Єрвой розчин д/інф., 5 мг/мл по 10 мл у фл.

Лікарська форма:  Розчин для інфузій.

Склад:

1 флакон з розчином для інфузій містить*:

активну речовину: іпілімумаб 53,5 мг або 213,0 мг;

допоміжні речовини: трометамолу гідрохлорид 33,7 мг або 134,3 мг; натрію хлорид 62,6 мг або 249,0 мг; манітол 107,0 мг або 426,0 мг; пентетова кислота 0,42 мг або 1,67 мг; полісорбат 80 1,07 мг або 4,26 мг; натрію гідроксид і хлористоводнева кислота - q.s. до pH 7,0; вода для ін'єкцій - q.s. до 10,7 мл або до 42,6 мл.

* - Фасування проводиться з урахуванням перекладки в 3,5 мг (0,7 мл) для 10 мл і в 13 мг (2,6 мл) для флакона 40 мл, що необхідно для гарантії повного вилучення заявленої дози. Кількість іпілімумабу (об'єм розчину), що витягується в одному флаконі - 50 мг (10,0 мл) і 200 мг (40,0 мл) відповідно.

Опис:

Прозора або злегка опалесцентна рідина від безбарвного до світло-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група: протипухлинний засіб - антитіла моноклональні.

АТХ:  

L.01.X.C.11   Іпілімумаб

Фармакодинаміка:

Іпілімумаб є рекомбінантним людським моноклональним антитілом, що зв'язується з цитотоксичним Т-лімфоцит-асоційованим антигеном 4 (CTLA-4). Іпілімумаб є імуноглобуліном G1 каппа (IgG1к), який виробляється методом генної інженерії на виділеній культурі клітин ссавців; його приблизна молекулярна маса становить 148 кДа.

CTLA-4 є ключовим регулятором активації Т-лімфоцитів. Іпілімумаб є інгібітором CTLA-4. Іпілімумаб блокує гальмівні сигнали каскаду CTLA-4, збільшуючи кількість протипухлинних Т-хелперів, які, в свою чергу, викликають зростання числа прямих Т-кілерів. Показано, що блокада CTLA-4 також зменшує регуляторну функцію Т-клітин, що може призводити до посилення імунної протипухлинної відповіді. Іпілімумаб може селективно зменшувати кількість Т-регуляторних клітин в області пухлини, приводячи до зростання співвідношення протипухлинних Т-хелперів до Т-регуляторів, що сприяє загибелі пухлинних клітин.

Фармакокінетика:

Фармакокінетику іпілімумабу вивчали у пацієнтів з прогресуючою меланомою, які отримували іпілімумаб у дозах від 0,3 до 10 мг/кг кожні 3 тижні, сукупно - 4 дози. Встановлено, що в дослідженому діапазоні доз максимальна і мінімальна концентрації (Смакс і Смін відповідно), а також площа під кривою «концентрація/час» (AUC) пропорційні введеній дозі. При повторному введенні кожні 3 тижні кліренс не залежав від часу; показник мінімальної системної кумуляції становив 1,5 і менше для Смакс, Смін і AUC. Рівноважна концентрація іпілімумабу в плазмі досягалася при введенні 3-ї дози. Середній кінцевий період напіввиведення становив 15 діб; середній системний кліренс - 15,3 мл/год (коефіцієнт варіабельності - 38,5%); середній об'єм розподілу при рівноважній концентрації - 7,22 л (коефіцієнт варіабельності - 10,5%). При введенні в дозі 3 мг/кг середня мінімальна рівноважна концентрація іпілімумабу в плазмі крові становила 21,8 мкг/мл.

 

Кліренс іпілімумабу збільшувався при збільшенні маси тіла пацієнта, а також при підвищенні активності лактатдегідрогенази; проте корекція дози в цих випадках не потрібна. Кліренс не залежить від віку пацієнта, статі, функції печінки, функції нирок, статусу фізичної активності пацієнта, статусу HLA-A2*0201, а також від попередньої протипухлинної терапії.

Неоперабельна або метастатична меланома у дорослих пацієнтів при неефективності або непереносимості попередньої терапії.

- Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату;

- дитячий вік до 18 років у зв'язку з відсутністю даних щодо ефективності та безпеки;

- вагітність і період грудного вигодовування.

З обережністю:

- важкі аутоімунні захворювання в активній стадії, при яких подальша активація імунної системи може становити потенційну загрозу для життя;

- порушення функції печінки (активність печінкових трансаміназ у 5 разів або більше перевищує верхню межу норми; концентрація білірубіну більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми).

Препарат повинен вводитися під наглядом лікаря, який має досвід лікування онкологічних захворювань.

Рекомендована доза препарату ЕРВОЙ® дорослим становить 3 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії, що вводиться кожні 3 тижні. Курс лікування - 4 введення. При переносимості пацієнт повинен отримати повний курс лікування (4 дози) незалежно від появи нових вогнищ уражень або зростання існуючих вогнищ. Оцінка стану пухлини проводиться після закінчення повного курсу терапії.

Перед кожним введенням препарату і протягом усього курсу лікування препаратом необхідно проводити обстеження для виявлення імуноопосередкованих небажаних реакцій, в тому числі діареї і колітів. Оцінка функції печінки і щитовидної залози повинна проводитися перед початком курсу, а також перед кожним введенням препарату.

Розрахунок дози препарату

Розрахунок дози препарату для введення проводиться на кг маси тіла пацієнта; при цьому одному пацієнту може знадобитися більше одного флакона препарату.

Загальна доза іпілімумабу в мг = маса тіла пацієнта (в кг), помножена на прописану дозу (в мг/кг).

Об'єм препарату (в мл), необхідний для отримання дози = загальна доза (в мг), поділена на 5 (концентрація іпілімумабу становить 5 мг/мл).

Рекомендації щодо корекції дози препарату

При застосуванні препарату можуть виникнути імуноопосередковані небажані реакції, які можуть вимагати пропуску дози або відміни препарату і введення високих доз глюкокортикостероїдів. У деяких випадках може знадобитися додаткова терапія іншими імунодепресантами. Знижувати дозу препарату не рекомендується.

1. Пропуск чергового введення препарату

Якщо після введення препарату у пацієнта спостерігаються імуноопосередковані побічні реакції помірного ступеня або симптоматична ендокринопатія, заплановане введення наступної за графіком дози препарату слід пропустити.

Для пацієнтів з повним або частковим зникненням побічних реакцій (ступінь 0-1) при призначенні глюкокортикостероїдів (преднізолон або аналогічний препарат) в дозі менше 7,5 мг на добу, курс лікування препаратом ЕРВОЙ® в дозі 3 мг/кг кожні 3 тижні відновлюють. Терапію закінчують після введення 4-ї запланованої дози або після закінчення 16 тижнів після введення 1-ї дози препарату.

Таблиця 1. Пропуск чергового введення препарату ЕРВОЙ®
Заходи при розвитку імуноопосередкованих побічних реакцій, що вимагають пропуску запланованої дози1 препарату ЕРВОЙ®
Легкі та середнього ступеня тяжкості побічні реакції	Заходи корекції
З боку шлунково-кишкового тракту: Середнього ступеня тяжкості діарея або коліт, що не піддаються лікуванню; рецидивні або такі, що зберігаються 5-7 діб	1. Пропустити чергове введення, дочекатися зниження тяжкості побічних реакцій до ступеня 1 або 0 (або їх повернення до вихідного рівня) 2. Якщо симптоми зникли, ввести заплановану дозу4 3. Якщо симптоми зберігаються, необхідно пропустити заплановану дозу і відновити лікування тільки після зникнення симптомів4 4. Скасувати терапію препаратом ЕРВОЙ®, якщо симптоми не зменшилися до ступеня 1 або 0 або не повернулися до вихідного рівня
З боку печінки: Помірне підвищення активності «печінкових» трансаміназ (аланінамінотрансферази (АЛТ) або підвищення активності аспартатамінотрансферази (ACT) від 5 до 8 разів включно вище верхньої межі норми) або концентрації загального білірубіну (від 3 до 5 разів включно вище верхньої межі норми)
З боку шкіри: шкірний висип від середнього до тяжкого ступеня (ступінь 3)2, свербіж шкіри або інтенсивний свербіж, що швидко поширюється на великій поверхні тіла, незалежно від етіології.
З боку органів ендокринної системи: Важкі побічні реакції (наприклад, гіпофізит або тиреоїдит), які не контролюються за допомогою замісної гормонотерапії або введенням високих доз імуносупресорів.
З боку нервової системи: Середній ступінь тяжкості (ступінь 2)2 моторної нейропатії нез'ясованої етіології, м'язова слабкість, сенсорна нейропатія, що триває більше 4 діб
Інші побічні реакції середнього ступеня тяжкості3

ПРИМІТКА:

1 - Зниження дози препарату ЕРВОЙ® не рекомендується.

2 - Ступені токсичності наведені відповідно до критеріїв Національного інституту раку (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3)).

3 - Ступінь будь-яких інших побічних реакцій, які вважають імуноопосередкованими, повинен бути визначений відповідно до критеріїв Національного Інституту Раку (National Cancer

Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3)). Рішення про пропуск дози приймають залежно від тяжкості побічної реакції.

4 - До введення всіх 4-х доз або закінчення 16 тижнів після введення першої дози (залежно від того, яка з зазначених умов настане раніше).

2. Скасування лікування

Таблиця 2. Відміна препарата ЕРВОЙ®
Лікування препаратом ЕРВОЙ® скасовують без поновлення за наявності хоча б однієї з таких умов: - Тривала побічна реакція середнього ступеня тяжкості або неможливість зменшити дозу глюкокортикостероїду (преднізолон або еквівалентний препарат) до 7,5 мг на добу; - Неможливість провести курс лікування протягом 16 тижнів після введення 1-ї дози препарату; - Важкі або небезпечні для життя побічні реакції, включаючи будь-яку з перелічених нижче:
Важкі або небезпечні для життя побічні реакції	Ступінь токсичності побічної реакції1
З боку шлунково-кишкового тракту: Важкі коліт або діарея, що супроводжуються болями в черевній порожнині, підвищенням температури тіла, кишковою непрохідністю або ознаками перитоніту; або значною зміною частоти дефекацій, нетриманням калу, необхідністю внутрішньовенного введення рідини протягом 24 і більше годин, шлунково-кишковою кровотечею, перфорація органів шлунково-кишкового тракту, домішки крові в калі;	Коліт або діарея ступеня 3 або 4
З боку печінки: Значне підвищення активності аспартатаминотрансферази (ACT) або аланінаминотрансферази (АЛТ) або підвищення загального білірубіну або симптоми гепатотоксичності;	Підвищення активності ACT або АЛТ більш ніж у 8 разів порівняно з верхньою межею норми або підвищення загального білірубіну більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми
З боку шкіри: Життєзагрожуючий шкірний висип (синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз) або висип, ускладнений виразками шкіри або некротичними, бульозними та геморагічними проявами, або свербіж і важкий поширений свербіж, що порушує нормальну життєдіяльність або вимагає медичної допомоги;	висип (ступінь 4) або свербіж (ступінь 3)
З боку нервової системи: Нова важка моторна або сенсорна нейропатія або погіршення існуючої форми нейропатії;	Важка моторна або сенсорна нейропатія (ступінь 3 або 4);
Інші побічні реакції2 Важкі імунні реакції, що розвиваються в будь-якому органі або системі (наприклад, нефрит, пневмоніт, панкреатит, неінфекційний міокардит)	Ступінь 3 і вище імуноопосередковані побічні реакції3; Ступінь 2 і вище для імуноопосередкованої побічної реакції з боку очей, що не піддається місцевій імуносупресивній терапії

ПРИМІТКА:

1 Ступені токсичності наведені відповідно до критеріїв Національного інституту раку (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3)).

2 Ступінь будь-яких інших побічних реакцій, які вважають імуноопосередкованими, повинен бути визначений відповідно до критеріїв Національного інституту раку (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3)). Рішення про пропуск дози або відміну препарату приймають залежно від тяжкості побічної реакції.

3 Пацієнти з тяжкою ендокринопатією (ступінь 3 або 4), що контролюється за допомогою гормонозамісної терапії, можуть продовжувати лікування.

 

Порушення функції нирок:

Безпека та ефективність препарату ЕРВОЙ® у пацієнтів з порушеннями функції нирок не вивчена. На підставі даних щодо фармакокінетики корекція дози препарату при легкому та середньому ступені тяжкості порушення функції нирок не потрібна.

Порушення функції печінки:

Безпека та ефективність препарату ЕРВОЙ® у пацієнтів з порушенням функції печінки не вивчалася.

При печінковій недостатності легкого ступеня корекції дози не потрібно. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у пацієнтів з активністю «печінкових» трансаміназ, що в 5 і більше разів перевищує верхню межу норми, і загальним білірубіном, що більш ніж в 3 рази перевищує верхню межу норми.

Пацієнти літнього віку:

В цілому не спостерігалося відмінностей в ефективності та безпеці застосування препарату у пацієнтів старше 65 років і у осіб більш молодого віку. Корекції дози препарату у літніх людей не потрібно.

Інструкції з приготування та введення препарату

Не струшувати флакон перед використанням!

Розведений розчин для інфузій готують в асептичних умовах.

Перед введенням препарату оглянути вміст флакона.

Не можна вводити препарат при наявності в ньому сторонніх часток, а також якщо розчин став каламутним або його колір змінився.

Перед введенням препарату слід витримати його при кімнатній температурі 5 хвилин. Препарат може використовуватися після розведення стерильним 0,9% розчином натрію хлориду для інфузій або стерильним 5% розчином декстрози для інфузій до концентрації від 1 до 4 мг/мл. Приготований розчин перемішують шляхом обережного перевертання ємності для інфузій.

Препарат ЕРВОЙ® сумісний з наступними типами обладнання для інфузій:

- Скляні флакони, полівінілхлоридні (PVC) і неполівінілхлоридні (поп-PVC) мішки для інфузій;

- Полівінілхлоридні (PVC) системи для внутрішньовенного введення;

- Поліефірсульфонові (розмір пор: 0,2-1,2 мкм) і нейлонові (розмір пор: 0,2 мкм) проточні фільтри для інфузійних систем.

Частково використані флакони з препаратом повинні бути утилізовані відповідно до місцевих рекомендацій.

Інструкції з приготування та введення препарату

- Визначають кількість флаконів препарату, необхідних для введення, дістають їх з холодильника і залишають при кімнатній температурі на 5 хв.

- Знімають захисну пластикову кришку з флакона. Пробку флакона протирають стерильною ватою, змоченою в спирті.

- Переносять необхідний об'єм препарату (концентрація 5 мг/мл) за допомогою стерильного шприца у флакон стерильної інфузійної системи. Розведення проводять за допомогою стерильного 0,9% розчину натрію хлориду для інфузій або стерильного 5% розчину декстрози для інфузій до концентрації від 1 до 4 мг/мл. Наприклад: додають 4 частини стерильного 0,9% розчину натрію хлориду для інфузій або стерильного 5% розчину декстрози для інфузій до однієї частини препарату в посудині для інфузій.

- Приготований розчин перемішують шляхом обережного перевертання ємності для інфузій.

- З точки зору мікробіологічної чистоти, приготовлений розчин повинен використовуватися негайно. В іншому випадку приготовлений розчин можна зберігати до 24 годин при температурі (2-8 °С) або при кімнатній температурі (20 до 25 °С).
- Невикористаний залишок препарату ЕРВОЙ® у флаконі та порожній флакон знищити.

Введення розчину для інфузій

- Препарат ЕРВОЙ® не можна вводити у вигляді швидкої внутрішньовенної ін'єкції або у вигляді болюсної ін'єкції.

- Після введення кожної дози препарату ЕРВОЙ® необхідно промити інфузійну систему стерильним 0,9% ізотонічним розчином натрію хлориду для інфузій або стерильним 5% розчином декстрози для інфузій.

- Не змішувати препарат ЕРВОЙ® з іншими лікарськими препаратами в одній посудині для інфузій і не вводити його одночасно з іншими препаратами для інфузій.

- Препарат повинен вводитися протягом 90 хвилин через стерильну інфузійну систему з низькою здатністю зв'язування білків зі стерильним, апірогенним проточним фільтром (розмір пор 0,2-1,2 мкм).

Взаємодія:

Фармакокінетичні взаємодії

Молекула іпілімумабу є моноклональним антитілом, тому він не піддається метаболізму за участю ізоферментів цитохрому Р450 та інших ізоферментів, що здійснюють метаболізм лікарських препаратів. Фармакокінетичні взаємодії іпілімумабу з іншими лікарськими препаратами малоймовірні.

Інші форми взаємодій

Глюкокортикостероїди

У зв'язку з можливістю фармакодинамічної взаємодії слід уникати застосування глюкокортикостероїдів перед призначенням терапії препаратом ЕРВОЙ®. Після початку терапії препаратом ЕРВОЙ® глюкокортикостероїди та інші імунодепресанти можуть застосовуватися для корекції імуноопосередкованих побічних реакцій, викликаних впливом препарату на імунну систему. Застосування системних глюкокортикостероїдів після початку лікування препаратом не впливає на ефективність препарату.

Антикоагулянти

Відомо, що антикоагулянти підвищують ризик шлунково-кишкових кровотеч. У зв'язку з тим, що це одна з побічних реакцій препарату, пацієнти, які одночасно отримують препарат ЕРВОЙ® та антикоагулянти, повинні перебувати під ретельним наглядом.

Особливі вказівки:

Препарат ЕРВОЙ® може викликати тяжкі, в тому числі з летальним результатом, побічні реакції, викликані впливом на імунну систему і обумовлені специфічним механізмом його дії.

Побічні реакції, зумовлені впливом на імунну систему, можуть зачіпати шлунково-кишковий тракт, печінку, шкіру, нервову систему, органи ендокринної системи та інші системи органів. Вони можуть бути важкими або небезпечними для життя і розвиваються зазвичай під час терапії, проте відмічені також випадки їх появи через місяці після введення останньої дози препарату.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з меланомою ока, первинною меланомою центральної нервової системи (ЦНС) та активними метастазами в мозок не були включені в основне клінічне дослідження препарату ЕРВОЙ®.

У клінічних дослідженнях також не брали участь пацієнти з аутоімунними захворюваннями в анамнезі (крім вітиліго та компенсованих ендокринних захворювань з недостатністю функції, наприклад, гіпотиреоз), у тому числі пацієнти, яким необхідна системна терапія імунодепресантами з приводу наявного аутоімунного захворювання або з приводу трансплантації органу. Слід уникати застосування препарату ЕРВОЙ® у пацієнтів з тяжкими аутоімунними захворюваннями в активній фазі, оскільки надмірна активація імунної системи може призвести до стану, що загрожує життю пацієнта. Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату ЕРВОЙ® всім пацієнтам з аутоімунними захворюваннями в анамнезі, ретельно і на індивідуальній основі зважуючи ризик і користь від застосування препарату у кожного пацієнта.

Спільне введення з вемурафенібом

У клінічних дослідженнях 1-ї фази було відзначено безсимптомне підвищення активності трансаміназ 3 ступеня (АЛТ/АСТ в 5 разів перевищує верхню межу норми) і концентрації білірубіну (загальний білірубін в 3 рази перевищує верхню межу норми) при спільному застосуванні комбінації препарату ЕРВОЙ® (3 мг/кг) і вемурафенібу (960 мг або 720 мг 2 рази на день). З огляду на це, сумісне застосування зазначених препаратів не рекомендується.

Пацієнти, які перебувають на дієті з контрольованим споживанням солей натрію

1 мл препарату ЕРВОЙ® містить 0,1 ммоль (2,30 мг) натрію, що слід враховувати при призначенні пацієнтам на дієті з контрольованим споживанням солей натрію.

Якщо не встановлено іншої етіології, наступні побічні реакції слід вважати запальними і такими, що розвинулися в результаті застосування препарату ЕРВОЙ®: діарея, підвищення частоти дефекацій, домішки крові в калі, підвищення активності «печінкових» трансаміназ, шкірний висип, ендокринопатії. Їх рання діагностика та відповідне лікування мають істотне значення для мінімізації ускладнень, що загрожують життю пацієнта. Для лікування тяжких побічних реакцій, викликаних впливом на імунну систему, може бути необхідним системне введення високих доз глюкокортикостероїдів з додатковим застосуванням імуносупресивної терапії або без неї. Для корекції побічних реакцій препарату ЕРВОЙ® слід застосовувати спеціально розроблені для цього схеми лікування.

У клінічних дослідженнях з введенням різних доз у пацієнтів з різними типами пухлин препарат ЕРВОЙ® застосовували більш ніж 10000 пацієнтів.

При застосуванні препарату ЕРВОЙ® найчастіше відзначаються побічні реакції, зумовлені підвищенням активності імунної системи. Більшість таких побічних реакцій, включаючи тяжкі, вдається усунути за допомогою відповідної терапії або шляхом відміни препарату.

Найбільш частими небажаними реакціями, виявленими у понад 10% пацієнтів у клінічних дослідженнях препарату ЕРВОЙ®, були діарея, висип, свербіж, стомлюваність, нудота, блювання, зниження апетиту та абдомінальні болі. У більшості випадків побічні реакції були виражені від легкої до середньої (ступінь 1 і 2). Терапія була припинена через побічні реакції у 10% пацієнтів.

Нижче наведені побічні реакції, що відзначалися у пацієнтів з прогресуючою меланомою, яким в рамках клінічних досліджень призначався препарат ЕРВОЙ® в дозі 3 мг/кг.

Побічні реакції при застосуванні препарату ЕРВОЙ® представлені за частотою їх реєстрації: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100, < 1/10), нечасті (≥1/1 000, <1/100), рідкісні (≥1/10 000, <1/1 000), дуже рідкісні (<1/10 000).

Частота імуноопосередкованих побічних реакцій у HLA-A2*0201-позитивних пацієнтів не відрізнялася від такої в загальній клінічній програмі.

Інфекції та інвазії:

нечасті: сепсис1, септичний шок1, менінгіт (асептичний), гастроентерит, дивертикуліт, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції дихальних шляхів;

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невстановленої природи:

часті: біль у пухлині; нечасті: паранеопластичний синдром;

З боку крові та лімфатичної системи:

часті: анемія, лімфопенія;

нечасті: нейтропенія, тромбоцитопенія, еозинофілія, гемолітична анемія;

З боку імунної системи:

нечасті: гіперчутливість;

дуже рідко: анафілактичні реакції (шок);

З боку ендокринної системи:

часті: гіпопітуїтаризм (включаючи гіпофізит); гіпотиреоз;

нечасті: недостатність функції надниркових залоз, гіпертиреоз, гіпогонадизм.

Порушення обміну речовин і системи харчування:

дуже часті: зниження апетиту;

часті: гіпокаліємія, дегідратація;

нечасті: гіпонатріємія, алкалоз, гіпофосфатемія, синдром лізису пухлини.

З боку нервової системи:

часті: сплутаність свідомості, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення, головний біль, летаргія;

нечасті: зміна психічного статусу, депресія, зниження лібідо, синдром Гійєна-Барре1, синкопе, краніальна нейропатія, набряк мозку, периферична нейропатія, атаксія, тремор, міоклонія, порушення мови;

З боку органу зору:

часті: нечіткість зору, біль в очах;

нечасті: увеїт, крововилив у склоподібне тіло, запалення райдужної оболонки ока, зниження гостроти зору, відчуття стороннього тіла в оці, кон'юнктивіт;

З боку серцево-судинної системи:

часті: зниження артеріального тиску, гіперемія, «припливи» з відчуттям жару;

нечасті: аритмія, фібриляція передсердь, васкуліт, ангіопатія1, периферична ішемія, ортостатична гіпотензія;

З боку дихальної системи:

часті: задишка, кашель;

нечасті: дихальна недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром1, інфільтрація легенів, набряк легенів, пневмоніт, алергічний риніт;

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часті: діарея, блювання, нудота;

часті: шлунково-кишкова кровотеча, коліт1, запор, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, абдомінальні болі;

 

нечасті: шлунково-кишкова перфорація1, перфорація товстої кишки1, перфорація кишечника1, перитоніт (у т.ч. інфекційний)1, панкреатит (у т.ч. аутоімунний), ентероколіт, виразка шлунка, виразка товстої кишки, езофагіт, кишкова непрохідність, запалення слизових оболонок;

З боку печінки та жовчних шляхів:

часті: порушення функції печінки;

нечасті: печінкова недостатність1, гепатит, гепатомегалія, жовтяниця;

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

дуже часті: висип, свербіж;

часті: дерматит, еритема, вітиліго, кропив'янка, алопеція, нічна пітливість, сухість шкіри;

нечасті: токсичний епідермальний некроліз1,2, лейкоцитокластичний васкуліт, ексфоліація шкіри, екзема, зміна кольору волосся;

З боку опорно-рухової системи:

часті: міалгія, артралгія, кістково-м'язовий біль, м'язові спазми;

нечасті: ревматична поліміалгія, артрит;

З боку нирок і сечовивідних шляхів:

нечасті: ниркова недостатність1, гломерулонефрит, ацидоз ниркових канальців;

З боку репродуктивної системи:

нечасті: аменорея;

Загальні порушення та реакції на введення препарату:

дуже часті: втома, реакції в місці введення, пірексія;

часті: озноб, астенія, набряки, болі, грипоподібне захворювання;

нечасті: поліорганна недостатність1, реакції на введення препарату рідкісні: синдром системної запальної реакції1;

З боку лабораторних показників:

часті: підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення активності аспартатамінотрансферази (ACT), підвищення концентрації загального білірубіну в крові, підвищення активності лужної фосфатази, зниження маси тіла;

нечасті: підвищення активності гамма-глутамілтрансферази, підвищення концентрації креатиніну в крові, підвищення концентрації тиреотропного гормону в крові, зниження концентрації кортизолу в крові, зниження концентрації кортикотропного гормону в крові, підвищення активності ліпази, підвищення активності амілази в крові, зниження концентрації тестостерону в крові;

рідкісні: аномальний вміст пролактину в крові.

 

ПРИМІТКА:

1Включаючи побічні реакції з летальним результатом.

2 Додаткова інформація щодо цих небажаних явищ наведена в розділі «Особливі вказівки».

У клінічних дослідженнях з вивчення застосування інших доз препарату ЕРВОЙ® за показанням «меланома» (менше 3 мг/кг, більше 3 мг/кг) відзначалися такі побічні реакції (з частотою менше 1%): менінгізм, міокардит, перикардіальний випіт (перикардит), кардіоміопатія, аутоімунний гепатит, мультиформна еритема, вузлова еритема, аутоімунний нефрит, симптоми, що нагадують міастенію гравіс, м'язова слабкість, аутоімунний тиреоїдит, гіперпітуїтаризм, вторинна недостатність кори надниркових залоз, недостатність паращитовидних залоз, тиреоїдит, епісклерит, блефарит, набряк очей, склерит, запалення скроневої артерії, синдром Рейно, хвороба Рейно, проктит, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, псоріаз, гематурія, протеїнурія, зниження концентрації тиреотропного гормону в крові, зниження концентрації гонадотропіну в крові, зниження концентрації тироксину в крові, лейкопенія, поліцитемія, гіпокальціємія, лімфоцитоз, синдром вивільнення цитокінів, саркоїдоз, нейросенсорна туговухість, аутоімунна центральна нейропатія (енцефаліт), міозит, поліміозити, міозит очних м'язів.

Імуноопосередковані побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту

У клінічних дослідженнях препарату ЕРВОЙ® імуноопосередковані серйозні побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту (ступінь 3-5), іноді з летальним результатом, відзначалися в середньому через 8 тижнів (медіана, розкид 5-13 тижнів) після початку терапії. Також були відзначені випадки летального результату внаслідок шлунково-кишкової перфорації. При застосуванні спеціально розроблених методів корекції поліпшення (не менше ніж до ступеня 1 або до вихідного рівня) наставало у 90% пацієнтів в середньому через 4 тижні (медіана, розкид 0,6-22 тижні). Необхідне ретельне спостереження за пацієнтами з метою виявлення симптомів, які можуть вказувати на імуноопосередкований коліт або перфорацію органів шлунково-кишкового тракту (діарея, збільшення кількості дефекацій, абдомінальні болі, домішки крові в калі, з підвищенням або без підвищення температури). Пацієнти, у яких з'явилися діарея або коліт після введення препарату, повинні бути піддані ретельному моніторингу. Слід виключити інфекційну або іншу етіологію даних симптомів. У клінічних дослідженнях імуноопосередкований коліт проявлявся запаленням слизової з виразками або без них та інфільтрацією лімфоцитів і нейтрофілів. Методи корекції діареї та коліту визначаються тяжкістю даних побічних ефектів. Пацієнтам з проявами діареї від легкого до середнього ступеня (до 6 дефекацій на добу) і підозрою на коліт (абдомінальні болі, кров'янистий стілець) від легкого до середнього ступеня лікування препаратом ЕРВОЙ® не скасовують. Рекомендується симптоматична терапія (лоперамід, введення рідини) і ретельний контроль стану пацієнтів. Якщо симптоми від легкого до середнього ступеня поновлюються або зберігаються протягом 5-7 діб, заплановану дозу препарату ЕРВОЙ® не вводять і призначають глюкокортикостероїди для прийому всередину в дозі 1 мг/кг на добу (преднізолон або аналогічний препарат). При поліпшенні стану пацієнта (ступінь 0-1 або до вихідного рівня) можна відновити терапію препаратом ЕРВОЙ®. Лікування препаратом ЕРВОЙ® припиняють без відновлення у пацієнтів з тяжкими (ступінь 3 або 4) діареєю або колітом, яким негайно призначають терапію високими дозами глюкокортикостероїдів внутрішньовенно (у клінічних дослідженнях використовувався метилпреднізолон у дозі 2 мг/кг/добу). При контролі над діареєю та іншими симптомами починають повільне зниження дози глюкокортикостероїдів протягом щонайменше 1 місяця. У клінічних дослідженнях швидке зниження дози (протягом періоду менше 1 місяця) призвело до рецидиву діареї або коліту у деяких пацієнтів. Необхідно переконатися у відсутності у пацієнта шлунково-кишкової перфорації або перитоніту. Якщо діарея або коліт зберігаються незважаючи на застосування глюкокортикостероїдів, слід розглянути питання про призначення альтернативного імунодепресанту. У клінічних дослідженнях у таких випадках призначали одноразове введення інфліксимабу в дозі 5 мг/кг за відсутності протипоказань до його застосування. При підозрі на шлунково-кишкову перфорацію або сепсис інфліксимаб застосовувати не можна.

Гепатотоксичність, спричинена імуноопосередкованими побічними реакціями

У клінічних дослідженнях препарату ЕРВОЙ® серйозні побічні реакції з боку печінки (ступінь 2-5), у тому числі летальна печінкова недостатність, відзначалися через 3-9 тижнів після початку терапії. При застосуванні спеціально розроблених методів корекції відхилення зникали або зменшувалися через 0,7-2 тижні.

Слід визначати активність «печінкових» трансаміназ і концентрацію білірубіну перед кожним введенням препарату ЕРВОЙ®. Порушення функції печінки може протікати безсимптомно. Якщо у пацієнта виявлено підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) і аспартатамінотрансферази (ACT) або концентрації загального білірубіну, слід виключити такі причини гепатотоксичності, як наявність інфекційного захворювання, прогресування онкологічного захворювання або супутню терапію і контролювати функцію печінки до поліпшення показників печінкових трансаміназ і білірубіну. Біопсія печінки у пацієнтів з імуноопосередкованою гепатотоксичністю показала ознаки гострого запалення (нейтрофіли, лімфоцити і макрофаги).

Якщо активність ACT або АЛТ підвищується більш ніж у 5, але не більше ніж у 8 разів порівняно з верхньою межею норми, а концентрація загального білірубіну більше ніж у 3, але не більше ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми, заплановану наступну дозу препарату ЕРВОЙ® не вводять, здійснюючи контроль функції печінки до нормалізації показників. Після поліпшення показників функції печінки (активність ACT і АЛТ не більше ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми, концентрація загального білірубіну не більше ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми), лікування препаратом ЕРВОЙ® може бути відновлено.

Якщо у пацієнта визначається активність ACT або АЛТ, що більш ніж у 8 разів перевищує верхню межу норми, і білірубін підвищується більш ніж у 5 разів від верхньої межі норми, існує підозра на зв'язок цих змін із застосуванням препарату ЕРВОЙ®, терапію припиняють без відновлення і негайно призначають пацієнту лікування високими дозами глюкокортикостероїдів (наприклад, метилпреднізолон у дозі 2 мг/кг/добу або аналогічний препарат) внутрішньовенно. Функцію печінки моніторять, аж до її нормалізації. Як тільки відбувається зникнення симптомів і спостерігається стійке поліпшення показників функції печінки (або повернення до вихідного рівня), починають повільне зниження дози глюкокортикостероїдів протягом щонайменше 1 місяця. Якщо в період зниження дози спостерігається погіршення функції печінки, дозу глюкокортикостероїдів знову підвищують з подальшим повільним поступовим зниженням.

Якщо значні порушення функції печінки зберігаються незважаючи на застосування глюкокортикостероїдів, слід розглянути питання про додаткове призначення альтернативних імунодепресантів. У клінічних дослідженнях у таких випадках призначали мікофенолату мофетил.

Імуноопосередковані побічні реакції з боку шкіри

У клінічних дослідженнях препарату ЕРВОЙ® серйозні побічні реакції з боку шкіри (ступінь 2-5) відзначалися в середньому через 3 тижні (медіана, розкид 0,9-16 тижнів) після початку терапії. У клінічних дослідженнях відмічені випадки летального токсичного епідермального некрозу. При застосуванні спеціально розроблених методів корекції в більшості випадків (87%) через 5 тижнів (медіана, розкид 0,6-29 тижнів) спостерігалося поліпшення із зникненням симптомів або поверненням їх до вихідного рівня.

Якщо під час лікування препаратом ЕРВОЙ® у пацієнта з'являються імуноопосередковані побічні реакції у вигляді шкірних висипань і свербіння, заходи їх корекції залежать від ступеня тяжкості даних побічних реакцій. У пацієнтів зі шкірними реакціями від легких до середнього ступеня (ступінь 1-2) лікування препаратом ЕРВОЙ® не скасовують. Рекомендується симптоматична терапія (антигістамінні препарати). Якщо шкірний висип або свербіж від легкого до середнього ступеня зберігаються протягом 1-2 тижнів і не піддаються лікуванню місцевими глюкокортикостероїдами, слід розпочати терапію глюкокортикостероїдами для прийому всередину (наприклад, преднізолон або аналогічний препарат у дозі 1 мг/кг всередину, один раз на добу).

Пацієнтам з тяжкими (ступінь 3) шкірними реакціями заплановану наступну дозу препарату ЕРВОЙ® не вводять. При поліпшенні стану пацієнта (ступінь побічної реакції 1 або повне зникнення симптомів) можна відновити терапію препаратом ЕРВОЙ®.

Лікування препаратом ЕРВОЙ® припиняють без відновлення у пацієнтів зі шкірним висипом ступеня 4 або шкірним свербінням ступеня 3, яким негайно призначають терапію високими дозами глюкокортикостероїдів (наприклад, метилпреднізолон у дозі 2 мг/кг/добу) внутрішньовенно. При поліпшенні стану пацієнта починають повільне зниження дози глюкокортикостероїдів протягом щонайменше 1 місяця. Імуноопосередковані побічні реакції з боку нервової системи У клінічних дослідженнях препарату ЕРВОЙ® відзначалися серйозні неврологічні побічні реакції: синдром Гійєна-Барре (у тому числі з летальним результатом), міастенія гравіс, м'язова слабкість, сенсорна нейропатія.

При моторній нейропатії нез'ясованої етіології, м'язовій слабкості або сенсорній нейропатії, що тривають більше 4-х діб, слід виключити причини незапального характеру (прогресування онкологічного захворювання, інфекції, метаболічний синдром, супутня терапія лікарськими препаратами). У пацієнтів з нейропатією середнього ступеня (ступінь 2, моторна і сенсорна або тільки моторна), можливо, пов'язаною із застосуванням препарату ЕРВОЙ®, введення препарату припиняють. При зникненні неврологічних симптомів до вихідного рівня можна відновити терапію препаратом ЕРВОЙ®.

Лікування препаратом ЕРВОЙ® припиняють без поновлення у пацієнтів з тяжкою сенсорною нейропатією (ступінь 3-4) при підозрі на її зв'язок з препаратом ЄРВОЙ®. Пацієнтам призначають терапію відповідно до встановлених методів лікування сенсорної невропатії, а також негайно починають внутрішньовенне введення глюкокортикостероїдів (наприклад, метилпреднізолон у дозі 2 мг/кг/добу). Прогресування моторної нейропатії слід розглядати як імуноопосередковану побічну реакцію та застосовувати відповідні заходи корекції. Лікування препаратом ЄРВОЙ® відміняють без поновлення у пацієнтів з тяжкою (ступінь 3-4) руховою нейропатією незалежно від причин її розвитку.

Імуноопосередковані побічні реакції з боку ендокринної системи

Препарат ЕРВОЙ® може викликати запалення органів внутрішньої секреції, порушення їх функції: гіпофізит, гіпопітуїтаризм, недостатність кори надниркових залоз, гіпотиреоз. У пацієнтів можуть спостерігатися неспецифічні симптоми, які можуть нагадувати інші захворювання, такі як метастази в мозок або прояви основного захворювання. Основними симптомами є головний біль та втома. Можуть відзначатися також порушення полів зору, зміни поведінки, порушення електролітного балансу, зниження артеріального тиску. Слід виключити наднирково-адреналовий криз як причину появи цих симптомів. У клінічних дослідженнях препарату ЕРВОЙ® випадки імуноопосередкованої від середнього ступеня до тяжкої ендокринопатії (ступінь 2-4) відзначалися через 7-20 тижнів після початку лікування. Зазвичай у таких випадках стан пацієнта вдавалося коригувати за допомогою імунодепресантів та замісної гормонотерапії.

При появі будь-яких ознак наднирково-адреналової кризи (тяжке зневоднення, зниження артеріального тиску або шок) рекомендується негайне внутрішньовенне введення глюкокортикостероїдів з мінералокортикоїдною активністю. Слід встановити наявність або відсутність у пацієнта сепсису або інфекцій. Якщо є ознаки недостатності надниркових залоз, але пацієнт не перебуває в стані наднирково-адреналової кризи, необхідно провести обстеження пацієнта. Якщо результати обстеження (сканування гіпофіза або лабораторні тести) виявили порушення ендокринної функції, для пригнічення запалення у відповідній залозі слід призначити короткий курс лікування високими дозами глюкокортикостероїдів (наприклад, дексаметазон у дозі 4 мг кожні 6 годин). При цьому заплановане введення дози препарату ЄРВОЙ® слід відмінити. Невідомо, чи сприяє лікування глюкокортикостероїдами відновленню функції ендокринної залози. Слід також розпочати замісну гормонотерапію, за необхідності - тривалу.

При покращенні клінічної симптоматики або результатів лабораторних тестів пацієнта лікування препаратом ЕРВОЙ® можна відновити, при цьому зниження дози глюкокортикостероїдів проводять повільно та поступово як мінімум протягом 1 місяця.

Інші побічні реакції, спричинені впливом препарату на імунну систему

У клінічних дослідженнях препарату ЕРВОЙ® відзначалися такі побічні реакції, які можуть бути опосередковані впливом препарату на імунну систему: увеїт, еозинофілія, підвищення активності ліпаз, гломерулонефрит. Додатково були відзначені: запалення райдужної оболонки ока, гемолітична анемія, підвищення рівня амілази та пневмонія. Якщо ці побічні реакції виражені у тяжкому ступені (ступінь 3-4), може знадобитися негайне застосування глюкокортикостероїдів у високих дозах та відміна препарату ЕРВОЙ®. При розвитку у пацієнта на тлі лікування препаратом ЕРВОЙ® увеїту, запалення райдужної оболонки ока або епісклериту показано застосування місцевих глюкокортикостероїдів у вигляді очних крапель.

Інфузійні реакції

Препарат ЕРВОЙ® може викликати тяжкі інфузійні реакції. У разі розвитку тяжкої інфузійної реакції інфузію препарату слід припинити та призначити відповідне медикаментозне лікування. Пацієнти з легким або середнім ступенем інфузійної реакції можуть продовжити лікування препаратом за умови ретельного спостереження за станом пацієнта. Можна розглянути питання про премедикацію антигістамінними та жарознижувальними препаратами.

Максимальна переносима доза препарату ЄРВОЙ® не встановлена. У клінічних дослідженнях використовувалися дози препарату до 20 мг/кг включно; при введенні цієї дози очевидних токсичних ефектів препарату не було виявлено.
 

При передозуванні лікування повинно полягати в симптоматичній лікарській терапії відповідно до побічних реакцій, що виникають, при ретельному спостереженні за пацієнтом.

Досліджень застосування препарату ЄРВОЙ® у вагітних жінок не проводилося. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність препарату. Імуноглобулін G1 може проникати через плацентарний бар'єр; наслідки застосування препарату на розвиток плода не вивчені. Застосування препарату ЄРВООЙ® при вагітності протипоказане.
 

Під час лікування у жінок дітородного періоду рекомендується застосування контрацепції.
 

У дослідженнях на приматах була виявлена дуже низька концентрація препарату в грудному молоці. Немає даних про те, чи проникає іпілімумаб у грудне молоко жінок у період лактації. Згідно із загальними відомостями, секреція імуноглобуліну Gs у грудне молоко сильно обмежена, також імуноглобулін Gs має низьку біодоступність при прийомі всередину. Зважаючи на обмежену системну дію, при грудному вигодовуванні не очікується розвитку побічних ефектів у дитини. Однак зважаючи на потенційну небезпеку розвитку серйозних побічних реакцій у дитини, застосування препарату ЄРВОЙ® у період грудного вигодовування протипоказане.
 

Вплив на здатність керувати трансп. зас. та мех.:
 

Зважаючи на можливу появу небажаних реакцій, таких як стомлюваність, пацієнтам слід утримуватися від керування автотранспортом та занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій у період лікування препаратом ЄРВОЙ®, до встановлення факту, що дані побічні реакції у них відсутні.

Форма випуску/дозування:

Розчин для інфузій, 5 мг/мл.

Упаковка:

По 10 мл або 40 мл у флакон прозорого безбарвного скла типу I, закупорений бутилгумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком із захисною пластиковою кришкою.

По 1 флакону разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку картонну.

Умови зберігання:

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С, у захищеному від світла місці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності:

3 роки.

Виробник: Брістол-Майєрс Сквібб Компані С.р.л. (Італія)

Фарм. група: Інші протипухлинні лікарські засоби.

Код АТХ:

(L) Протипухлинні лікарські засоби та імуномодулятори

(L01) Протипухлинні препарати

(L01X) Інші протипухлинні препарати

(L01XC) Моноклональні антитіла

(L01XC11) Іпілімумаб