібом зменшення дози траметинібу нижче 1 мг 1 раз на добу не рекомендується.
*Для отримання інформації про дозування траметинібу як монотерапії слід звернутися до розділу «Спосіб застосування та дози» інструкції для медичного застосування траметинібу.

Таблиця 2. Схема корекції дози дабрафенібу залежно від ступеня тяжкості побічних реакцій

Ступінь (CTC-AE)*	Рекомендована корекція дози дабрафенібу (застосування як монотерапії або в комбінації з траметинібом)
Ступінь 1 або ступінь 2 (переносимі)	Продовжувати лікування і здійснювати моніторинг при клінічних показаннях.
Ступінь 2 (непереносимі) або ступінь 3	Перервати терапію до зменшення ступеня тяжкості побічних реакцій до 0-1 і зменшити на один рівень дозу при відновленні терапії.
Ступінь 4	Припинити прийом препарату назавжди або перервати лікування до зменшення ступеня тяжкості побічних реакцій до 0-1 і зменшити на один рівень дозу при відновленні терапії
*Інтенсивність клінічних побічних реакцій оцінювалася за Загальною термінологією критеріїв побічних реакцій, редакція 4.0 (СТС-АЕ).

У разі ефективного лікування побічних реакцій можна розглянути можливість повторного підвищення дози тими ж кроками, що й при зниженні дози. Доза не повинна перевищувати 150 мг двічі на добу.

У разі виникнення токсичних ефектів, пов’язаних з лікуванням, коли дабрафеніб застосувають у комбінації з траметинібом, слід одночасно зменшити дози обох препаратів або перервати чи припинити терапію. Виняткові ситуації, в яких модифікація дози необхідна тільки для одного з двох препаратів, докладно описані нижче та стосуються таких захворюван, як гіпертермія, увеїт, злоякісні нешкірні новоутворення з мутацією RAS, скорочення фракції викиду лівого шлуночка, оклюзія вен сітківки, відшарування пігментного епітелію сітківки та інтерстиціальної хвороби легень /пневмоніту (пов’язаних головним чином з траметинібом).

Винятки, що стосуються модифікації дози (коли зменшують дозу тільки одного з двох препаратів) у разі виникнення окремих побічних реакцій

Пірексія

Коли дабрафеніб застосовують як монотерапію та в комбінації з траметинібом, якщо температура пацієнта дорівнює ≥ 38,5º C, терапію дабрафенібом слід перервати (зверніться до рекомендацій щодо модифікації дози в таблиці 2). Застосування траметинібу необхідно продовжити в тій самій дозі. Крім того, слід розпочати лікування жарознижувальними засобами, такими як ібупрофен або ацетамінофен/парацетамол. Якщо ефект жарознижувальних засобів є недостатнім, слід зважити можливість застосування пероральних кортикостероїдів. Слід оцінити стан пацієнтів на наявність ознак і симптомів інфекції та у разі необхідності розпочати відповідну терапію (див. розділ «Особливості застосування»).

Після зникнення пірексії можна відновити терапію дабрафенібом з відповідною жарознижувальною профілактикою як на тому ж рівні дози, так і зменшивши дозу на один рівень, якщо пірексія рецидивує та/або супроводжується іншими серйозними симптомами, включаючи зневоднення, гіпотензію або ниркову недостатність.

Увеїт

У разі увеїту модифікація дози не потрібна, поки застосування ефективних препаратів місцевої дії допомагає контролювати запалення очей. Якщо увеїт не відповідає на місцеву очну терапію, слід відкласти застосування дабрафенібу до зникнення очного запалення, після чого відновити лікування, зменшивши дозу на один рівень (див. розділ «Особливості застосування»).

Злоякісні нешкірні новоутворення з мутацією RAS

Перш ніж продовжити лікування дабрафенібом у пацієнтів з нешкірними злоякісними новоутвореннями, що мають мутацію RAS, слід зважити користь та ризики. У разі застосування в комбінації з дабрафенібом модифікація дози траметинібу не потрібна.

Скорочення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ)/ дисфункція лівого шлуночка

Для отримання рекомендацій щодо модифікації дози траметинібу у випадку, коли дабрафеніб застосовують в комбінації з траметинібом, абсолютне скорочення показника ФВЛШ становить > 10 % порівняно з початковим рівнем, а значення фракції викиду – нижче інституціональної нижньої межі норми (НМН), див. інструкцію для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі застосування в комбінації з траметинібом модифікація дози дабрафенібу не потрібна.

Оклюзія вен сітківки (ОВС) та відшарування пігментного епітелію сітківки (ВПЕС )

Для отримання рекомендацій щодо модифікації дози траметинібу у пацієнтів, які повідомляють про виникнення нових порушень зору, таких як погіршення центрального зору, затуманений зір або втрата зору в будь-який час застосування комбінованої терапії дабрафенібом та траметинібом, див. інструкцію для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі застосування в комбінації з траметинібом модифікація дози дабрафенібу не потрібна при підтверджених випадках ОВС або ВПЕС .

Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)/ пневмоніт

Для отримання рекомендацій щодо модифікації дози траметинібу пацієнтам, які отримують дабрафеніб у комбінації з траметинібом та у яких є підозра на ІХЛ чи пневмоніт, включаючи пацієнтів, у яких розвинулися нові або прогресують існуючі симптоми з боку легень, а ознаки включають кашель, задишку, гіпоксію, плевральний випіт або інфільтрати, до отримання результатів клінічних аналізів див. інструкцію для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для випадків ІХЛ чи пневмоніту модифікація дози дабрафенібу не потрібна у разі його застосування в комбінації з траметинібом.

Пацієнти неєвропеоїдної расиДані щодо ефективності та безпеки застосування дабрафенібу пацієнтам неєвропеоїдної раси обмежені. Фармакокінетичний аналіз групи пацієнтів не виявив жодної клінічно значущої різниці у фармакокінетиці дабрафенібу між представниками європеоїдної та монголоїдної рас. Коригування дози дабрафенібу для пацієнтів монголоїдної раси не потрібне.

Пацієнти літнього віку. Пацієнтам віком > 65 років спеціальна корекція початкової дози не потрібна.

Порушення функції нирокПацієнтам зі слабким або помірним ураженням функції нирок корекція дози не потрібна. Відсутні клінічні дані щодо пацієнтів з тяжким ураженням функції нирок, тому потенційну потребу у корекції дози визначити не можна (див. розділ «Фармакокінетика»). При застосуванні як монотерапії або в комбінації з траметинібом дабрафеніб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжким ураженням функції нирок.

Порушення функції печінки. Відсутні клінічні дані щодо пацієнтів з помірним або тяжким ураженням функції печінки, тому потенційну потребу у корекції дози визначити не можна (див. розділ «Фармакокінетика»). Метаболізм у печінці і секреція з жовчю є первинними шляхами виведення дабрафенібу і його метаболітів, у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю можлива підвищена експозиція. Дабрафеніб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

Спосіб застосування. Тафінлар^® призначений для перорального застосування. Капсули слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Їх не слід розжовувати або розламувати, або змішувати з їжею чи напоями через хімічну нестабільність дабрафенібу.

Рекомендується приймати дози дабрафенібу кожен день у той самий час, залишаючи між дозами інтервал, що становить приблизно 12 годин. Коли дабрафеніб і траметиніб застосувують у комбінації, добову дозу траметинібу слід приймати кожен день в той самий час, як зранку, так і ввечері.

Дабрафеніб слід приймати щонайменше за 1 годину до або щонайменше через 2 години після їди.

Якщо після застосування дабрафенібу у пацієнта спостерігається блювання, не слід приймати повторно дозу, а потрібно продовжити терапію прийомом наступної запланованої дози.

Для отримання інформації стосовно способу застосування траметинібу в комбінації з дабрафенібом див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.

Діти.

Безпеку та ефективність застосування дабрафенібу дітям (віком до 18 років) не було встановлено. Клінічні дані відсутні.

Профіль безпеки грунтується на даних п’яти клінічних досліджень монотерапії з участю 578 пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600, які отримували дабрафеніб в дозі 150мг двічі на добу. Найчастішими побічними реакціями (≥15 %), про які повідомлялося при застосуванні дабрафенібу, були гіперкератоз, головний біль, гарячка, біль у суглобах, слабкість, нудота, папіломи, алопеція, висип і блювання.

Безпека дабрафенібу в комбінації з траметинібом оцінювалася у ході комплексної оцінки безпеки за участю 1076 пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600, меланомою стадії III з мутацією BRAF V600 після повної резекції (ад’ювантна терапія) та розповсюдженим недрібноклітинним раком легень, які отримували дабрафеніб в дозі 150 мг двічі на добу та траметиніб в дозі 2 мг один раз на добу. З цих пацієнтів 559 отримували комбіновану терапію меланоми з мутацією BRAF V600 в рамках двох рандомізованих клінічних досліджень фази III, MEK115306 (COMBI-d) і MEK116513 (COMBI-v), 435 отримували комбінацію в рамках ад’ювантної терапії меланоми стадії III з мутацією BRAF V600 після повної резекції в рамках рандомізованого дослідження фази III BRF115532 (COMBI-AD), а 82 пацієнти отримували комбіновану терапію недрібноклітинного раку легень з мутацією BRAF V600 в рамках нерандомізованого дослідження фази II з декількома групами BRF113928.

Найчастіші небажані реакції (³20%) при застосуванні комбінації дабрафенібу та траметинібу включають такі явища, як гарячка, втома, нудота, головний біль, озноб, діарея, висип, біль у суглобах, блювання.

Зареєстровані побічні реакції зазначено нижче за системно-органними класами MedDRA та частотою. Класифікація частоти:

дуже часто ³1/10

часто ³1/100 до <1/10

нечасто ³1/1000 до <1/100

рідко ³1/10000 до <1/1000

дуже рідко <1/10 000

невідомо не можна визначити на основі наявних даних

У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення тяжкості.

Монотерапія дабрафенібом

Таблиця3. Побічні реакції, про які повідомлялось у популяції комплексної оцінки безпеки при монотерапії дабрафенібом (n=578)

Системно-органний клас	Частота	Побічні реакції
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)	Дуже часто	Папіломи
	Часто	Плоскоклітинна карцинома шкіри, себорейний кератоз, акрохордон (м'які бородавки), базально-клітинна карцинома
	Нечасто	Нова первинна меланома
З боку імунної системи	Нечасто	Гіперчутливість
З боку обміну речовин і харчування	Дуже часто	Зниження апетиту
	Часто	Гіпофосфатемія, гіперглікемія
З боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль
З боку органів зору	Нечасто	Увеїт
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Дуже часто	Кашель
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота, блювання, діарея
	Часто	Запор
	Нечасто	Панкреатит
З боку шкіри та підшкірних тканин	Дуже часто	Гіперкератоз, алопеція, висип, синдром долонно-підошовної еритродизестезії
	Часто	Сухість шкіри, свербіж, актинічний кератоз, виразки шкіри, еритема, реакції фоточутливості
	Нечасто	Паннікуліт
З боку опорно-рухового апарату і сполучних тканин	Дуже часто	Артралгія, міалгія, біль у кінцівках
З боку нирок і сечовивідних шляхів	Нечасто	Ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, нефрит
Системні порушення та реакції у місці введення	Дуже часто	Гіпертермія, слабкість, озноб, астенія
	Часто	Грипоподібний синдром

Лікування із застосуванням комбінації дабрафенібу та траметинібу

Таблиця4. Побічні реакції, про які повідомлялось у ході комплексної оцінки безпеки при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом в рамках досліджень MEK115306, MEK116513a, BRF113928 та BRF115532.

Системно-органний клас	Частота	Небажані реакції
Інфекції та інвазії	Дуже часто	Назофарингіт
	Часто	Інфекція сечовивідних шляхів
		Запалення підшкірної клітковини
		Целюліт
		Фолікуліт
		Пароніхій
		Пустульозний висип
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)	Часто	Шкірна плоскоклітинна карциномаб
		Папіломив
		Себорейний кератоз
	Нечасто	Акрохордон (м’які бородавки)
		Нова первинна меланома
З боку крові та лімфатичної системи	Часто	Нейтропенія
		Анемія
		Тромбоцитопенія
		Лейкопенія
З боку імунної системи	Нечасто	Підвищена чутливість до препаратуд
З боку обміну речовин і харчування	Дуже часто	Зниження апетиту
	Часто	Зневоднення
		Гіпонатріємія
		Гіпофосфатемія
		Гіперглікемія
З боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль
		Запаморочення
З боку органу зору	Часто	Затуманений зір
		Порушення зору
		Увеїт
	Нечасто	Хоріоретинопатія
		Відшарування сітківки
		Періорбітальний набряк
З боку серця	Часто	Скорочення фракції викиду
	Нечасто	Брадикардія
	Невідомо	Міокардит
З боку судин	Дуже часто	Гіпертензія
		Крововиливе
	Часто	Гіпотензія
		Лімфатичний набряк

 

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Дуже часто	Кашель
	Часто	Задишка
		Пневмоніт
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Біль у животіє
		Запор
		Діарея
		Нудота
		Блювання
	Часто	Сухість в роті
		Стоматит
	Нечасто	Панкреатит
		Коліт
	Рідко	Перфорація шлунково-кишкового тракту
З боку шкіри та підшкірних тканин	Дуже часто	Суха шкіра
		Свербіж
		Висип
		Еритемаж
	Часто	Акнеформний дерматит
		Актинічний кератоз
		Нічне потіння
		Гіперкератоз
		Алопеція
		Долонно-підошовний синдром
		Ураження шкіри
		Гіпергідроз
		Паннікуліт
		Тріщини на шкірі
		Реакції фоточутливості
	Невідомо	Синдром Стівенса − Джонсона
		Реакції на препарат з еозинофілією та системними симптомами
		Дерматит ексфоліативний генералізований
З боку опорно-рухового апарату і сполучних тканин	Дуже часто	Артралгія
		Міалгія
		Біль у кінцівках
		М’язові спазмиз
З боку нирок і сечовивідних шляхів	Нечасто	Ниркова недостатністьа
		Нефрит
Порушення загального характеру	Дуже часто	Втома
		Озноб
		Астенія
		Периферичний набряк
		Пірексія
		Грипоподібне захворювання
	Часто	Запалення слизових оболонок
		Набряк обличчя
Лабораторні та інструментальні дані	Дуже часто	Підвищений рівень аланінамінотрансферази
		Підвищений рівень аспартатамінотрансферази
	Часто	Підвищений рівень лужної фосфатази у крові
		Підвищений рівень гамма-глутамілтрансферази
		Підвищений рівень креатинфосфокінази у крові
a Профіль безпеки дослідження MEK116513 у цілому збігається з профілем дослідження MEK115306 з такими винятками: 1) такі небажані реакції мали підвищену частоту порівняно з дослідженням MEK115306: м’язові спазми (дуже часто); ниркова недостатність і лімфатичний набряк (часто); гостра ниркова недостатність (нечасто); 2) такі небажані реакції виникли у дослідженні MEK116513, але не в MEK115306: серцева недостатність, дисфункція лівого шлуночка, інтерстиціальна хвороба легень (нечасто). 3) такі небажані реакції виникли у дослідженні MEK116513 та BRF115532, але не в MEK115306 і BRF113928: рабдоміоліз (нечасто). б Плоскоклітинний рак шкіри включає, плоскоклітинний рак, плоскоклітинний рак шкіри, плоскоклітинний рак in situ (хвороба Боуена) та кератоакантому. в Папілома, папілома шкіри. г Злоякісна меланома, метастатична злоякісна меланома та поверхнева поширена меланома III стадії. д Включає підвищену чутливість до лікарських засобів. е Кровотечі з різних місць, включаючи внутрішньочерепні кровотечі, та кровотечі з летальним наслідком. є Біль у верхніх та нижніх відділах шлунково-кишкового тракту. ж Еритема, генералізована еритема. з М'язові спазми, кістково-м'язова скутість.

Звітування про підозрювані небажані реакції

Звітування про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарських засобів має важливе значення. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалістів сфери охорони здоров’я просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції через Національну систему звітності (Автоматизована інформаційна система з фармаконагляду).

Опис окремих побічних реакцій

Плоскоклітинна карцинома шкіри.У 10 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб, зареєстровано випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри (у тому числі випадки, класифіковані як кератоакантома і змішана кератоакантома). Приблизно 70 % випадків спостерігалися протягом перших 12 тижнів лікування з медіаною часу до появи явища 8 тижнів. У 2 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб у комбінації з траметинібом, діагностували шкірну плоскоклітинну карциному. Явища виникли пізніше, ніж при застосуванні дабрафенібу як монотерапії, при цьому медіана часу до появи явища становила 18−31тиждень. Всі пацієнти, у яких розвинулася плоскоклітинна карцинома шкіри, які отримували дабрафеніб як монотерапію, та всі пацієнти, які отримували комбіноване лікування, продовжували лікування без коригування дози.

Нова первинна меланома.Під час клінічних досліджень дабрафенібу повідомлялося про випадки нових первинних меланом, які лікувалися хірургічним видаленням і не потребували корекції дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Нешкірне злоякісне утворення. Активаціямітогенактивованої протеїнкінази (MAP кінази), що спостерігається у клітинах з BRAF дикого типу під впливом інгібіторів BRAF, може призводити до підвищеного ризику нешкірних злоякісних новоутворень, включаючи новоутворення з мутаціями RAS. Нешкірні злоякісні новоутворення у ході комплексної оцінки безпеки спостерігалися у 1% (6/586) пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотерапію, та у ≤1% (8/1076) пацієнтів, які отримували дабрафеніб в комбінації з траметинібом. Необхідно здійснювати моніторинг стану пацієнтів за клінічними показаннями.

Крововилив. У пацієнтів, які отримували комбінацію дабрафенібу з траметинібом, спостерігалися кровотечі, включаючи значні крововиливи та летальні крововиливи. Для додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.

Зниження фракції викиду лівого шлуночкаУ ході комплексної оцінки безпеки у 6% (65/1076) пацієнтів, які отримували дабрафеніб в комбінації з траметинібом, було зареєстровано скорочення ФВЛШ. При цьому більшість випадків були безсимптомними та оборотними. Пацієнти з ФВЛШ, нижчою за інституціональну нижчу межу норми, не були включені в клінічні випробування дабрафенібу. Дабрафеніб в комбінації з траметинібом слід з обережністю застосовувати у пацієнтам із захворюваннями, які могли б порушити функцію лівого шлуночка. Для додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.

Гіпертермія.

В ході клінічних випробувань дабрафенібу як монотерапії та в комбінації з траметинібом були зареєстровані випадки гарячки, при цьому при застосуванні комбінованої терапії частота та тяжкість пірексії збільшилися (див. розділ «Особливості застосування»). Серед пацієнтів, які приймали дабрафеніб в комбінації з траметинібом і в яких розвинулася гіпертермія, майже в половини цей симптом вперше виник протягом першого місяця терапії, при цьому приблизно у третини пацієнтів спостерігалися 3 чи більше явищ.

У 1 % пацієнтів виникали серйозні явища гіпертермії неінфекційного походження, що визначались як гарячка із тяжким ознобом, зневодненням, гіпотензією та/або гострою преренальною нирковою недостатністю у пацієнтів з нормальною початковою функцією нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Початок серйозної неінфекційної гарячки спостерігався, як правило, протягом першого місяця терапії. Пацієнти з явищами серйозної неінфекційної гарячки добре реагували на переривання терапії та/або зниження дози і підтримуючу терапію (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Явища з боку печінки

В клінічних випробуваннях дабрафенібу в комбінації з траметинібом були зареєстровані небажані явища з боку печінки. Для додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.

Гіпертензія

При застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом у пацієнтів з чи без існуючої гіпертензії було відзначено підвищення артеріального тиску. Артеріальний тиск слід вимірювати на початку дослідження та контролювати в ході лікування, у відповідних випадках використовуючи стандартне лікування гіпертензії.

Артралгія.Випадки артралгії спостерігалися дуже часто в ході клінічних досліджень дабрафенібу як у монотерапії (25%), так і в комбінації з траметинібом (приблизно у 25 %), хоча в основному вони були 1 та 2 ступеня тяжкості, а про 3 ступінь тяжкості повідомлялося нечасто (1 %), випадків 4 ступеня тяжкості не спостерігалося.

Гіпофосфатемія.Випадки гіпофосфатемії були зареєстровані у ході клінічних досліджень із застосуванням дабрафенібу як монотерапії (7 %) та дабрафенібу в комбінації з траметинібом (4 %). Слід зазначити, що приблизно половина з цих випадків при застосуванні дабрафенібу як монотерапії (4%) та ≤1% при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом мали 3 ступінь тяжкості.

Панкреатит.Випадки панкреатиту були зареєстровані у пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотерапію та в комбінації з траметинібом. Слід негайно провести обстеження у разі невмотивованого болю у животі, включаючи визначення рівнів амілази і ліпази в крові. Необхідно здійснювати ретельне спостереження за пацієнтами при повторному початку терапії дабрафенібом після епізоду панкреатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність.Ниркова недостатність, спричинена азотемією, пов’язаною з гіпертермією, або гранулематозним нефритом, виникала нечасто; однак відсутні дослідження застосування дабрафенібу пацієнтам з нирковою недостатністю (креатинін
> 1,5 від верхньої межі норми). У таких випадках препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку.Із загальної кількості пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях дабрафенібу (N = 578), 22 % були у віці від 65 років, 6 % у віці від 75 років. Порівняно з молодшими пацієнтами (<65), більше пацієнтів ³ 65 років мали побічні реакції, які призвели до зниження дози досліджуваного лікарського засобу (22 % порівняно з 12 %) або переривання терапії (39 % порівняно з 27 %). Крім того, у пацієнтів літнього віку спостерігалося більше серйозних побічних реакцій порівняно з молодшими пацієнтами
(41 % порівняно з 22 %). Жодних загальних відмінностей ефективності не було виявлено.

У ході комплексної оцінки безпеки при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом (n=1076) вік 265 пацієнтів (25%) становив ≥65років; вік 62 пацієнтів (6%) становив ≥75років.

В усіх клінічних дослідженнях кількість пацієнтів віком <65 років та пацієнтів віком ≥65 років, у яких розвинулися побічні реакції, була схожою. Порівняно з пацієнтами у віці <65 років пацієнти у віці ≥65 років були більш схильні до розвитку побічних реакцій, що призводили до припинення застосування лікарського засобу, зменшення дози та переривання лікування.

Дабрафеніб в комбінації з траметинібом у пацієнтів з метастазами у мозок

Безпеку та ефективність комбінації дабрафенібу та траметинібу оцінювали під час відкритого дослідження фази II з декількома групами у пацієнтів з меланомою з мутацією BRAF V600 BRAF V600 з метастазами у мозок. Профіль безпеки, що спостерігався у цих пацієнтів, відповідав інтегрованому профілю безпеки комбінації.

Відсутнє специфічне лікування у разі передозування дабрафенібом. У разі передозування пацієнт повинен отримувати підтримуючу терапію з відповідним моніторингом у разі необхідності.

Жінки репродуктивного віку/ контрацепція у жінок. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції протягом усього курсу лікування та протягом 4 тижнів після припинення застосування дабрафенібу та 4 місяців після прийому останньої дози траметинібу у разі застосування в комбінації з дабрафенібом. Дабрафеніб може знижувати ефективність гормональних контрацептивів, тому необхідно застосовувати альтернативний метод контрацепції, такий як бар’єрний метод (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність. Немає даних щодо застосування дабрафенібу вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність і ембріофетотоксичність, включаючи тератогенні ефекти. Дабрафеніб слід призначати вагітним, тільки якщо очікувана користь для жінки перевищує ризик для плода. Якщо пацієнтка вагітніє під час терапії дабрафенібом, її слід попередити про потенційну небезпеку для плода. При застосуванні в комбінації з траметинібом див. інструкцію для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

Годування груддю. Невідомо, чи проникає дабрафеніб у грудне молоко. Оскільки багато лікарських засобів проникають у грудне молоко, не можна виключити ризик несприятливого впливу на немовля у разі грудного вигодовування. Рішення про припинення годування груддю або припинення прийому дабрафенібу повинно грунтуватись на результатах оцінки користі годування груддю для дитини і користі прийому препарату для матері.

Фертильність. Відсутні дані щодо людей. Дабрафеніб може негативно впливати на фертильність чоловіків і жінок, оскільки спостерігалися побічні реакції з боку репродуктивних органів самців і самок у тварин. Чоловіків слід проінформувати про потенційний ризик порушення сперматогенезу, що може бути необоротним.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати в темному та сухому місці в оригінальній упаковці та не видаляти поглинач вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності

3 роки.

Упаковка

Білі непрозорі флакони з поліетилену високої щільності з пропіленовими кришками, що мають захист від відкриття дітьми, по 120 капсул у флаконі. Кожен флакон містить поглинач вологи із силікагелю.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник: Глаксо Веллком С.А., Іспанія

Реєстрація: UA/14420/01/01

МНН: Dabrafenib

Код АТХ:

(L) Протипухлинні лікарські засоби та імуномодулятори

(L01) Протипухлинні препарати

(L01X) Інші протипухлинні препарати

(L01XE) Інгібітор кінази білка (протеінкінази)

(L01XE23) Дабрафеніб