Вірудин табл. 125 мг блистер №7

діюча речовина: 1 таблетка містить 125 мг бривудину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, повідон К 24-27, магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Фармакотерапевтична група

Противірусні препарати прямої дії. Код АТХ J05А В15.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Бривудин, діюча речовина Вірудину, є одним із найбільш сильнодіючих препаратів групи нуклеозидних аналогів, що пригнічують реплікацію вірусу вітряної віспи. Особливо чутливими є штами вірусу вітряної віспи. У клітинах, інфікованих вірусом, бривудин піддається ряду послідовних фосфорилувань, у результаті яких утворюється бривудину трифосфат, який пригнічує реплікацію вірусу. Внутрішньоклітинне перетворення бривудину до його фосфорилованих похідних каталізується ферментами, кодованими вірусом, в основному тимідинкіназою. Фосфорилування відбувається тільки у вже інфікованих клітинах, що пояснює високу вибірковість бривудину щодо вірусів-мішеней. Утворений бривудину трифосфат зберігається всередині клітин протягом більш ніж 10 годин і взаємодіє з вірусною ДНК-полімеразою. У результаті цієї взаємодії виникає виражене пригнічення реплікації вірусу. Механізм стійкості базується на дефіциті тимідинкінази вірусу (TK). Однак у клінічній практиці передумовами для забезпечення стійкості є тривале лікування противірусними препаратами та імунодефіцит пацієнта, умови, які зазвичай не входять ані до зазначених показань, ані до схеми дозування.

Концентрація бривудину для пригнічення реплікації вірусу in vitro (IC50) становить 0,001 мкг/мл (діапазон 0,0003-0,003 мкг/мл). Здатність бривудину in vitro інгібувати реплікацію вірусу вітряної віспи у 200-1000 разів перевищує здатність ацикловіру та пенцикловіру бривудину. Пік концентрації бривудину у плазмі (Cssmax) у пацієнтів, які отримують лікування за запропонованою схемою (125 мг 1 раз на добу), становить 1,7 мкг/мл (а саме – у 1000 разів вище, ніж (in vitro ) IC50), а мінімальна концентрація (Cssmin) становить 0,06 мкг/мл (а саме – мін. у 60 вище, ніж IC50). Бривудин дуже швидко починає діяти, при цьому інгібування реплікації вірусу досягає 50 % протягом 1 години дії препарату. Бривудин також продемонстрував противірусну активність в експериментальних тваринах, інфекованих вірусом мавп або вірусом простого герпесу І типу (миші та морські свинки). Бривудин ефективний проти вірусу простого герпесу І типу, але суттєво не впливає на вірус герпесу ІІ типу.

Пригнічення реплікації вірусу лежить в основі ефективності препарату Вірудин щодо зворотного розвитку шкірних проявів на ранній стадії у пацієнтів з оперізувальним лишаєм. Висока противірусна активність бривудину in vitro підтверджується високою клінічною ефективністю, яка спостерігається з початку лікування до моменту зникнення везикулярного висипу у порівняльних клінічних дослідженнях з ацикловіром: середній час був знижений на 25 % з бривудином (13,5 години) порівняно з ацикловіром (18 годин). Крім того, у пацієнтів без порушень імунної системи віком від 50 років, які застосовували бривудин для лікування оперізувального герпесу (33 % усіх пацієнтів, у яких відзначалася післягерпетична невралгія ПГН), відносний ризик виникнення післягерпетичної невралгії (ПГН) був на 25 % нижчим, ніж у пацієнтів, які застосовували ацикловір (43 % усіх пацієнтів, у яких відзначалася ПГН).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Бривудин дуже швидко всмоктується після перорального прийому Вірудину. Біодоступність його становить приблизно 30 % пероральної дози Вірудину внаслідок високого метаболізму при першому проходженні через печінку. Середній пік концентрації бривудину у плазмі крові становить 1,7 мкг/мл у рівноважному стані та досягається через

1 годину після прийому пероральної дози 125 мг Вірудину. Їжа незначним чином гальмує всмоктування бривудину, але це не впливає на всмоктування загальної кількості препарату.

Розподіл. Бривудин широко розподіляється у тканинах, про що свідчить великий об'єм розподілу (75 l). Бривудин зв’язується з білками плазми більш ніж на 95 %.

Біотрансформація. Бривудин активно та швидко метаболізується ферментом піримідин фосфорилазою, який розщеплює цукор, утворюючи бромвінілурацил (БВУ), метаболіт, який чинить вірусостатичну дію. БВУ є єдиним метаболітом, який можна виявити лише у плазмі людини, а його пікова концентрація у плазмі перевищує майже в два рази концентрацію початкової сполуки. БВУ у подальшому метаболізується з утворенням урацилоцтової кислоти, основного полярного метаболіту, який можна виявити у сечі людини, але не можна виявити у плазмі крові.

Виведення. Бривудин ефективно виділяється з організму, при цьому загальний кліренс становить 240 мл/хв. Кінцевий період напіввиведення бривудину становить близько 16 годин. Бривудин виводиться із сечею (65 % від прийнятої дози), головним чином у вигляді урацилоцтової кислоти та більш полярних подібних до сечовини сполук. Вміст незміненого бривудину, який виділяється із сечею, становить менше 1 % від прийнятої дози Вірудину.

Кінетичні параметри БВУ по відношенню до кінцевого періоду напіввиведення є такими самими, що й у вихідної лікарської речовини.

Лінійність/нелінійність. Лінійна кінетика спостерігалася у межах доз від 31,25 до 125 мг.

Стабільна концентрація бривудину досягається через 5 днів після перорального прийому Вірудину без ознак подальшої акумуляції.

Основні кінетичні параметри (AUC, Cmax та кінцевий період напіввиведення) бривудину, які вимірювалися у пацієнтів літнього віку, у пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну становить від 26 до 50 мл/хв/1,73 м2 площі поверхні тіла та < 25 мл/хв/1,73 м2 площі поверхні тіла відповідно), а також у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю (клас A?B за шкалою Чайлда-П'ю), порівнювалися з кінетичними параметрами у контрольній групі. Тому у цих випадках корекція дози не потрібна.

Основні фізико-хімічні властивості

плоскопаралельні таблетки білого або майже білого кольору зі скошеними краями.

Гострий оперізувальний герпес на ранній стадії у дорослих пацієнтів без порушень імунної системи.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату. 

Застосування Вірудину протипоказане пацієнтам, які отримують хіміотерапію, особливо коли лікування проводиться 5-фторурацилом (5 фторурацил) у тому числі препаратами місцевої дії на основі 5-фторурацилу, проліками 5-фторурацилу (наприклад, капецитабіном, флоксуридином, тегафуром) та комбінованими препаратами, що містять ці діючі речовини, або іншими 5-фторпіримідинами.

Застосування Вірудину протипоказане імунокомпрометованим пацієнтам, а саме пацієнтам, які отримують хіміотерапію, імунодепресивну терапію або курс лікування флуцитозином при тяжкому системному мікозі.

Діти

Застосування протипоказано через недостатність даних про безпеку та ефективність. 

Особливі заходи безпеки

Вірудин та 5?фторурацил, у тому числі препарати місцевої дії на основі 5-фторурацилу або проліки 5-фторурацилу (наприклад, капецитабін, флоксуридин, тегафур) та комбіновані препарати, що містять ці діючі речовини, або інші 5-фторпіримідини (наприклад, флуцитозин) не слід застосовувати одночасно. Слід дотримуватись інтервалу тривалістю не менше 4 тижнів перед початком застосування препаратів, що містять 5-фторпіримідин. У якості подальшого застереження у хворих, які нещодавно лікувалися Вірудином, перед початком лікування препаратами, що містять 5-фторпіримідин, слід перевірити активність ферменту дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД).

Особливості застосування

Лікування Вірудином слід розпочинати до того, як шкірні прояви досягнуть повної своєї виразності.

У хворих із проліферативними захворюваннями печінки, наприклад, гепатитом, Вірудин слід застосовувати з обережністю. Дані постмаркетингових досліджень свідчать про те, що лікування довше рекомендованого періоду (тривалістю понад 7 діб) збільшує ризик розвитку гепатиту.

Оскільки до складу препарату входить лактоза, його не слід приймати хворим зі спадковою непереносимістю галактози, недостатністю в організмі лактази або синдромом малабсорбції глюкози і галактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Дослідження щодо вивчення впливу Вірудину на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Протипоказане одночасне застосування з 5?фторурацилом (у тому числі з препаратами місцевої дії на основі 5-фторурацилу або проліками 5-фторурацилу, наприклад, капецитабіном, флоксуридином, тегафуром) або іншими 5-фторпіримідинами, такими як флуцитозин.

Ця взаємодія призводить до збільшення токсичності фторпіримідину, що може призвести до летального наслідку.

Бривудин, через свій основний метаболіт бромвінілурацил (БВУ), спричиняє необоротне гальмування ферменту дигідропіримідин-дегідрогенази (ДПД), що регулює метаболізм як природних нуклеозидів (наприклад, тимідину), так і похідних піримідину, таких як 5?фторурацил (5?фторурацил). Унаслідок гальмування ферменту може виникнути передозування та збільшення токсичності 5?фторурацилу.

Дослідження показали, що повне функціональне відновлення ферменту дигідропіримідин-дегідрогенази у здорових дорослих, які отримують терапевтичну дозу Вірудину (125 мг 1 раз на добу протягом 7 діб), відбувається через 18 діб після прийому останньої таблетки.

Не рекомендується одночасне застосування Вірудину та 5?фторурацилу або інших 5?фторпіримідинів, таких як капецитабін, флоксуридин та тегафур (або комбінованих препаратів, що містять ці діючі речовини) або флуцитозину. Слід дотримуватись інтервалу тривалістю не менше 4 тижнів перед початком застосування препаратів, що містять 5-фторпіримідин. У якості подальшого застереження у хворих, які нещодавно лікувалися Вірудином, перед початком лікування препаратами, що містять 5-фторпіримідин, слід перевірити активність ферменту дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД).

У разі випадкового застосування 5-фторурацилу та споріднених препаратів пацієнтами, які приймають Вірудин, необхідно негайно відмінити призначення обох препаратів і провести заходи для зниження токсичності 5-фторурацилу. Рекомендується негайна госпіталізація хворого. Необхідне проведення системних заходів щодо запобігання виникнення системних інфекцій та зневоднення організму. До симптомів інтоксикації 5-фторурацилом відносяться нудота, блювання, діарея, а у тяжких випадках – стоматит, запалення слизової оболонки, токсичний епідермальний некроліз, нейтропенія і пригнічення діяльності кісткового мозку.

Дофамінові препарати та/або хвороба Паркінсона. Дані постмаркетингових досліджень свідчать про можливу взаємодію бривудину з дофаміновими препаратами для лікування хвороби Паркінсона, що може спричинити розвиток хореї.

Інша інформація. Відсутня можливість розвитку або пригнічення печінкових ферментів системи цитохрому P450.

Дорослим. Перорально по 1 таблетці Вірудину 1 раз на добу протягом 7 діб.

Прийом їжі суттєво не впливає на всмоктування препарату.

Лікування треба розпочинати якомога раніше, краще протягом 72 годин після виникнення перших шкірних проявів, зазвичай у вигляді висипки, або протягом 48 годин після виникнення перших пухирців. Таблетки слід приймати щоденно в один і той же час. Якщо симптоми тривають або погіршуються протягом семиденного лікування, пацієнту необхідно негайно звернутися до лікаря. Препарат призначений для короткострокового застосування.

Застосування препарату за вищевказаною схемою зменшує ризик виникнення післягерпетичної невралгії у хворих віком від 50 років (1 таблетка Вірудину 1 раз на добу протягом 7 діб).

Повторний курс лікування після першого курсу лікування (7 діб) проводити не слід.

Пацієнти літнього віку. У хворих віком від 65 років дозу препарату коригувати не потрібно.

Пацієнти із печінковою або нирковою недостатністю. Не спостерігається суттєвих змін системної експозиції бривудину через печінкову або ниркову недостатність; тому хворим із помірною та тяжкою нирковою недостатністю, а також хворим з помірною та тяжкою печінковою недостатністю корекція дози препарату не потрібна.

Висновок щодо профілю безпеки. У клінічних дослідженнях бривудин отримували понад

3900 пацієнтів. Найсерйознішою реакцією нечасто може бути гепатит. Ця реакція відзначалася також при проведенні постмаркетингових досліджень.

Єдиною побічною дією, яка часто спостерігалася при застосуванні Вірудину, була нудота (2,1 %). До найчастіших побічних реакцій (які зустрічаються нечасто та рідко) відносяться порушення з боку нервової системи та психічні розлади (Клас систем органів). Дані постмаркетингових досліджень свідчать про те, що вплив бривудину на центральну нервову систему (ЦНС) є також очевидним.

Порушення з боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини також відзначалися при клінічному застосуванні препарату, що є також очевидним на підставі даних постмаркетингових моніторингових досліджень.

Частота та тип побічних реакцій порівняні з тими, які спостерігалися при застосуванні інших нуклеозидів, противірусних препаратів, які належать до того ж класу.

У таблиці нижче наведені пов’язані із бривудином побічні дії, розподілені за системами органів та розташовані у послідовності зменшення частоти виникнення ускладнень. 

Клас системи органів	Часто (1-10 %)	Нечасто (0,1-1 %)	Рідко (0,01-0,1 %)	Невідомо
З боку крові і лімфатичної системи		гранулоцитопенія, еозинофілія, анемія, лімфоцитоз, моноцитоз	тромбоцитопенія
З боку імунної системи		Алергічні реакції / реакції підвищеної чутливості (периферичний набряк та набряк язика, губ, повік, гортані, обличчя, свербіж, висип, підвищена пітливість, кашель, задишка, бронхостеноз)
З боку травлення та метаболізму		анорексія
З боку психіки		безсоння, тривожний невроз	галюцинації, сплутаність свідомості
З боку нервової системи		Головний біль, запаморочення, вертиго, сонливість, парестезія	дисгевзія, тремор	порушення рівноваги
З боку органів слуху та лабіринту			Біль у вухах
З боку судинної системи		гіпертензія	гіпотензія	васкулит
З боку травного тракту	нудота	блювання, діарея, диспепсія, біль у животі, запор, метеоризм
З боку печінки та жовчовивідних шляхів		жирова дистрофія печінки, підвищення рівня печінкових ферментів	гепатит, підвищення показників білірубіну сироватки крові	Гостра печінкова недостатність

З боку шкіри та підшкірної жирової клітковини				Фіксовані/стійкі висипання еритема, ексфолиативний дерматит, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона
З боку скелетно-м’язової системи			біль у кістках
Порушення загального характеру, а також порушення, що виникають у місці введення		астенія, втомлюваність, грипоподібне захворювання (почуття нездужання, пропасниця, біль, озноб)

Опис вибраних побічних реакцій. Бривудин може взаємодіяти з хіміотерапевтичними засобами класу 5?фторпіримідинів. Ця взаємодія призводить до збільшення токсичності фторпіримідину, що може спричинити летальний наслідок. До симптомів інтоксикації 5-фторурацилом відносяться нудота, блювання, діарея, а у тяжких випадках – стоматит, запалення слизової оболонки, токсичний епідермальний некроліз, нейтропенія і пригнічення діяльності кісткового мозку.

Гепатотоксичні реакції спостерігалися як під час клінічних, так і під час постмаркетингових досліджень. Ці реакції включали холестатичну жовтяницю, цитолітичний або холестатичний гепатит, підвищення активності печінкових ферментів. У більшості випадків гепатит розпочинався через 3-28 днів після закінчення семиденного курсу лікування. Дані постмаркетингових досліджень свідчать про те, що лікування понад рекомендований період (тривалістю понад 7 діб) збільшує ризик розвитку гепатиту.

Повідомлень про гостре передозування Вірудином немає. У разі випадкового чи навмисного передозування слід проводити симптоматичне та підтримуюче лікування.

У період вагітності або годування груддю застосування Вірудину протипоказано.

Термін придатності

3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці!

Умови зберігання

Зберігати блістер в оригінальному пакуванні. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

7 таблеток у блістері; 1 блістер у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник: Берлін-Хемі АГ (Менаріні Груп), Німеччина

Фарм. група: Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні препарати прямої дії.

Реєстрація: UA/8141/01/01

МНН: Brivudine

Код АТХ:

(J) Протимікробні лікарські засоби для системного використання

(J05) Антивірусні препарати для системного застосування

(J05A) Антивірусні препарати прямої дії

(J05AB) Нуклеозиди та нуклеотиди, за винятком інгібіторів зворотної транскриптази

(J05AB15) Бривудин