Візирин р-н д/ін. 100 мг/5 мл фл. 5 мл №1

діюча речовина: 1 мл розчину містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг;

допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), кислота молочна, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Іринотекан. Код АТС L01Х Х19.

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

• у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою пацієнтам, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;
• як монотерапія пацієнтам, яким встановлений режим лікування із застосуванням 5?фторурацилу виявився неефективним.

У комбінації з цетуксимабом препарат застосовувати для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори до епідермального фактора росту пацієнтам, які раніше не отримували лікування від метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним.

У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом препарат застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) препарат застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

• Хронічні запальні захворювання кишечнику, кишкова непрохідність;
• підвищена чутливість до іринотекану гідрохлориду або до інших інгредієнтів препарату;
• гіпербілірубінемія (рівень білірубіну в крові, що у 3 рази перевищує верхню межу норми);
• тяжка недостатність кісткового мозку;
• загальний стан здоров’я пацієнта > 2 (за індексом ВООЗ);
• тяжка нейтропенія (менше 1,5 × 109/л);
• сумісне застосування з препаратами звіробою продірявленого.

У разі комбінованого лікування з цетуксимабом, бевацизумабом або капецитабіном – додаткові протипоказання до застосування, наведені в інструкціях для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Препарат призначений для лікування винятково дорослих. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.

Приготування до внутрішньовенного введення розчину.

Подібно до інших препаратів, що вводять шляхом ін’єкції, розчин препарату слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у флаконі або після розчинення є помітний преципітат, препарат слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

Дотримуючись норм асептики, відбирати каліброваним шприцом необхідну кількість розчину препарату з флакона та вводити дозу у пакет або пляшку об’ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Ретельно перемішувати розчин, вручну обертаючи ємкість.

Рекомендовані дози препарату.

При монотерапії препарат зазвичай призначають 1 раз на 3 тижні. Водночас пацієнтам, яким може бути необхідне ретельніше спостереження або які знаходяться у групі підвищеного ризику розвитку тяжкої нейтропенії, можна розглянути щотижневу схему застосування препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату становить 350 мг/м2 поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30?90 хвилин через кожні 3 тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): у комбінації з 5?фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК) препарат слід призначати за наступною схемою дозування (див. розділ «Фармакодинаміка») – Візирин та 5-ФУ/ФК через кожні 2 тижні. Рекомендована доза препарату Візирин становить 180 мг/м2 поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хвилин 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії фолінієвої кислоти або 5-фторурацилу. Зазвичай слід застосовувати таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Корекція дози.

Візирин слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку) та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфузії дозу препарату та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії.

Слід відкласти початок лікування на 1-2 тижні для зникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій.

При розвитку наступних побічних реакцій дозу препарату та/або 5-ФУ слід зменшити на 15?20 %:

• гематотоксичність (нейтропенія IV ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія III?IV ступеня, що супроводжується гарячкою II-IV ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (IV ступеня));
• негематологічна токсичність (III-IV ступеня).

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу.

Тривалість лікування.

Лікування препаратом слід продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Монотерапія.

Пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 початкову дозу препарату необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.

• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5 раза рекомендована доза препарату становить 350 мг/м2 поверхні тіла.
• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази рекомендована доза препарату становить 200 мг/м2 поверхні тіла.
• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази не слід застосовувати препарат (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування препарату у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушенням функцій нирок.

Застосовувати препарат пацієнтам з порушенням функцій нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних фармакокінетичних досліджень з участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш інтенсивного спостереження (див. розділ «Особливості застосування»).

Подібно до інших протипухлинних препаратів, Візирин слід готувати до застосування та застосовувати з обережністю. Застосування захисних окулярів, маски та рукавичок є обов’язковим.

У разі потрапляння концентрату або розчину для інфузії на шкіру слід негайно змити розчин та ретельно вимити місце контакту водою з милом, а у разі потрапляння на слизові оболонки – слід негайно змити водою.

Утилізація.

Усі матеріали, що застосовуються для розчинення та введення препарату, підлягають утилізації відповідно до стандартних процедур медичного закладу, що застосовуються до цитотоксичних препаратів.

Відомості про вплив цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутні. Додаткові побічні реакції, що були зареєстровані при одночасному застосуванні іринотекану з цетуксимабом, відповідали побічним реакціям, очікуваним при застосуванні цетуксимабу (наприклад акнеподібні висипання). Інформацію щодо побічних реакцій на іринотекан при його одночасному застосуванні з цетуксимабом також можна знайти в інструкції для медичного застосування відповідних препаратів. Артеріальна гіпертензія ІІІ ступеня була основним значимим фактором ризику при додаванні бевацизумабу до комплексу іринотекан/5-фторурацил/фолінова кислота. Крім того, спостерігалося незначне збільшення побічних проявів побічних ефектів хіміотерапії – діареї та лейкопенії III?IV ступеня тяжкості порівняно з пацієнтами, які отримували комбінацію іринотекан/5?ФУ окремо.

При лікуванні пацієнтів комбінацією капецитабіну та іринотекану побічні реакції на лікарський препарат, описані у таких пацієнтів додатково до реакцій, характерних для застосування капецитабіну у монотерапії або з більшою частотою, ніж характерно для лікування капецитабіном у монотерапії, включали:

Побічні реакції усіх ступенів тяжкості: тромбоз/емболія, реакції гіперчутливості, ішемія/інфаркт міокарда;

Побічні реакції III-IV ступенів тяжкості: фебрильна нейтропенія.

При лікуванні капецитабіном у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом побічні реакції III та IV ступеня тяжкості, про які повідомлялося додатково до реакцій, характерних для монотерапії капецитабіном, або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

побічні реакції III та IV ступенів тяжкості: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія та ішемія/інфаркт міокарда.

При застосуванні іринотекану спостерігалася сукупність таких факторів як мієлосупресія, нейтропенічний сепсис без пропасниці, тонкокишкова непрохідність, затримка рідини, стоматит, нудота, блювання, діарея, дегідратація. Пропасниця, що супроводжувалася нейтропенією, визначена за НІР як IV стадія нейтропенії та II стадія пропасниці. Основними причинами госпіталізації, пов’язаної з препаратом, були: діарея з або без нудоти та блювання; нейтропенія/лейкопенія з або без діареї та/або пропасниці; нудота та/або блювання. Найчастішими причинами зниження дози були пізня діарея, нейтропенія та лейкопенія.

З боку травного тракту

Пізня діарея. Діарея (виникає більш ніж через 24 години після інфузії) – дозообмежувальна токсичність іринотекану гідрохлориду.

При монотерапії спостерігається тяжка діарея. Середній час початку перших рідких випорожнень – 5-й день після інфузії іринотекану гідрохлориду.

У складі комбінованої терапії спостерігаються тяжка діарея, псевдомембранозний коліт, у поодиноких випадках зумовлений Clostridium difficile.

Нудота і блювання

При монотерапії і у складі комбінованої терапії: тяжкі випадки нудоти і блювання.

Зневоднення організму, зазвичай пов’язане з діареєю та/або блюванням. Ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія або серцево-судинна недостатність спостерігалися у пацієнтів, які перенесли діарею і/або блювання, що призвело до зневоднення організму.

Інші шлунково-кишкові порушення

Внаслідок застосування іринотекану гідрохлориду та/або лопераміду відзначався запор.

Спостерігалися окремі випадки обструкції кишечнику, кишкової непрохідності або шлунково-кишкових кровотеч, випадки коліту, включаючи тифліт, ішемічний та виразковий коліт, перфорацію кишечнику. До інших побічних ефектів легкого ступеня відносяться анорексія, біль у животі та мукозит. Захворювання прямої кишки. Кандидоз травного тракту. Із застосуванням іринотекану пов’язують рідкісні випадки симптоматичного та безсимптомного панкреатиту.

З боку системи крові

Нейтропенія – дозообмежувальний токсичний ефект. Нейтропенія є оборотною і некумулятивною, у середньому вона виникає через 8 днів після застосування препарату у вигляді монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Під час монотерапії спостерігається нейтропенія (кількість нейтрофілів < 500-1000 клітин/мм3), гарячка з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм3), анемія (з гемоглобіном < 8 г/дл), тромбоцитопенія (< 100 000 клітин/мм3).

Майже у всіх пацієнтів ці показники відновлюються на 22-й день.

У складі комбінованої терапії спостерігається нейтропенія (кількість нейтрофілів < 500?1000 клітин/мм3) (відновлення показників зазвичай спостерігається на 7-8-й день), пропасниця з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм3), інфекційні захворювання, пов’язані з тяжкою нейтропенією, анемія (з гемоглобіном < 8 г/дл), тромбоцитопенія (< 100000 клітин/мм3). Було отримано повідомлення про розвиток периферійної тромбоцитопенії з утворенням антитіл до тромбоцитів.

Інфекції та інвазії: інфекції сечовивідних шляхів, сепсис. Ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія або серцево-судинна недостатність зустрічаються у пацієнтів, які перенесли сепсис.

Гострий холінергічний синдром

Основними ознаками є діарея, біль у животі, кон’юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, вазодилатація, брадикардія, пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, сльозотеча і посилена слинотеча, які спостерігаються під час інфузії або у межах перших 24 годин після інфузії. Ці симптоми зникають після призначення атропіну. Іноді зустрічається астенія як тяжка побічна реакція або пропасниця при відсутності інфекції і без супутньої тяжкої нейтропенії.

З боку серцево-судинної системи

Тромбоемболічні стани (включають стенокардію, артеріальний тромбоз, геморагічний та ішемічний інсульт, тромбофлебіт глибоких вен, емболію судин нижніх кінцівок, зупинку серця, інфаркт міокарда, ішемію міокарда, порушення периферичного кровообігу, емболію легеневих судин, раптовий летальний наслідок, тромбофлебіт, тромбоз). Спостерігається артеріальна гіпертензія під час або після інфузії.

З боку дихальної системи

Інтерстиціальна пневмонія і пневмоніт, які проявлялися інфільтратами у легенях, є можливим ефектом під час терапії іринотеканом; раннім ефектом є диспное. Гикавка.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Висипання на шкірі. Алопеція, яка має оборотний характер; помірні шкірні реакції.

З боку імунної системи

Реакції гіперчутливості, анафілактичні або анафілактоїдні реакції.

З боку кістково-м’язової системи: на початку інфузії спостерігаються скорочення або спазми м’язів, парестезії.

Лабораторні дослідження

При монотерапії іринотеканом спостерігається транзиторне і від слабкого до помірного ступеня підвищення рівнів трансаміназ, лужної фосфатази або білірубіну в сироватці крові при відсутності прогресуючих метастазів печінки; підвищення рівнів гамма?глутамілтранспептидази, транзиторне і від слабкого до помірного ступеня підвищення рівнів креатиніну у сироватці крові; при терапії іринотеканом у складі комбінованої терапії спостерігаються транзиторні рівні (I та II ступеня) аланінамінотрансферази, глутамат?оксалотрансамінази, лужної фосфатази або білірубіну в сироватці крові відповідно при відсутності прогресуючих метастазів печінки.

Транзиторний III ступінь спостерігається у пацієнтів, IV ступінь не спостерігається.

Зустічаються підвищення рівня амілази і/або ліпази; випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, які головним чином зумовлені діареєю та блюванням. Гіпомагнезіємія.

З боку нервової системи

Порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль, синкопе. Транзиторні розлади мовлення, пов’язані з інфузіями іринотекану гідрохлориду.

З боку репродуктивної системи

Біль у молочних залозах.

Загальні розлади: зменшення маси тіла, екстравазація, синдром лізису пухлини, зміни у місці введення.

Повідомлялося про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз препарату, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями є нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня. Відомого антидоту до препарату не існує. Слід проводити максимально інтенсивне підтримуюче лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та щоб вилікувати можливі інфекційні ускладнення.

Період вагітності.

Даних щодо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. Не слід застосовувати препарат у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Жінки, які можуть завагітніти.

Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективних заходів для запобігання вагітності протягом лікування та протягом 1 місяця після лікування, а чоловікам – протягом лікування та 3-х місяців після закінчення курсу лікування.

Вплив на репродуктивну функцію.

Інформація стосовно впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає іринотекан у грудне молоко людини. Через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Діти

Препарат призначати тільки дорослим.

Особливості застосування

Застосовувати Візирин слід винятково у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Цей препарат слід застосовувати винятково під контролем лікаря із досвідом проведення протиракового хіміотерапевтичного лікування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, у наступних випадках Візирин необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування:

• для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індексом ВООЗ, що становить 2.
• У окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельний нагляд в умовах стаціонару.

Відстрочена діарея.

Слід попередити пацієнтів про можливий ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату Візирин, та у будь-який момент до початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення препарату Візирин. Пацієнти повинні терміново повідомити лікаря про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію. До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію зони живота або таза, пацієнти, у яких на початковому рівні має місце гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я ≥ 2 та жінки. У разі відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили Візирин. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї лікаря з відділення, у якому пацієнту вводили Візирин.

Рекомендоване на сьогоднішній день протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4 мг на перше застосування та по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувати довше 48 годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше 12 годин.

У випадках, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів нижча за 500 клітин/мм3), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра.

Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у наступних випадках:

• діарея, що супроводжується гарячкою;
• діарея тяжкого ступеня (пацієнтові необхідно проводити регідратацію внутрішньовенним шляхом);
• діарея, що зберігається протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея. Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові.

Протягом лікування препаратом Візирин рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура > 38 °С та кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм3) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам із ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

З боку печінки.

На початковому рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби. Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика») та підвищеним ризиком гематотоксичності. Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази – див. розділ «Протипоказання».

Нудота та блювання.

Перед початком кожного курсу лікування препаратом Візирин рекомендується з профілактичною метою застосовувати антиблювальні препарати. При застосуванні препарату часто повідомлялося про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізації у найкоротший термін для проведення належного лікування.

Гострий холінергічний синдром.

При відсутності клінічних протипоказань (див. розділ «Побічні реакції») у випадку розвитку гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з різноманітними іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити 0,25 мг атропіну сульфату підшкірно.

Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам з гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед застосуванням наступних доз препарату Візирин рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.

Розлади дихання.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо, пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. За пацієнтами з наявними факторами ризику до початку та під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.

Екстравазаиія.

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У випадку потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.

Паиієнти літнього віку.

У зв’язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату Візирин слід підбирати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику.

Пацієнти не повинні застосовувати Візирин до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

Досліджень цієї категорії пацієнтів не проводили (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

З боку серця.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Вплив імунодепресантів/підвищена схильність до інфекцій.

Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам з ослабленим внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі іринотекану) імунітетом може призвести до розвитку серйозних інфекцій, та навіть до інфекцій з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які застосовують іринотекан. Дозволяється застосування убитих або інактивованих вакцин, проте реакція на такі вакцини може бути послабленою.

Променева терапія.

Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії на тлі лікування іринотеканом. Лікувати пацієнтів, які раніше зазнавали масштабного опромінення, слід з обережністю. Залежно від обраної схеми лікування для цієї групи пацієнтів можуть бути застосовані особливі рекомендації щодо дозування.

Інші фактори.

Оскільки цей препарат містить D-сорбіт, його не можна застосовувати для лікування пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози.

У пацієнтів зі зневодненням унаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

Протягом лікування та щонайменше протягом 3-х місяців після завершення лікування пацієнтам слід застосовувати методи контрацепції.

Слід уникати застосування іринотекану у комбінації з потужними інгібіторами (наприклад кетоконазол) або індукторами (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У розведеному вигляді іринотекан зберігає стабільність протягом 6 годин при температурі 15?25 °C або 24 години у холодильнику (2-8 °C).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зору протягом 24 годин після застосування препарату Візирин та рекомендувати їм при виникненні зазначених вище симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром’язової взаємодії. Оскільки Візирин чинить антихолінестеразну дію, препарати, що також чинять антихолінестеразну дію, можуть збільшувати тривалість нейром’язового блокування сульфаметонію та протидіяти нейром’язовому блокуванню недеполяризуючих препаратів.

Такі побічні ефекти іринотекану як мієлосупресія і діарея можуть підсилюватися іншими протипухлинними засобами, що мають подібний профіль токсичності.

Застосування дексаметазону як антиеметичного засобу може підвищувати імовірність розвитку лімфоцитопенії, однак значних опортуністичних інфекцій і специфічних ускладнень, характерних для лімфоцитопенії, не виникало.

При застосуванні іринотекану у хворих на цукровий діабет або при зниженні толерантності до глюкози визначали гіперглікемію. Можливий розвиток гіперглікемії у деяких пацієнтів унаслідок застосування дексаметазону як антиеметичного засобу.

Проносні засоби, які застосовують протягом терапії іринотеканом, можуть погіршити переносимість препарату або збільшити ступінь тяжкості діареї.

Іринотекан може спричинити розвиток вторинної дегідратації внаслідок блювання або діареї, у зв’язку з чим може виникнути необхідність у відміні сечогінних засобів під час лікування іринотеканом або при вираженому блюванні чи діареї.

Одночасне застосування протисудомних препаратів, які індукують CYP3A (наприклад карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну), призводить до зменшення експозиції іринотекану, SN-38 і SN-38-глюкуроніду та фармакодинамічних ефектів. Крім індукції цитохрому P450 ЗА, зниження рівня експозиції іринотекану та його метаболітів може бути зумовлене також посиленою глюкуронізацією та інтенсивнішим виведенням з жовчю.

Необхідно з обережністю призначати лікування антиконвульсантами, неіндукуючими ферментами, принаймні протягом 1 тижня до початку застосування іринотекану.

Кліренс іринотекану значно знижений у пацієнтів, котрі застосовують комбіновану терапію кетоконазолом, зумовлюючи підвищення концентрації SN-38. Застосування кетоконазолу варто припинити за 1 тиждень до початку терапії іринотеканом і не призначати його під час терапії іринотеканом.

Концентрація активного метаболіту SN-38 знижується у пацієнтів, які застосовують іринотекан одночасно з препаратами звіробою (Hypericum perforatum). Застосування цих препаратів варто припинити принаймні за 1 тиждень до першого циклу терапії іринотеканом і не призначати їх під час терапії іринотеканом.

Одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Атазанавіру сульфат. Одночасне застосування іринотекану з атазанавіру сульфатом (потужний інгібітор CYP3A4 та UGT1А1) може підвищувати системну експозицію активного метаболіту іринотекану SN-38. Лікарям слід враховувати цю можливість при одночасному призначенні цих 2 препаратів.

Слід бути обережними при сумісному застосуванні препаратів, відомих як інгібітори (кетоконазол) або індуктори (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітон), препаратів, що метаболізуються системою цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування іринотекану та індукторів/інгібіторів цього метаболічного шляху може призводити до зміни інтенсивності метаболізму іринотекану (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів.

У зв’язку з підвищенням ризику виникнення тромбозів у пацієнтів з пухлинними захворюваннями часто використовують антикоагулянти. При наявності показань до призначення антикоагулянтів-антагоністів вітаміну К необхідно частіше, ніж зазвичай, контролювати показник МНВ (Міжнародного нормалізованого відношення). Це пов’язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії антикоагулянтів для внутрішнього застосування та протиракових хіміотерапевтичних препаратів.

Протипоказане одночасне призначення вакцини проти жовтої лихоманки через ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину з летальним наслідком.

Не рекомендовано одночасно призначати живі атенуйовані вакцини (крім вакцини проти жовтої лихоманки) – через ризик виникнення системних захворювань з можливим летальним наслідком (наприклад інфекції). Цей ризик збільшується, якщо у пацієнтів уже має місце пригнічення імунної системи, спричинене основним захворюванням. Слід використовувати інактивовані вакцини, якщо вони існують (поліомієліт).

Фенітоїн – через ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату або через ризик посилення токсичності внаслідок зростання інтенсивності метаболічного перетворення під впливом фенітоїну.

Застосовувати з обережністю Циклоспорин, такролімус через ризик надмірного пригнічення імунної системи з ризиком розвитку проліферації лімфоцитів.

Відомості про вплив цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимабу відсутні.

При виникненні діареї, лейкопенії або нейтропенії тяжкого ступеня при комбінованій терапії бевацизумабом та іринотеканом пацієнтам слід змінювати дозу іринотекану, як це вказано у розділі «Спосіб застосування та дози».

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецину. Це протипухлинний препарат, що виступає специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази I. Під дією карбоксил-естерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною порівняно з іринотеканом відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку та призводить до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та є специфічним до S-фази клітинного циклу.

Іринотекан та SN-38 in vitro не розпізнаються значною мірою Р-глікопротеїном мультирезистентним білком та чинять цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину. Більш того, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки СЗ8 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со?4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка SТ-15 та SТ-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р 388). Крім протипухлинної активності препарату Візирин, найбільшою значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Фармакокінетика/фармакодинаміка.

Вираженість основних проявів токсичності, що мали місце при застосуванні препарату Візирин (наприклад лейкопенія та діарея), пов’язані з рівнем експозиції (AUC) діючої речовини та метаболіту SN-38. Була встановлена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувались рівні лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї та значеннями AUC для іринотекану та метаболіту SМ-38 при монотерапії.

• Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN?38?глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різноманітних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. 1 особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку у ділянці промотора; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього фермента. Результати мета-аналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (III та IV ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150 мг/м2). Взаємозв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам з відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28 слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

На даний час недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика.

Профіль виведення іринотекану має двофазний характер. Середній кліренс препарату з плазми крові становив 15 л/год/м2, а об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss) становив 157 л/м2 поверхні тіла. Середній період напіввиведення з плазми крові у першій фазі трифазної моделі становив 12 хв, у другій фазі – 2,5 години, а період напіввиведення становив 14,2 години. Виведення SN-38 носить двофазний характер, а середня тривалість періоду напіввиведення цієї сполуки становить 13,8 години. Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350 мг/м2 поверхні тіла середні значення максимальної концентрації у плазмі становили 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 г/мл для SN-38, а середні значення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) становили 34 мкг*год/мл та 451 нг*год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик.

Експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно до дози СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.

Зв’язування з білками плазми крові in vitro становило приблизно 65 % для іринотекану та приблизно 95 % для SN-38.

Більш ніж 50 % введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33 % дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі) та 22 % – із сечею.

Кожен з 2-х наступних шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12 % дози:

• гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон’югату за допомогою печінки та нирок (менш ніж 0,5 % дози іринотекану). Вважають, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу у кишковому тракті;
• окислення за допомогою цитохромів Р450 ЗА призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідного амінопентанової кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові. Далі у порядку зниження кількості йдуть похідне амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 проявляє значущу цитотоксичну дію.

У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази кліренс іринотекану знижується на 40 %. У пацієнтів цієї групи введення 200 мг/м2 поверхні тіла іринотекану призводить до такої ж експозиції препарату у плазмі крові, як і при введенні 350 мг/м2 поверхні тіла іринотекану пацієнтам з нормальними показниками функції печінки.

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий розчин від безбарвного до злегка жовтуватого кольору.

Несумісність

Не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Упаковка

По 5 мл у флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник: Венус Ремедіс Лтд для "М-Інвест Лтд", Індия/Кіпр

Фарм. група: Антинеопластичні засоби. Іринотекан.

Реєстрація: UA/11272/01/01

МНН: Irinotecan

Код АТХ:

(L) Протипухлинні лікарські засоби та імуномодулятори

(L01) Протипухлинні препарати

(L01X) Інші протипухлинні препарати

(L01XX) Інші протипухлинні препарати

(L01XX19) Іринотекан